庫欣綜合征

2025年，中華內分泌代謝雜志，發(fā)表了《庫欣病診治專家共識》，通訊作者為王衛(wèi)慶教授（上海交通大學醫(yī)學院附屬瑞金醫(yī)院內分泌代謝病科），中華醫(yī)學會內分泌學分會專家起草的專家共識，旨在規(guī)范庫欣病的診斷、治療和隨訪流程，提高臨床管理水平，改善患者生活質量。我們匯總整理部分知識點如下：1、庫欣病定義庫欣病是由分泌促腎上腺皮質激素（ACTH）的垂體腺瘤引起的高皮質醇血癥，是內源性庫欣綜合征的最常見病因，占60%~80%。該病臨床癥狀多樣且輕重不一，診斷和治療具有挑戰(zhàn)性。2、流行病學患病率與發(fā)病率：庫欣病的匯總患病率為22例/百萬人，年發(fā)病率為0.24/10萬。瑞典全國性研究顯示，1987年至2003年庫欣病的發(fā)病率為0.16/10萬，2005年至2013年為0.20/10萬。美國健康保險數據庫顯示，2009年和2010年庫欣病的發(fā)病率分別高達0.62/10萬和0.76/10萬。國內缺乏大規(guī)模流行病學數據。診斷年齡與性別差異：成人庫欣病的診斷年齡多在40~60歲，女性發(fā)病率是男性的5~10倍。死亡率：持續(xù)高皮質醇血癥使庫欣病的死亡率高于普通人群。一項meta分析顯示，庫欣病患者的標準化死亡率為2.8，疾病活動狀態(tài)顯著高于緩解期，垂體大腺瘤高于微腺瘤。主要死因為動脈粥樣硬化性心腦血管疾?。?3.4%）、感染（12.7%）和惡性腫瘤（10.6%）。3、發(fā)病機制腫瘤起源：大多數垂體ACTH細胞腺瘤為單克隆起源的散發(fā)性腫瘤，少數與家族性腫瘤綜合征有關?；蛲蛔儯?0%~60%的ACTH細胞腺瘤存在體細胞泛素特異性蛋白酶（USP8）基因突變，導致ACTH持續(xù)過度合成。USP8突變型ACTH細胞腺瘤以腫瘤較小、侵襲性低、女性突變率高、生長抑素受體5型（SSTR5）高表達為特征。此外，USP8野生型ACTH細胞腺瘤存在USP48M415I/Y和BRAFV600E基因突變，促進腺瘤形成。4、臨床表現典型癥狀：滿月臉、水牛背、向心性肥胖、皮膚紫紋、多血質、近端肌無力、脆性骨折、非創(chuàng)傷性皮膚瘀斑、與年齡不符的骨質疏松等。年齡異質性：年輕患者更易出現生殖系統(tǒng)受累、皮膚異常、多毛和抑郁狀態(tài)，而年長患者的心血管疾病、血管栓塞事件、肌無力和骨質疏松發(fā)生率更高。與其他疾病對比：與腎上腺庫欣綜合征相比，性欲減退、月經紊亂和多毛在庫欣病中更多見。5、篩查與診斷5.1庫欣綜合征的篩查推薦篩查人群：1.出現與年齡不符的癥狀者，如高血壓和骨質疏松。2.出現多種和進行性發(fā)展的典型癥狀提示庫欣綜合征可能者，如肌病、多血質、紫紋、瘀斑、皮膚菲薄。3.身高百分位數減低而體重增加的兒童。4.合并腎上腺意外瘤者。排除醫(yī)源性庫欣綜合征：了解有無外源性糖皮質激素的應用史，包括口服、直腸用、吸入、外用或注射劑，尤其是含有糖皮質激素的外用軟膏、中藥甘草和關節(jié)腔內或神經髓鞘內注射劑等。5.2庫欣綜合征的定性診斷推薦檢查方法：24小時尿游離皮質醇、午夜血或唾液皮質醇、1mg地塞米松抑制試驗或小劑量地塞米松抑制試驗（2mg/d×48h）。建議至少進行上述2項及以上篩查試驗，如結果異常則高度懷疑庫欣綜合征，需要進行下一步定性和定位檢查。其他垂體腎上腺激素評估：包括甲狀腺功能、性激素、生長激素等。5.3庫欣綜合征的鑒別診斷1）假性庫欣狀態(tài)：非腫瘤性原因引起下丘腦-垂體-腎上腺（HPA）軸過度活躍，包括精神障礙、酗酒、肥胖、糖尿病、多囊卵巢綜合征、妊娠、營養(yǎng)不良、糖皮質激素抵抗、皮質醇結合球蛋白增加等。小劑量地塞米松抑制試驗和去氨加壓素試驗有助于鑒別假性庫欣狀2）周期性庫欣綜合征：少見且易被忽視，出現于8%~19%的庫欣綜合征患者。以庫欣病多見（＞50%），其次為異位ACTH綜合征（約25%）和腎上腺庫欣綜合征（10%）。診斷標準為皮質醇波動性分泌存在三個高峰和兩個低谷。對疑似患者，進行臨床隨訪和重復實驗室檢測至關重要，有助于明確診斷和確認激素分泌的波動周期。皮質醇分泌的谷值期有時長達數周或數月，多次連續(xù)的午夜唾液皮質醇測定適用于需要長期監(jiān)測的周期性庫欣綜合征患者。建議在皮質醇分泌高峰期進行動態(tài)試驗和（或）巖下竇靜脈采血，避免在皮質醇分泌谷值期進行以減少假陰性結果的可能。5庫欣病的定位診斷(見表3)血ACTH測定：晨8:00采血，因ACTH容易降解而造成水平低下，需冰浴送檢，盡快低溫離心檢測。大劑量地塞米松抑制試驗：48小時內每6小時口服地塞米松2mg，于0小時和48小時測定血和（或）尿皮質醇水平。鑒于特異性存在一定局限性，不推薦在定位診斷中單獨應用。垂體MRI：首選垂體MRI增強用于腫瘤定位。應用標準1.5TMRI僅能發(fā)現約50%微腺瘤。隨著影像學技術的發(fā)展，仍有三分之一的垂體腫瘤無法檢出。