復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院

多發(fā)性骨髓瘤是一種復(fù)雜且異質(zhì)性強(qiáng)的血液系統(tǒng)惡性腫瘤，其治療方案的選擇在很大程度上取決于患者的危險(xiǎn)分層。隨著醫(yī)學(xué)研究的不斷深入和檢測(cè)技術(shù)的日益精進(jìn)，對(duì)于多發(fā)性骨髓瘤危險(xiǎn)分層的認(rèn)識(shí)以及相應(yīng)的維持治療策略也在持續(xù)更新和優(yōu)化。為了給患者提供更精準(zhǔn)、有效的治療，我們綜合了NCCN指南、ESMO指南、梅奧診所的推薦意見，以及ASH、ASCO等重要會(huì)議的研究進(jìn)展，對(duì)不同危險(xiǎn)分層下多發(fā)性骨髓瘤的維持治療方案進(jìn)行了深入分析，旨在為臨床實(shí)踐提供更具指導(dǎo)意義的參考。一、危險(xiǎn)分層系統(tǒng)的更新與定義1.分層系統(tǒng)演變1）ISS分期：依據(jù)血清β2-微球蛋白（β2-MG）和乳酸脫氫酶（LDH）水平進(jìn)行劃分，分為Ⅰ期（β2-MG低于3.5mg/L且LDH正常）、Ⅱ期（處于Ⅰ期和Ⅲ期之間）、Ⅲ期（β2-MG達(dá)到或超過5.5mg/L或者LDH升高）。2）R-ISS分期：將ISS分期、LDH以及細(xì)胞遺傳學(xué)異常（如del(17p)、t(4;14)、t(14;16)）進(jìn)行整合，以實(shí)現(xiàn)風(fēng)險(xiǎn)的細(xì)化，其中R-ISSIII期被界定為高危。3）R2-ISS分期（2024版NCCN新增）：通過構(gòu)建評(píng)分系統(tǒng)（0-5分），把患者分為低、中低、中高、高風(fēng)險(xiǎn)四類，綜合考量LDH、ISS分期以及特定的遺傳學(xué)異常（如1q21擴(kuò)增）。2.高危因素定義?細(xì)胞遺傳學(xué)高危：包括del(17p)、t(4;14)、t(14;16)、1q21擴(kuò)增（達(dá)到或超過3拷貝）、TP53突變等。?臨床高危：存在髓外病變（EMD）、循環(huán)漿細(xì)胞占比達(dá)到或超過5%、處于R-ISSIII期、早期復(fù)發(fā)（移植后2年內(nèi)或者非移植患者18個(gè)月內(nèi)復(fù)發(fā)）等情況。二、不同危險(xiǎn)分層的維持治療策略1.標(biāo)危患者（R-ISSI/II期或R2-ISS低/中低風(fēng)險(xiǎn)）1）首選方案：來那度胺（Lenalidomide）單藥2）證據(jù)支撐：CALGB100104和IFM2005-02研究表明，標(biāo)危患者采用來那度胺進(jìn)行維持治療，能夠?qū)⒅形粺o進(jìn)展生存期（PFS）延長(zhǎng)至41-52個(gè)月，5年總生存率（OS）超過80%。3）劑量調(diào)整：推薦劑量為10-15mg/天，連續(xù)用藥21天/28天為一個(gè)周期，同時(shí)依據(jù)血常規(guī)檢查結(jié)果和患者的耐受性進(jìn)行相應(yīng)調(diào)整。3）停藥時(shí)機(jī)：倘若能夠持續(xù)保持MRD陰性達(dá)到3年及以上，可考慮暫停用藥并進(jìn)行密切觀察。2.中高?；颊撸≧-ISSII期伴有1q21擴(kuò)增或R2-ISS中高風(fēng)險(xiǎn)）聯(lián)合方案優(yōu)化：?來那度胺+蛋白酶體抑制劑（PI）：例如伊沙佐米（Ixazomib），適用于對(duì)硼替佐米不耐受或者存在較高周圍神經(jīng)病變（PN）風(fēng)險(xiǎn)的患者，能夠?qū)FS延長(zhǎng)至30-36個(gè)月。?