皮膚科

臨床上有一種特殊類型的局灶性硬皮病叫線狀硬斑病。一般常常會(huì)沿著上肢或下肢的神經(jīng)分布，起病比較隱匿，進(jìn)展也隱匿，導(dǎo)致患者和醫(yī)生不重視，沒有早期積極治療，最終會(huì)導(dǎo)致關(guān)節(jié)攣縮，肌肉的萎縮，致殘和致畸率比較高。臨床上我們治療線狀硬皮病的患者，會(huì)早期積極小劑量激素加甲氨蝶呤，再加中藥治療，控制病情后，需要維持一段時(shí)間，保證病情的穩(wěn)定。因?yàn)橛幸恍〔糠只颊?，你如果早期停治療藥物后還會(huì)導(dǎo)致疾病的進(jìn)展。

線狀硬皮病，又叫線狀硬斑病，一般好發(fā)在四肢，頭面部。該類型硬皮病起病隱匿，進(jìn)展隱匿，常常被患者和醫(yī)生忽略，結(jié)果致殘和致畸率高，可導(dǎo)致關(guān)節(jié)攣縮、變形，肌肉萎縮，和骨質(zhì)吸收，最終影響關(guān)節(jié)功能和美觀。該類型硬皮病需要早期發(fā)現(xiàn)，早期積極治療，猶豫和錯(cuò)過治療最佳時(shí)間窗，后期很難治療，只能康復(fù)，恢復(fù)部分功能。我們長期診療該類患者，積累了豐富的臨床經(jīng)驗(yàn)。經(jīng)過系統(tǒng)科學(xué)評估后，可采取激素+免疫抑制劑+特色中藥治療，大部分取得很好預(yù)后，如下為部分治療患者預(yù)后照片。

腫瘤靶向藥相關(guān)皮膚病隨著現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究的進(jìn)展，腫瘤治療方面有了突飛猛進(jìn)的發(fā)展。目前可以根據(jù)腫瘤中檢測到的特異分子異常，研發(fā)出靶向性治療藥物。這些靶向藥物較傳統(tǒng)化療藥針對性更強(qiáng)、治療效果更好、且較傳統(tǒng)化療藥物相關(guān)的副反應(yīng)減少。但隨著腫瘤靶向藥物在臨床的廣泛應(yīng)用及患者對生活質(zhì)量期望的不斷提高，這些新型藥物的特殊不良反應(yīng)越來越受到重視。其中皮膚不良反應(yīng)事件較為常見，且會(huì)嚴(yán)重影響患者的生存質(zhì)量和藥物的進(jìn)一步治療。常見引起皮膚不良反應(yīng)的腫瘤靶向藥物腫瘤靶向藥物引起的常見皮膚病通常情況下，皮疹在治療的第1-2周開始出現(xiàn)，在治療的3-5周達(dá)到高峰，在治療停止4周內(nèi)逐漸消退，但由于患者以腫瘤的治療為主，所以在不停止治療的情況下，皮疹可能會(huì)出現(xiàn)反復(fù)和進(jìn)展。下面我們展示一些具有代表性的腫瘤靶向藥物引起的常見皮膚病。1表皮生長因子受體（EGFR）抑制劑靶向藥物中針對表皮生長因子受體（EGFR）的藥物最易產(chǎn)生皮膚不良反應(yīng)，包括小分子酪氨酸激酶抑制劑如吉非替尼、厄洛替尼、拉帕替尼、阿法替尼、奧希替尼等，和單克隆抗體如西妥昔單抗、帕尼單抗、帕妥珠單抗等。EGFR在角質(zhì)形成細(xì)胞、毛囊和皮脂腺中高表達(dá)，其調(diào)節(jié)角質(zhì)形成細(xì)胞增殖、分化、移行和存活，并在維持表皮穩(wěn)態(tài)中起關(guān)鍵作用。酪氨酸激酶抑制劑或單克隆抗體抑制EGFR表達(dá)水平后可影響表皮的完整性，導(dǎo)致毛囊和皮脂腺的無菌性炎癥。最容易引起的臨床表現(xiàn)是毛囊炎樣皮疹（丘疹膿皰型）、甲溝炎和脫發(fā)等。