垂體MRI腫瘤不可見無法作為排除庫欣病的依據。高分辨率垂體MRI的應用會增加垂體意外瘤的檢出率，需要結合臨床進行鑒別。雙側巖下竇靜脈采血（BIPSS）：經巖下靜脈竇導管采血測定巖下竇及外周靜脈的血ACTH濃度來確認ACTH分泌的腫瘤來源，被認為是診斷庫欣病的金標準。BIPSS適用于ACTH依賴性庫欣綜合征，尤其臨床、生化、影像學檢查結果不一致或難以鑒別病因時。巖下竇與外周血ACTH比值基礎狀態(tài)下≥2.0或去氨加壓素興奮后≥3.0時，考慮庫欣病。由于ACTH分泌呈間歇性，BIPSS聯(lián)合去氨加壓素興奮能促進ACTH分泌，進一步采用催乳素校正有利于減少假陰性結果。催乳素校正去氨加壓素興奮后的巖下竇/外周ACTH比值＞1.3或0.8時考慮庫欣病，＜0.7或0.6時考慮異位ACTH綜合征。雙側巖下竇ACTH比值大于1.4時認為腺瘤偏側生長，其分側定位意義相對有限，能正確定位83%的垂體微腺瘤，而MRI僅達72%。BIPSS作為有創(chuàng)傷性檢測方法，其準確性與操作者經驗技術有關。垂體發(fā)育不良、巖下竇血管叢異常分布或置管失敗會導致假陰性結果。術后嚴重并發(fā)癥如深靜脈血栓、肺栓塞、蛛網膜下腔出血等少見。功能影像：當垂體MRI或BIPSS無法定位腫瘤時，正電子發(fā)射計算機斷層顯像（PET）可作為替代方法或與垂體MRI相結合協(xié)助腫瘤定位，新型放射性示蹤劑的應用可能有助于提供額外定位線索。68Ga-DOTATATE與生長抑素受體結合，可用于檢測異位ACTH分泌腫瘤，定位準確率約為65%~75%；當進一步綜合18F-FDG-PET/CT掃描結果時，能定位90%異位ACTH分泌腫瘤，有助于指導臨床治療。鑒于慢性炎癥可能會導致假陽性結果，68Ga-DOTATATE掃描陽性并不能直接證實神經內分泌腫瘤為ACTH的分泌來源，仍需病理明確。靶向CXCR4的68Ga-PentixaforPET/MRI可協(xié)助定位垂體ACTH瘤，靈敏度和準確度為92.7%和88.6%。此外，促腎上腺皮質激素釋放激素刺激的18F-FDG、11C-蛋氨酸、18F-氟乙基-L-酪氨酸可為定位腫瘤提供額外線索。由于放射性示蹤劑的衰變時間短限制了這些技術的廣泛使用，值得注意的是，不同新型放射性示蹤劑的臨床應用價值有待進一步確認。6、治療6.1治療目標-治療原發(fā)病。-實現皮質醇水平正?；?。-緩解體征和臨床癥狀。-治療相關合并癥。-保護垂體功能。-提高生活質量。6.2藥物治療適用人群：1.垂體術后疾病持續(xù)或復發(fā)。2.因高齡或嚴重合并癥導致高手術風險。3.手術治愈可能性低。4.放射治療后的橋接治療。5.垂體手術術前治療，以改善血糖和血壓并減少出血傾向。-藥物選擇：以垂體為靶點：直接靶向垂體ACTH分泌，抑制皮質醇合成，針對腫瘤本身，縮小腫瘤體積。代表藥物包括帕瑞肽（靶向SSTR5受體為主）和卡麥角林（靶向多巴胺受體）。對于大腺瘤而言，是一線藥物治療方案，尤其是帕瑞肽單藥或聯(lián)合治療。-以腎上腺為靶點：針對腎上腺類固醇生成，有效控制高皮質醇血癥，但對腫瘤本身無作用，也不能使HPA軸功能恢復正常。代表藥物包括奧唑司他、酮康唑、左旋酮康唑、美替拉酮、氨魯米特、米托坦等。其中，奧唑司他于2024年獲得中國藥監(jiān)部門批準用于治療成人庫欣綜合征患者，用藥對肝功能影響相對較小。-以外周組織為靶點：對糖皮質激素受體有高親和力，可在受體水平拮抗糖皮質激素的作用，阻斷皮質醇的外周效應和緩解癥狀，代表藥物為米非司酮。米非司酮可引起糖皮質激素的垂體負反饋被阻斷，ACTH分泌代償性增加，皮質醇分泌并不降低，可能出現垂體腫瘤進展，尤其是大腺瘤。臨床缺乏可靠的生化標志物來監(jiān)測皮質醇濃度，增加了因過度治療致腎上腺功能不全的風險，往往只能通過臨床癥狀來發(fā)現是否存在腎上腺功能不全。-聯(lián)合治療：單一藥物治療無效時，可考慮聯(lián)合不同作用機制的藥物從而對ACTH分泌產生額外和協(xié)同抑制作用，有利于有效控制高皮質醇血癥，盡早達到生化緩解以減少不良事件。有研究報道，聯(lián)合使用酮康唑和美替拉酮，或聯(lián)合酮康唑和奧唑司他，以最大限度發(fā)揮腎上腺阻斷作用，或降低兩種藥物劑量。如腫瘤可見，可考慮酮康唑聯(lián)合帕瑞肽或卡麥角林，或帕瑞肽聯(lián)合卡麥角林，可能是合理的用藥組合。其他聯(lián)合用藥組合，包括卡麥角林、帕瑞肽和酮康唑，或酮康唑、美替拉酮和米托坦三聯(lián)療法。-劑量滴定：應綜合臨床獲益（如表型、體重、血壓、糖代謝、生活質量改善）和生化獲益來定義藥物應答，而使用糖皮質激素受體阻滯劑時，僅能根據臨床獲益來定義藥物應答。藥物治療期間需要定期監(jiān)測藥物的有效性和耐受性。-生化應答評估：通常進行24小時尿游離皮質醇和午夜皮質醇測定來評估藥物的生化應答（不適用于米非司酮）。如考慮藥物引起腎上腺皮質功能不全，優(yōu)先選擇測定晨血皮質醇。