達(dá)雷妥尤單抗（Dara）單藥或聯(lián)合：NCCN指南推薦Dara聯(lián)合來那度胺用于伴有1q21擴(kuò)增的患者，GRIFFIN研究顯示聯(lián)合方案能夠降低79%的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，并將MRD陰性率提升至64%。3.高?；颊撸≧-ISSIII期、R2-ISS高風(fēng)險(xiǎn)、擁有2個(gè)及以上高危遺傳學(xué)異常）1）強(qiáng)化維持方案：?Dara+來那度胺+PI四藥方案：基于MASTER和GRIFFIN研究，四藥聯(lián)合（例如Dara-KRd）并序貫自體移植（ASCT），能夠使MRD陰性率達(dá)到94%，24個(gè)月的PFS率達(dá)到87%。2）雙次移植+持續(xù)Dara維持：IFM2018-04研究表明，經(jīng)過雙次ASCT后采用Dara維持治療，能夠顯著延長(zhǎng)患者的生存期，24個(gè)月的OS率達(dá)到94%。3）新型免疫療法：在ASH2023年會(huì)上，CAR-T（例如cilta-cel）或雙特異性抗體（例如Teclistamab）展示出了對(duì)于伴有髓外病變患者的顯著療效，NCCN指南將其列為復(fù)發(fā)難治患者的首選治療方案。4.超高?；颊撸{細(xì)胞白血病、伴有TP53突變或者擁有3個(gè)及以上高危因素）個(gè)體化探索性方案：1）BCMA靶向療法聯(lián)合維持：例如GC012FCAR-T在I期研究中實(shí)現(xiàn)了100%的MRD陰性，中位緩解持續(xù)時(shí)間尚未達(dá)到。2）四藥誘導(dǎo)+移植+鞏固：在OPTIMUM/MUK9研究中，Dara聯(lián)合CVRd序貫ASCT后持續(xù)進(jìn)行Dara-R維持，能夠改善患者的生存狀況。三、MRD指導(dǎo)的動(dòng)態(tài)治療調(diào)整1.MRD陰性的臨床意義持續(xù)的MRD陰性（達(dá)到或超過12個(gè)月）與PFS/OS存在顯著的相關(guān)性。MASTER研究提示，對(duì)于標(biāo)?；颊呖梢灾鸩浇档椭委煆?qiáng)度，然而對(duì)于超高?；颊邉t需要維持強(qiáng)化治療方案。2.檢測(cè)技術(shù)與頻率推薦采用多參數(shù)流式（MFC）或者二代測(cè)序（NGS），檢測(cè)的敏感性需要達(dá)到10??-10??，每6-12個(gè)月進(jìn)行一次監(jiān)測(cè)。四、支持治療與長(zhǎng)期管理1.骨病管理：雙膦酸鹽（例如唑來膦酸）或者地舒單抗持續(xù)使用2年，后續(xù)依據(jù)骨密度情況進(jìn)行調(diào)整。2.感染預(yù)防：定期監(jiān)測(cè)免疫球蛋白水平，在必要時(shí)使用長(zhǎng)效抗生素或者靜脈丙種球蛋白。五、未來方向與研究熱點(diǎn)1.MRD驅(qū)動(dòng)的精準(zhǔn)治療：探索對(duì)于持續(xù)MRD陰性患者實(shí)施“治療假期”的可能性。2.新型靶向藥物：例如GPRC5D雙抗（塔奎妥單抗）已獲批用于三線治療，為復(fù)發(fā)患者提供了新的治療選擇。3.聯(lián)合免疫療法：CD38單抗聯(lián)合CAR-T或者雙抗的序貫方案正在臨床試驗(yàn)當(dāng)中。總結(jié)?標(biāo)?；颊撸褐饕詠砟嵌劝穯嗡幹委煟芮嘘P(guān)注MRD狀態(tài)以確定停藥時(shí)機(jī)。?高?；颊撸盒枰獜?qiáng)化治療方案（Dara+來那度胺±PI），結(jié)合移植和新型免疫療法。?動(dòng)態(tài)調(diào)整：以MRD作為核心指標(biāo)，實(shí)現(xiàn)個(gè)體化治療的降級(jí)或者強(qiáng)化。?指南一致性：NCCN與梅奧指南均著重強(qiáng)調(diào)高?；颊邞?yīng)盡早使用CD38單抗，而ESMO指南支持MRD導(dǎo)向的治療策略。未來隨著BCMA/GPRC5D靶向藥物以及CAR-T療法的廣泛應(yīng)用，高?；颊叩纳娼Y(jié)局有望得到進(jìn)一步的改善。