01毛囊炎樣皮疹（丘疹膿皰型）好發(fā)于皮脂腺豐富部位如頭面部和胸背部，表現(xiàn)為毛囊為基礎(chǔ)的無菌性丘疹及膿皰，一般無粉刺。初始的膿皰是無菌的，但可繼發(fā)感染。患者常伴明顯瘙癢。奧希替尼引起的頭皮較為廣泛的毛囊炎樣皮疹02甲溝炎足踇趾為好發(fā)部位，表現(xiàn)為趾甲周皮膚局部紅腫，常伴化膿性肉芽腫改變，可繼發(fā)感染。皮疹疼痛明顯，嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量。阿法替尼引起的甲溝炎伴肉芽腫樣改變03皮膚干燥癥及瘙癢癥常因角質(zhì)形成細(xì)胞異常分化所致的皮膚屏障受損、經(jīng)皮水分丟失引起，嚴(yán)重時(shí)可有指端干燥和皸裂。04毛發(fā)異常常表現(xiàn)為頭皮和身體的毛發(fā)變脆、變細(xì)、變卷曲和脫發(fā)。2其他小分子激酶抑制劑01VEGFR/PDGFR抑制劑血管內(nèi)皮生長因子受體（VEGFR）/血小板生長因子受體（PDGFR）抑制劑是一組小分子激酶抑制劑，主要靶向抑制參與腫瘤生長和血管生成的一些酪氨酸受體和酪氨酸激酶，包括舒尼替尼、阿西替尼、索拉非尼、凡德他尼、瑞戈非尼等。這類藥物可引起許多皮膚反應(yīng)，其中最常見的是手足皮膚反應(yīng)、多形紅斑、其他如毛發(fā)改變（可逆性彌漫性脫發(fā)、毛發(fā)色素脫失等）；鱗狀上皮增生性病變（角化棘皮瘤、鱗狀細(xì)胞癌）；脂溢性皮炎樣面部和頭皮紅斑等。手足皮膚反應(yīng)通常表現(xiàn)為紅斑基礎(chǔ)上局灶角化過度性胼胝樣皮損，好發(fā)受壓或摩擦部位，如指尖、手掌和足跟等，皮疹疼痛明顯。病理上主要表現(xiàn)為角質(zhì)形成細(xì)胞壞死和小血管炎癥。瑞戈非尼引起的手足皮膚反應(yīng)02BCR/ABL酪氨酸激酶抑制劑作用于BCR/ABL融合蛋白而抑制信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，是多靶點(diǎn)酪氨酸激酶抑制劑，包括：伊馬替尼、達(dá)沙替尼、尼羅替尼、博舒替尼等。其皮膚不良事件有多種表現(xiàn)，包括斑丘疹、脫發(fā)、色素沉著障礙、毛周角化病和光敏反應(yīng)等，偶爾也可見重度皮膚反應(yīng)。斑丘疹是最常見的皮膚不良事件，皮疹發(fā)生率通常呈劑量依賴性。表現(xiàn)為非特異性局部或全身性紅色斑丘疹性皮疹。03絲氨酸-蘇氨酸激酶抑制劑/BRAF抑制劑可用作BRAF突變的激酶抑制劑，這類藥物包括威羅非尼、達(dá)拉非尼、恩考芬尼等。它們可以引起不同的皮膚毒性，最常見的是斑丘疹和脫發(fā)，還有光毒性反應(yīng)、鱗狀上皮增生性病變、掌跖角化病等。3PD-1/PD-L1抑制劑PD-1抑制劑和PD-L1抑制劑屬于免疫治療，即通過調(diào)動(dòng)患者自身免疫細(xì)胞來抵御、殺死腫瘤細(xì)胞。其作用于同一通路（PD-1/PD-L1），通過阻斷PD-1與PD-L1的結(jié)合，增強(qiáng)T細(xì)胞對腫瘤細(xì)胞的識別與殺傷來實(shí)現(xiàn)抗腫瘤作用。但是PD-1/PD-L1抑制劑在增強(qiáng)T細(xì)胞抗腫瘤效應(yīng)的同時(shí)，也可能異常增強(qiáng)對自身正常組織的免疫反應(yīng)，產(chǎn)生相關(guān)的副作用，稱為“免疫相關(guān)不良反應(yīng)”，可累及多個(gè)器官及系統(tǒng)。