同時監(jiān)測體重、血壓、糖代謝、肌力、生活質量等來評估臨床獲益。-治療調整：如服用最大耐受劑量2~3個月后，24小時尿皮質醇仍持續(xù)升高時，應考慮更換治療方法。-耐受性監(jiān)測：-啟動治療前：評估代謝指標、肝功能（酮康唑、左旋酮康唑、米托坦和帕瑞肽）和QT間期（酮康唑、左旋酮康唑、奧唑司他、美替拉酮、帕瑞肽和米非司酮）。-治療期間：定期監(jiān)測血鉀和血鎂（酮康唑、左旋酮康唑、奧司唑他、美替拉酮、帕瑞肽和米非司酮）、肝功能（酮康唑、左旋酮康唑、美替拉酮和帕瑞肽）和心電圖（酮康唑、左旋酮康唑、帕瑞肽和米非司酮）。如存在腎上腺皮質功能減退時，考慮米非司酮加用地塞米松（2~4mg），而其他藥物加用氫化可的松。-密切監(jiān)測：高血壓和水腫（奧唑司他、美替拉酮、米非司酮）、痤瘡和多毛（美替拉酮、奧唑司他）、男性性功能減退（酮康唑、左旋酮康唑）、高血糖（帕瑞肽）、沖動控制障礙（卡麥角林）。-監(jiān)測腫瘤進展：應用腎上腺類固醇合成抑制劑和米非司酮時，于治療啟動后第6~12個月復查ACTH和垂體MRI，之后每年復查；應用垂體靶向藥物時，根據基線垂體腫瘤大小決定垂體MRI的復查頻率。6.3手術治療-經蝶竇垂體手術：被推薦為大多數庫欣病的一線治療方法。手術緩解率為65%~90%，術后疾病持續(xù)活動狀態(tài)為3.4%~35.0%。由經驗豐富的垂體外科醫(yī)生進行手術，有助于提高術后緩解率及減少并發(fā)癥的發(fā)生率，約83%微腺瘤和68%大腺瘤可獲得緩解。術后緩解與術后低水平皮質醇、非侵襲性腺瘤、術前MRI或術中定位腫瘤、病理證實ACTH瘤、術后糖皮質激素替代時間、神經外科醫(yī)生經驗等因素有關。-術后復發(fā)評估：復發(fā)定義為在最初緩解后再次出現高皮質醇血癥的臨床和生化特征。經蝶竇垂體手術5年復發(fā)率約為10%~15%，10年增至20%~25%，或每年增長約2%。已報道復發(fā)率為5%~35%，約有一半患者于術后50個月內復發(fā)，一半出現于10年甚至更久以后。推薦庫欣病患者終身監(jiān)測復發(fā)情況。推薦于糖皮質激素減量和HPA軸恢復時及之后每年進行復發(fā)評估，或在臨床懷疑時提前評估，終身隨訪。通過測定午夜皮質醇、1mg地塞米松抑制試驗、24小時游離皮質醇和去氨加壓素試驗來評估復發(fā)，其中午夜唾液皮質醇最敏感。復發(fā)患者通常首先表現為晝夜節(jié)律消失，然后糖皮質激素負反饋受損，最后出現明顯的高皮質醇血癥。對臨床懷疑復發(fā)患者，優(yōu)先進行午夜血或唾液皮質醇和1mg地塞米松抑制試驗測定，而非24小時尿游離皮質醇。此外，術后早期還可進行去氨加壓素試驗或地塞米松聯(lián)合去氨加壓素試驗，有助于早期預測復發(fā)。對結果輕微異常而無高皮質醇血癥臨床特征者，可考慮重復檢查，密切監(jiān)測確認，同時積極治療合并癥。術后未出現低皮質醇血癥（晨血皮質醇谷值＞2μg/dL）或初次手術后出現延遲生化緩解患者的復發(fā)風險顯著增加。其他預測因素包括再次手術、腫瘤直徑＞10mm、海綿竇侵犯、術后糖皮質激素替代時長（＞1年）?？深A測侵襲性腺瘤行為的病理特征包括Ki67指數＞3%和Crooke細胞腺瘤，有助于識別復發(fā)高風險患者。惡性和轉移極為罕見。6.4放射治療-適用人群：術后疾病持續(xù)或復發(fā)狀態(tài)或侵襲性腫瘤的輔助治療。對于手術高風險或拒絕手術患者，也可作為主要治療方法。-療效：立體定向放射治療的生化緩解率約為50%~65%，90%患者的腫瘤得到控制，于3~4年后發(fā)揮最大功效。要求腫瘤與視交叉間的距離至少為3~5mm，視交叉劑量＜8Gy，以避免治療損傷。主要不良反應包括垂體功能減退癥（5年內35%~60%）、視神經病變（1%~2%）、其他顱神經病變（2%~4%），繼發(fā)性腦腫瘤罕見。-監(jiān)測：所有接受放射治療的患者需要終身監(jiān)測垂體激素功能，包括甲狀腺功能、性激素和生長激素；同時監(jiān)測腫瘤進展情況，包括ACTH測定和定期復查垂體MRI。鑒于放射治療起效時間通常為6個月及以上，等待起效前多需要藥物橋接治療來控制高皮質醇增多癥。應用降低高皮質醇血癥藥物治療期間，每隔6~12個月停藥，以評估放射療效和疾病緩解情況。放射治療后，約2/3的患者出現垂體功能減退，應至少每年檢測1次垂體功能。7、隨訪-術后緩解評估和替代治療：-手術緩解定義：術后出現腎上腺功能不全且需要糖皮質激素替代。-緩解標準：術后低水平的血清皮質醇水平，以＜5μg/dL(＜138nmol/L)或＜2μg/dL(＜50nmol/L)作為切點。于術后即刻血清皮質醇（術后第1天）或術后7~10天內連續(xù)監(jiān)測的血清皮質醇谷值來確定緩解。-早期預測因素：術后1周內低水平的晨血清皮質醇（＜2μg/dL）、24小時尿游離皮質醇（＜20μg/24h）、ACTH水平（＜5pg/mL）或午夜唾液皮質醇。