心臟射頻消融手術(shù)后，有些患者覺得各種不舒服，其實(shí)大部分沒啥問題（主要是術(shù)后焦慮，見最后第四）。在此，簡(jiǎn)單分析匯總常見原因和注意事項(xiàng)。大致有以下幾方面。一、傷口相關(guān)，手術(shù)打針、穿刺的地方（主要是右側(cè)大腿根）（1）恢復(fù)時(shí)間。靜脈：手術(shù)后3天左右就長(zhǎng)好了（房顫患者術(shù)后抗凝力度大，大約需1周）。動(dòng)脈：手術(shù)1周后長(zhǎng)得比較結(jié)實(shí)?？傮w上，手術(shù)后3-5天可以洗澡、做一些簡(jiǎn)單的家務(wù)。靜脈的2周、動(dòng)脈的1個(gè)月左右可以做劇烈運(yùn)動(dòng)。（2）活動(dòng)時(shí)，針眼附近有點(diǎn)牽拉感、酸脹感：常見。大腿根針眼皮膚下面，偶爾有個(gè)小硬結(jié)，花生米大小，稍酸痛，1-2個(gè)月可吸收消散。皮膚有時(shí)局部瘀青（房顫術(shù)后多見），不要熱敷！觀察1-2周會(huì)明顯好轉(zhuǎn)。二、心律失常復(fù)發(fā)相關(guān)（1）如何判斷復(fù)發(fā)：首先是癥狀，與手術(shù)前的癥狀幾乎一模一樣。其次，客觀檢查得到證實(shí)，主要是心電圖、動(dòng)態(tài)心電圖，以及家用簡(jiǎn)單心電圖（包括蘋果手表監(jiān)測(cè)心電圖）。（2）復(fù)發(fā)的概率：室上速（預(yù)激）：平均≤5%。室早：平均≤10%。心房顫動(dòng)：平均≤30%。三、射頻消融手術(shù)，正常的常見反應(yīng)約10%-20%。劃重點(diǎn)：通常都會(huì)好的?。?！?表現(xiàn)：心慌，心跳比術(shù)前偏快，跳得重，活動(dòng)時(shí)顯得更明顯，安靜時(shí)跳80-90，一般活動(dòng)時(shí)約90-110。偶有“咯噔”一下，心動(dòng)過速要發(fā)作但沒發(fā)作出來的感覺。常見于術(shù)后幾天-2周?？伤幬飳?duì)癥治療，并通過加強(qiáng)運(yùn)動(dòng)，使心跳盡快回調(diào)。如果術(shù)后休息過度、關(guān)注過度，這種情況可延續(xù)1-2個(gè)月甚至更久。千萬不要“坐月子”似地養(yǎng)！人是可以“養(yǎng)”廢掉的。很多患者的家屬都好心地“剝奪”了患者術(shù)后活動(dòng)、運(yùn)動(dòng)的權(quán)力，反而起到壞作用！越是不敢活動(dòng)的，越是各種不舒服的主訴多！重要的事情講三遍?。?！四、從手術(shù)中走不出來，焦慮、緊張相當(dāng)部分的患者都會(huì)這樣?？蓪?dǎo)致心慌、恐懼、疑神疑鬼、患得患失的心態(tài)，怕復(fù)發(fā)、怕所謂的傳說中的后遺癥。越是手術(shù)成功、沒有復(fù)發(fā)的患者，越有可能如此。那些復(fù)發(fā)的患者，反而因?yàn)閺?fù)發(fā)，有可能顧不上了。打個(gè)比方：張三的孩子身體一直不好，張三只盼孩子身體能好，張三覺得：只要孩子身體好了，其他都不是事兒?，F(xiàn)在，孩子的身體真的好了，張三卻嫌孩子不認(rèn)真學(xué)習(xí)、光打游戲、太胖了或太瘦了等，對(duì)孩子各種挑剔。忘記了初心！對(duì)策：只要沒有復(fù)發(fā)，就是勝利！去做能做的運(yùn)動(dòng)，去喝能喝的飲料（包括以前想喝不敢喝的咖啡），去唱能唱的K，該玩就玩，走出“手術(shù)后陰影”！