其中，免疫相關(guān)皮膚不良反應(yīng)較為常見，約40％的患者可出現(xiàn)不同程度的皮膚不良反應(yīng)，或原有的皮膚病加重。但由于PD-1/PD-L1抑制劑的臨床應(yīng)用不夠普遍，所以很多皮疹類型仍待發(fā)現(xiàn)與總結(jié)。01新出現(xiàn)的皮膚病大多數(shù)的免疫相關(guān)皮膚不良反應(yīng)被定義為“非特異性皮疹”，也就是說其表現(xiàn)各種各樣，且多為輕度，報(bào)道的有斑丘疹樣皮疹、白癜風(fēng)、苔蘚樣皮疹、銀屑病、大皰性皮膚病、血管瘤等。少見的也會(huì)有重癥藥疹如Steven-Johnson綜合征、中毒性表皮壞死松解癥（TEN）等。02原有皮膚病加重由于PD-1/PD-L1抑制劑增強(qiáng)了自身免疫反應(yīng)，所以如果患者本身患有與免疫有關(guān)的皮膚病如銀屑病，則可能會(huì)加重。03腫瘤靶向藥相關(guān)皮膚病的診治1）腫瘤靶向藥物種類繁多，常?？梢鸬母鞣N類型的皮膚不良反應(yīng)，但皮膚不良反應(yīng)是腫瘤治療過程中的一個(gè)伴隨癥狀，總體來說并不會(huì)影響腫瘤治療的進(jìn)程，也有一些研究表明皮膚不良反應(yīng)程度與更好的腫瘤治療效果相關(guān)。2）腫瘤靶向藥相關(guān)皮膚病盡管不影響腫瘤患者整體預(yù)后，但影響患者生活質(zhì)量，嚴(yán)重時(shí)影響腫瘤治療藥物的選擇。臨床上治療依據(jù)皮疹的類型、皮疹的面積和發(fā)病的部位選擇治療的藥物、劑型和給藥方式。例如手足皮膚反應(yīng)，好發(fā)手足部位，疼痛明顯影響生活質(zhì)量，可外用強(qiáng)效糖皮質(zhì)激素治療，如皮疹破潰則局部濕敷。毛囊炎樣皮疹初發(fā)為無菌性毛囊炎，并可合并繼發(fā)感染，皮疹輕可局部外用抗生素，皮疹泛發(fā)可口服四環(huán)素類抗生素如米諾環(huán)素治療。PD-1/PD-L1抑制劑誘發(fā)的免疫炎癥性皮膚病可以局部外用中／強(qiáng)效糖皮質(zhì)激素，嚴(yán)重者可以系統(tǒng)使用糖皮質(zhì)激素。侖伐替尼引起的臀部疼痛性多形紅斑治療前后變化3）腫瘤靶向藥相關(guān)皮膚病表現(xiàn)形式多種多樣，治療不能一概而論，需要結(jié)合特定的皮疹類型針對性的治療。普遍認(rèn)為皮疹嚴(yán)重程度Ⅰ級為皮疹面積<10%的全身體表面積，皮疹對癥處理，并不影響腫瘤靶向藥物治療；ⅱ級為皮疹面積約10~30%全身體表面積，如無明顯的伴隨癥狀并不影響生活自理能力，皮疹可對癥處理，并不影響腫瘤靶向藥物治療；ⅲ為皮疹面積>30％全身體表面積，伴有嚴(yán)重的瘙癢、疼痛或影響生活自理能力，需要考慮暫停腫瘤靶向藥物治療，并積極治療皮膚不良反應(yīng)；Ⅳ級為皮疹面積>30％全身體表面積，伴嚴(yán)重皮膚感染、Steven-Johnson綜合征、中毒性表皮壞死松解癥（TEN）或大皰性皮疹等，需要暫停腫瘤靶向藥物治療，并積極治療皮膚不良反應(yīng)，并可入院治療。有Ⅲ～Ⅳ級皮疹的患者皮膚好轉(zhuǎn)后，病情需要，腫瘤靶向藥物可減量使用。4）腫瘤靶向藥相關(guān)皮膚病發(fā)生率較高，但正確認(rèn)識疾病發(fā)生和變化特點(diǎn)，同時(shí)結(jié)合皮膚科?？漆t(yī)師的診治以及多學(xué)科的合作可以有效幫助患者皮膚癥狀和體征的緩解，提高患者生活質(zhì)量，并集中力量投入到治療腫瘤中。