-術后評估：術后停用糖皮質激素狀態(tài)下，每隔6小時測定血清皮質醇和ACTH水平直至72小時以評估緩解情況。如臨床狀態(tài)不穩(wěn)定或藥物干擾，待情況改善后于停用糖皮質激素24小時后重新評估。緩解期患者需要同時測定垂體其他激素以明確有無垂體功能減退，及時進行替代治療。-術后復發(fā)評估：復發(fā)定義為在最初緩解后再次出現高皮質醇血癥的臨床和生化特征。經蝶竇垂體手術5年復發(fā)率約為10%~15%，10年增至20%~25%，或每年增長約2%。已報道復發(fā)率為5%~35%，約有一半患者于術后50個月內復發(fā)，一半出現于10年甚至更久以后。推薦庫欣病患者終身監(jiān)測復發(fā)情況。推薦于糖皮質激素減量和HPA軸恢復時及之后每年進行復發(fā)評估，或在臨床懷疑時提前評估，終身隨訪。通過測定午夜皮質醇、1mg地塞米松抑制試驗、24小時游離皮質醇和去氨加壓素試驗來評估復發(fā)，其中午夜唾液皮質醇最敏感。8、合并癥綜合管理-合并癥：庫欣病患者往往存在多種合并癥，包括代謝綜合征（糖尿病、高脂血癥和高血壓）、骨?。ü琴|疏松和骨折）、精神疾?。ㄖ囟纫钟簦?、血栓栓塞、生長激素缺乏癥，以及感染和皮膚疾?。畀彙⒍嗝Y和脫發(fā)）。-管理時機：合并癥的管理時機應同時甚至早于庫欣病本身治療。-長期監(jiān)測和管理：盡管庫欣綜合征的長期緩解有助于改善合并癥，但有時無法獲得普遍治愈。長期緩解患者的高血壓治愈率為36%~75%，其患病率仍高于健康對照組；糖尿病或糖耐量受損的治愈率為56%~83%，血脂異常為23%~60%，肥胖為44%~60%，平均緩解時間為4.1~11.2年。因此，強調對合并癥進行終身監(jiān)測和適當管理，以改善健康，提升生活質量。9、現狀和展望-診斷和治療挑戰(zhàn)：庫欣病臨床表現多樣，診斷和治療極具挑戰(zhàn)性，需要準確診斷和謹慎選擇治療方法，并對相關合并癥進行積極管理，以優(yōu)化療效。-多學科協(xié)作：庫欣病的定性和定位診斷往往需要綜合臨床癥狀且聯(lián)合多項檢查共同決策。治療最終目標是控制皮質醇過度分泌，防止復發(fā)，改善生活質量。因此，強調原發(fā)病和相關合并癥的早診早治和長期隨訪，強化內分泌科的全程管理與多學科團隊協(xié)作，對于減少致死致殘率有著重要意義。-未來方向：不斷優(yōu)化診斷流程、尋找和鑒定疾病活動特異性的標志物、開發(fā)耐受性更好更有效的新型藥物和積極控制高皮質醇血癥的探索仍任重道遠。

血皮質醇節(jié)律測定的方法和意義今天我們一起來學習一下如何解讀血皮質醇節(jié)律。一、背景我們知道，腎上腺是人體重要的內分泌器官。腎上腺的結構可以分為兩個主要部分：皮質和髓質。腎上腺皮質又分為：球狀帶、束狀帶和網狀帶。???皮質醇(CS)由腎上腺皮質束狀帶所分泌，在血液中以結合態(tài)和游離態(tài)2種形式存在。游離態(tài)的CS僅占10%左右，具有生物活性，并可從腎臟濾過；結合態(tài)的CS主要與皮質醇結合球蛋白(CBG)相結，少量與白蛋白結合，無生物活性，不被肝細胞破壞，也不能從腎小球濾過。血漿CS的測定主要用于皮質醇增多癥的診斷以及腎上腺皮質功能狀態(tài)的評估。???二、測定方式???使用普通試管采集血樣，采集早晨8時的血樣時，患者需空腹；采集下午4時和凌晨的血樣時，應保證采血前2-3h患者未進食和飲水。采用放射免疫方法。???三、正常節(jié)律及參考值范圍??血CS在24h內呈現夜節(jié)律變化，上午8時濃度最高，午夜12時濃度最低，兩者比值>2。男女無顯著性差異。???上午8時CS濃度參考值：165~441nmol/L(7.6-12.4ug/dL)。???下午4時CS濃度參考值：55~248nmol/L(2.8~6.6ug/dL)。???午夜12時CS濃度參考值：55-138nmol/L(2.3~4.7ug/dL)。??????四、注意事項1.影響測量結果的因素較多，患者采血前禁服濃茶、咖啡、有色飲料，并避免情緒波動等應激狀態(tài)。對于門診患者，一般采集其安靜狀態(tài)下空腹早晨8時及下午4時的靜脈血，對于住院患者，可采集其早晨8時及午夜?12時的靜脈血。???2.檢查前避免應用某些藥物，如糖皮質激素、苯妥英鈉、復方氨苯蝶啶、阿司匹林及吩噻嗪類抗精神失常藥以及口服避孕藥，以免影響檢查結果。???3.盲人、值夜班者、睡眠不佳者正常晝夜節(jié)律消失，不應視為異常。???4.血漿游離CS濃度一般與總皮質醇相平行，但在CBG下降或大手術后(尤其是心臟手術后)血游離CS可顯著升高(術后血CBG明顯下降)。五、臨床評估???(一)生理性升高???正常妊娠、單純性肥胖、非嗜酒者飲酒過量、口服避孕藥、接受雌激素治療、疼痛、精神刺激等導致的應激狀態(tài)，可使血漿濃度升高。但晝夜節(jié)律正常，屬于生理學變異。???(二)病理性升高???CS病理性升高稱為皮質醇增多癥(又稱Cushing綜合征)，血CS水平升高，正常晝夜節(jié)律紊亂，夜間CS水平也較高，分為以下幾種：???1.原發(fā)性皮質醇增多癥：如腎上腺皮質腺瘤或癌等原因所致腎上腺皮質功能亢進，分泌皮質醇增多。???2.繼發(fā)性皮質醇增多癥：如腦垂體腺瘤、下丘腦-垂體功能紊亂、異源性ACTH分泌綜合征等，燕麥細胞型肺癌和胰、甲狀腺、卵巢、大腸、膽囊、乳腺、縱隔等處癌組織具有分泌ACTH的功能，致體內ACTH水平升高，腎上腺皮質分泌CS增多。???3.非特異性增多：在應激狀態(tài)下，血漿CS水平比正常升高2~4倍，且夜間水平無下降，無晝夜節(jié)律，見于急性感染、中樞神經系統(tǒng)腫瘤及炎癥、顱內壓升高、肢端肥大癥、癌癥、充血性心力衰竭(特別是右心衰竭)、肝損傷、腎血管性高血壓，以及抑郁癥、焦慮癥、乙醇相關性Cushing綜合征等。???(三)生理性降低???某些藥物如水楊酸鈉、苯妥英鈉等，可使血CBG減少，致血漿總CS水平降低，但游離CS水平無下降，且晝夜節(jié)律正常。??(四)病理性降低???1.原發(fā)性腎上腺皮質功能減退，也稱艾迪生病(Addison病)：多因腎上腺結核、自身免疫性腎上腺萎縮、轉移性腎上腺腫瘤、手術切除等破壞腎上腺，導致CS分泌減少。???2.繼發(fā)性腎上腺皮質功能減退：如因顱內腫瘤壓迫、腦缺血壞死、顱腦手術、放療等，致下丘腦-垂體功能紊亂，垂體分ACTH水平下降，腎上腺分泌CS減少。???(五)其他???1.臨床上常以血CS和24h尿游離CS作為篩查腎上腺皮質功能異常的首選指標，也可作為ACTH、CRH興奮試驗的觀察指標。???2.由于CS在血液中以結合態(tài)和游離態(tài)2種形式存在(結合態(tài)的CS濃度受到CBG濃度的影響：游離態(tài)的CS僅占10%左右，具有生物活性)。因此，血游離CS更能反映出腎上腺皮質分泌CS的功能。血游離CS測定的意義與總CS相同，但檢測血游離CS的技術較復雜，臨床上大多數仍采用血CS作為評估指標。來源一程醫(yī)學路

如需進一步咨詢，可線上或線下咨詢周林醫(yī)生：1、線上問診：微信上搜索“好大夫在線”，點擊進入主頁面后搜索“周林”，點擊“申請服務”，點擊“在線問診”，周醫(yī)生將在1小時左右回復您。2、線下問診：上海交通大學醫(yī)學院附屬第九人民醫(yī)院南部（瞿溪路500號），每周三下午“泌尿外科普通門診”。庫欣綜合征是一種身體產生過多皮質醇的疾病。皮質醇是一種由腎上腺產生的類固醇。皮質醇是日常生活所必需的，有助于身體應對壓力事件，調節(jié)睡眠-覺醒周期，并有助于調節(jié)身體對炎癥的反應。大腦的一個特殊部分稱為垂體，它會產生一種稱為促腎上腺皮質激素(ACTH)的激素，控制腎上腺皮質醇的釋放。雖然皮質醇對生命至關重要，但持續(xù)高水平的皮質醇會損害整個身體。庫欣綜合征的主要病因是促腎上腺皮質激素依賴性疾?。ㄈ梭w產生過多的促腎上腺皮質激素，進而增加皮質醇的產生）、促腎上腺皮質激素非依賴性疾?。I上腺產生過多的皮質醇，因此促腎上腺皮質激素水平較低）和醫(yī)源性疾?。ɑ颊叻锰幏筋惞檀迹Ｌ幏筋惞檀挤Q為糖皮質激素，如潑尼松，用于治療接受移植或患有類風濕性關節(jié)炎、哮喘或炎癥性腸病等疾病的患者。即使患者服用的類固醇劑量適合其病情，他們也可能患上庫欣綜合征。促腎上腺皮質激素依賴性疾病和促腎上腺皮質激素非依賴性疾病可能由以下原因引起：ACTH依賴性疾?。捍贵w腺瘤（又稱庫欣病）在這種情況下，小腫瘤會導致促腎上腺皮質激素分泌增加。垂體腺瘤是庫欣綜合征最常見的病因，約占70%的病例。異位促腎上腺皮質激素分泌腫瘤這種罕見疾病是指垂體以外的腫瘤產生過多的促腎上腺皮質激素。此類腫瘤最常見于肺和胸腺，但也見于甲狀腺、卵巢、腎上腺和肝臟。ACTH非依賴性疾病在這種情況下，要么是兩個腎上腺都過度活躍，要么是腎上腺腫瘤導致皮質醇分泌過多。大約30%的庫欣綜合征是由腎上腺腫瘤引起的。雖然大多數此類腫瘤都是良性的，但它們很少會是腎上腺癌。體征和癥狀庫欣綜合征會影響身體的許多不同器官并引起各種癥狀：體征：“月亮臉”——臉部變得圓潤背部脂肪墊或“水牛背”——在頸部底部形成的脂肪堆體重增加——尤其是腹部，而手臂和腿變得瘦弱體毛增多——尤其是手臂、臉部和肚臍周圍皮膚變薄粉刺容易瘀傷腿部腫脹腹部和腿部出現紫色妊娠紋臉頰始終紅潤癥狀：糖尿病——高血糖高血壓情緒變化——許多患者感到“亢奮”，而另一些人則出現突然的情緒波動肌肉無力月經周期不規(guī)律值得注意的是，雖然體重增加是庫欣綜合征的常見癥狀，但庫欣綜合征本身卻很少導致體重增加。此外，許多癥狀都是非特異性的（即可能由庫欣綜合征以外的其他問題引起），如果您有這些癥狀，并不一定意味著您患有庫欣綜合征。最后，一些皮質醇過多但沒有典型體征或癥狀的患者可能患有亞臨床庫欣綜合征，應與典型庫欣綜合征患者接受類似治療。診斷庫欣綜合征患者會產生過多的皮質醇，并且在服用人工類固醇藥丸后不會降低皮質醇水平。有多種方法可以判斷患者是否產生過多的皮質醇：低劑量地塞米松抑制試驗-該試驗涉及晚上11點服用含有1毫克地塞米松（人工類固醇）的藥丸，然后在第二天早上8點檢查血液皮質醇水平。如果水平沒有下降（即沒有抑制），則表明皮質醇分泌過量。24小時尿液皮質醇水平——該測試包括收集患者一整天的尿液并測量總體皮質醇水平唾液皮質醇——這項測試包括在睡覺前用特殊的棉簽擦拭口腔內部，并測量唾液中的皮質醇水平一旦確診為庫欣綜合征，下一步就是找出病因——是腎上腺腫瘤（腎上腺庫欣綜合征）、垂體腫瘤（庫欣?。┻€是身體其他部位的腫瘤（異位促腎上腺皮質激素腫瘤）。會檢測血液中的促腎上腺皮質激素水平以幫助確定病因。如果促腎上腺皮質激素水平偏高或正常，則病因是垂體腫瘤或異位促腎上腺皮質激素腫瘤。通常會進行腦部MRI檢查以查看是否有垂體瘤。如果結果為陰性，則會進行一項稱為下巖竇取樣的特殊檢查。該檢查包括通過腹股溝的小針將導管送入來自垂體的靜脈，并測量血液樣本以查看是否分泌增加。如果促腎上腺皮質激素水平較低或受到抑制，則原因可能是腎上腺腫瘤，需要進行腹部CAT掃描或MRI檢查，以查看是否有一個或兩個腎上腺受到影響。治療庫欣?。创贵w瘤）患者通?；加辛夹阅[瘤，需要由神經外科醫(yī)生切除。這種手術通常通過患者的鼻子進行，稱為經蝶竇手術。如果手術無法治愈患者，其他療法（如定向放射治療（即伽瑪刀））可能會成功。如果手術、放射和藥物無法控制庫欣病，則可能需要切除兩側腎上腺。患有由腎上腺腫瘤引起的庫欣綜合征的患者通?？梢酝ㄟ^切除一個或兩個腎上腺來治愈，具體取決于受累的是哪個腎上腺。幾乎所有這些手術都可以使用微創(chuàng)技術完成，例如腹腔鏡檢查（即做3或4個非常小的切口并使用小型照相機和特殊儀器）。（參見腎上腺手術）在由一個腎上腺功能亢進引起的庫欣綜合征中，另一個腎上腺會暫時關閉，因為這個亢進的腺體正在“做所有的工作”。這個腺體需要一段時間才能“醒來”并再次開始產生皮質醇。在切除一個患病腎上腺的手術期間和手術后，患者可能會通過靜脈注射和藥丸接受額外的類固醇，直到另一個腎上腺重新開始工作。這種類固醇劑量將隨著時間的推移慢慢降低，直到可以安全停止。切除雙側腎上腺的患者還將在手術室接受類固醇治療，并且需要終生服用類固醇藥丸。

您給我信任，我還你滿意——記一位庫欣綜合征患者治療情況庫欣綜合征（又稱皮質醇過多綜合征）是由腎上腺皮質分泌過度的糖皮質激素引起的一種臨床綜合征。該癥狀可發(fā)生于任何年齡，常見于20-45歲之間，女性發(fā)病率高于男性。

????哈維·庫欣（HarveyCushing，1869-1939），美國人，在Medscape評選的“歷史上50位最有影響力的醫(yī)生”中名列第16位，創(chuàng)立了美國神經外科醫(yī)師協(xié)會（AANS），被譽為“現代神經外科之父”。????在1912年，庫欣報道了垂體嗜堿細胞瘤（ACTH瘤）引起的肥胖癥，并發(fā)現如同豌豆大小的垂體在人體生長發(fā)育中具有極其重要的調節(jié)作用。庫欣首次詳細描述了一位女性患者的滿月臉、水牛背、肥胖、多血質外貌、痤瘡、皮膚紫紋等異常特征，推測其與垂體瘤有關，并最終經尸檢得以證實，后來被命名為“庫欣綜合征”。以其名字命名的庫欣?。–ushingdisease）、庫欣綜合征（Cushingsyndrome）以及庫欣反應（Cushingreflex）等一直被沿用至今。????醫(yī)學界將某種疾病、某類手術方式以其發(fā)現者或發(fā)明者的名字命名，也體現出對知識的尊重。????庫欣綜合征又被稱為高皮質醇血癥，是由于長期不適當暴露于糖皮質激素引起的一種慢性全身性臨床疾病。外源性使用超生理劑量的糖皮質激素是庫欣綜合征最常見的原因，稱為外源性庫欣綜合征。排除外源性因素后的高皮質醇血癥稱為內源性庫欣綜合征。????內源性庫欣綜合征包括兩類：促腎上腺皮質激素（ACTH）依賴性和ACTH非依賴性。ACTH依賴性庫欣綜合征中最常見的病因是具有內分泌活性的ACTH型垂體腺瘤，即庫欣病。其他部位分泌ACTH的腫瘤較少見，稱為異位ACTH依賴性庫欣綜合征，如肺神經內分泌腫瘤、小細胞肺癌、胸腺或胰腺神經內分泌腫瘤、甲狀腺髓樣癌、嗜鉻細胞瘤、副神經節(jié)瘤等。ACTH非依賴性庫欣綜合征中最常見的病因是腎上腺腺瘤，其次為腎上腺腺癌。????因此，庫欣綜合征≠庫欣病，庫欣綜合征包含庫欣病。???當體內的糖皮質激素長期處于高水平時，就會發(fā)生庫欣綜合征，癥狀包括：軀干變胖，手臂和腿纖細，即“向心性肥胖”；面部變胖，即“滿月臉”；肩膀之間出現脂肪隆起，即“水牛背”；腹部、臀部、大腿、乳房和腋下出現粉紅色或紫色皮膚擴張紋，即“紫紋”；皮膚變薄、變脆，易淤傷；傷口愈合緩慢；痤瘡；女性患者臉上和身上出現濃密的深色毛發(fā)，即“多毛癥”，月經紊亂或停經；男性患者性功能減退；極度疲勞，肌肉無力；抑郁，焦慮，易怒，難以控制情緒，注意力或記憶力下降；與年齡不相稱的高血壓、糖尿病、骨質疏松；兒童體重增加，生長速度減慢。????當身體出現上述癥狀時，需警惕庫欣綜合征的可能性，建議到內分泌科排查（有神經內分泌專業(yè)的內分泌科更佳，推薦華山醫(yī)院金垂體融合團隊）。????庫欣病腫瘤本身生長緩慢，絕大多數腫瘤微小，一般不會造成視神經受壓等神經系統(tǒng)功能障礙，但腫瘤分泌的糖皮質激素可導致嚴重的水電解質代謝紊亂，影響全身器官功能，若不能得到及時有效的診治，其標準化死亡率（SMR）高達4.1-16.0，即死亡率是正常人群的4到16倍，主要的致死原因為心肌梗死、卒中等心腦血管事件。與之對應的是，另一種較為嚴重的生長激素（GH）型垂體腺瘤，即肢端肥大癥，其標準化死亡率已下降到2左右。因此，庫欣病的早期診斷、早期治療非常重要。??垂體腺瘤需要生長到足夠的大?。▇6mm）才會在磁共振（MRI）檢查時表現為具有診斷價值的典型影像。極其微小的垂體腺瘤僅在MRI上表現為垂體內部信號不均勻，與正常垂體不易鑒別。40%的ACTH型垂體腺瘤（庫欣?。槲⑿∠倭?，常規(guī)的MRI檢查無法做出診斷；如果具有典型的庫欣綜合征的癥狀，仍需懷疑有庫欣病，并進行系統(tǒng)的排查。這種體積微小的類型也稱為MRI陰性庫欣病，診療的難度更大。其他類型的垂體瘤做個垂體增強磁共振（MRI）、化驗一套內分泌激素就能確定治療方案；為什么庫欣病要做那么多檢查和化驗，最后醫(yī)生還說需要手術探查？????庫欣病的診斷是一項復雜的系統(tǒng)工程，有條不紊的開展各項檢查和化驗對于做出精準的診斷的鑒別診斷至關重要。首先，必須通過排查24小時尿游離皮質醇、血皮質醇晝夜節(jié)律、小劑量地塞米松抑制試驗來明確高皮質醇血癥（庫欣綜合征）的診斷，以排除單純性肥胖。其次，需要詳細詢問患者的用藥史以排除外源性庫欣綜合征。之后，再根據ACTH的高低來區(qū)分是否ACTH依賴。然后再通過影像學檢查（MRI、CT、B超、PET）、大劑量地塞米松抑制試驗來鑒別高皮質醇血癥的來源。以上排查必須逐層推進，單一的某項檢查或化驗結果診斷價值有限。此外，需要指出的是，以上檢查、化驗的準確性并非100%，一般認為其可靠性約為85%左右；必要時需進一步行雙側巖下竇采血（BIPSS），其準確性為97%-100%，是庫欣綜合征診斷和鑒別診斷的“金標準”。最后，只要術前的影像學檢查無法明確腫瘤的位置，那么就需要外科醫(yī)生在術中進行探查，該類手術難度更大。華山醫(yī)院金垂體團隊率先采用特殊序列磁共振和CXCR4PET-MRI可以進一步幫助腫瘤定位，為外科醫(yī)生術中探查提供更豐富的腫瘤位置信息，極大提高了手術全切除率。???神經內鏡具有廣角視野、深部照明、抵近觀察等優(yōu)勢。就經鼻微創(chuàng)手術來說，采用內鏡可完成顯微鏡難以勝任的復雜顱底手術。對于需要在術中做探查的庫欣病來說，內鏡較顯微鏡具有更大的優(yōu)勢。因此，神經內鏡作為近年來仍在不斷發(fā)展的工具，更適用于庫欣病的微創(chuàng)手術。華山醫(yī)院金垂體團隊總結了近10年內鏡經鼻手術治療逾800例庫欣病的經驗，提出了一套完整的庫欣病手術策略，使手術全切率保持在90%-95%。???庫欣病手術成功的標志是內分泌緩解。當然病人也會發(fā)現自己有脫胎換骨的容貌和體型改變，并經歷痛并快樂著的過程。多數學者認為，術后早期監(jiān)測血清皮質醇＜5ug/dl（140nmol/l）者為內分泌緩解；也有學者將術后早期內分泌緩解的標準提高到皮質醇<2ug/dl（55nmol/l）。需要指出的是，部分患者術后皮質醇下降至＜5ug/dl已出現明顯的腎上腺皮質功能不全癥狀（頭痛、惡心、乏力、胸悶、發(fā)熱等），需即刻予以糖皮質激素替代治療，不宜等待皮質醇繼續(xù)下降。因此，庫欣病手術是否成功，需根據術后監(jiān)測的血皮質醇和患者是否出現腎上腺皮質功能不全癥狀做出綜合判斷，術后血皮質醇<2-5ug/dl一般可認為達到內分泌緩解。當然，后續(xù)的定期隨訪也非常重要。???術后一定要關心病理報告，如果有“Crooke細胞”字樣描述的話，雖然仍是良性腫瘤，但復發(fā)幾率很高，手術后要定期密切隨訪，一旦有殘瘤或復發(fā)，要盡早再次手術或接受放射治療。另外，并非所有的ACTH型垂體腺瘤都導致高皮質醇血癥（庫欣綜合征）。部分ACTH型垂體腺瘤無內分泌活性，但是腫瘤病理免疫組化仍表現為ACTH染色陽性，這種稱為靜默型ACTH型垂體腺瘤（SCA），一般表現為體積較大、侵襲性較強。具有內分泌活性的ACTH型垂體腺瘤=庫欣病，大多數體積較小、侵襲性不強。????目前，庫欣病的藥物治療包括作用于垂體抑制ACTH分泌的帕瑞肽、卡麥角林、賽庚啶，作用于腎上腺皮質抑制皮質醇合成的酮康唑、甲吡酮、米托坦、依托咪酯，作用于靶器官拮抗糖皮質激素受體的米非司酮。遺憾的是，除了帕瑞肽，以上藥物大都未在國內（大陸地區(qū)）上市，有極少數患者自行服用酮康唑治療。所幸，庫欣病的外科手術和放射性治療的緩解率達到95%以上（華山醫(yī)院金垂體團隊數據）。

庫欣綜合征的診斷流程和臨床思維庫欣綜合征（Cushingsyndrome，CS）是由各種病因導致的高皮質醇血癥，作用于靶器官，引起的以向心性肥胖、高血壓、糖代謝異常、低鉀血癥和骨質疏松為典型表現的一種綜合征，其最常見病因依次為庫欣病（CD）和異位ACTH綜合征（EAS），均為ACTH依賴性庫欣綜合征，二者的有效鑒別臨床意義重大1。據歐洲數據顯示，CS的年發(fā)病率為2-3/100萬人，患病率約0.4/1萬人。2021年9月11日，《中國罕見病定義研究報告2021》在上海發(fā)布，報告中首次提出了“中國罕見病2021年版定義”，即應將“新生兒發(fā)病率小于1/萬、患病率小于1/萬、患病人數小于14萬的疾病”列入罕見病。國內缺乏CS大規(guī)模的流行病學數據，如果按照上述國外數據計算，對照我國新的罕見病定義，CS屬于罕見病范疇。CS患者的死亡率較正常人群高4倍，因其最重要和最常見的并發(fā)癥為高血壓、糖尿病、骨質疏松及代謝綜合征，故增加了心血管疾病的危險性，導致庫欣綜合征患者的大多數死因為心腦血管事件、靜脈血栓形成和嚴重感染1。1952年，在有效治療之前，CS患者的中位生存期僅為4.6年。但當高皮質醇血癥緩解后，其標準化的死亡率(SMR)與年齡匹配的普通人群相當，若治療后仍存在持續(xù)性中度皮質醇增多癥的患者，與普通人群相比，SMR增加3.8-5倍。這意味著，CS一旦及時診斷和有效治療，可以減少80%的死亡率，意義頗為重大。同時，大多導致CS的垂體或腎上腺腺瘤重量僅零點幾克-數克之間，通過微創(chuàng)手術切除，可以減輕數十千克的體重、治愈糖尿病和高血壓，可謂真正的“四兩撥千斤”，這也是最富戲劇性、令醫(yī)生著迷和產生成就感的內分泌疾病之一。近期病區(qū)收治了一例以“頭暈、頭痛3月”為主訴的年輕女性患者，最終診斷為ACTH依賴性庫欣綜合征。經過一系列檢查雖然高度懷疑庫欣病，無奈垂體和胸部影像學報告陰性，垂體增強MR只能貌似看見約2mm虛無縹緲的“微腺瘤”—畢竟，高達40%的庫欣病患者有隱匿性ACTH微腺瘤—即使在有經驗的中心進行的垂體MR上也可能無法發(fā)現。所以，下面只能靠CS鑒別診斷的“金標準”—雙側巖下靜脈竇采血（BIPSS）來進一步鑒別庫欣病和異位ACTH綜合征（EAS）。因我院無法開展BIPSS，后轉診至上海華山醫(yī)院內分泌科，經BIPSS證實ACTH為垂體來源，庫欣病診斷成立，已預約神經外科手術。庫欣綜合征診斷流程3ACTH=促腎上腺皮質激素；CBG=皮質類固醇結合球蛋白；CRH=促腎上腺皮質激素釋放激素；DST=地塞米松抑制試驗；IPSS=巖下竇采樣；UFC=尿游離皮質醇。一致認為，所有直徑小于6mm的病變都應進行IPSS檢查，直徑≥10mm的病變不需要IPSS檢查，直徑6-9mm的病變專家意見不一。?該替代方案沒有明確的共識，需要進一步研究，這通過較暗的方框表示。綠色方框表示要考慮的要點；較深的顏色表示驗證較少的測試路徑。CS是否經規(guī)范化診斷和治療對患者的預后影響顯著，未能有效識別需納入篩查的患者、不規(guī)范的功能試驗、激素檢驗誤差、不熟練的BIPSS、經驗欠缺的垂體或腎上腺手術、不規(guī)范的術后內分泌評估等等，都可能導致漏診、誤診、誤治、瘤體殘留、更易復發(fā)或延遲識別復發(fā)，最終無法有效降低死亡率和避免其他各種并發(fā)癥。因此，遵從當前循證下的CS診療流程至關重要臨床思維1.各種篩查試驗在庫欣綜合征定性診斷中的敏感性和特異性？5不同篩查試驗診斷庫欣綜合征的敏感性和特異性2.庫欣病和異位ACTH綜合征的鑒別？5庫欣病和異位ACTH綜合征的鑒別3.HDDST在庫欣綜合征鑒別診斷中的意義？5大劑量地塞米松抑制試驗（HDDST）是鑒別垂體和異位ACTH綜合征（EAS）的有效方法。如果血皮質醇被抑制到基線8時皮質醇的50%以上，則認為HDDST是可抑制的。在近90%的庫欣病患者中，HDDST是可抑制的，而在EAS患者中，這一比例為10%。然而，如果尿游離皮質醇的抑制率＞90%，HDDST診斷庫欣病的特異性為100%。在當前情況下，對垂體腺瘤大于6mm的ACTH依賴性庫欣綜合征患者，HDDST是輔助診斷。此外，HDDST對原發(fā)性色素結節(jié)性腎上腺病（PPNAD）患者也很有用，可觀察到HDDST后皮質醇的反常性升高。6%-40%的EAS患者進行HDDST時血清皮質醇或24hUFC、17-羥皮質類固醇可被抑制，某些分化較好的類癌導致的EAS患者其HDDST結果可能與庫欣病類似。而在庫欣病患者中，亦有10%-20%的患者其HDDST結果為不被抑制。近來有回顧性研究分析了170例ACTH依賴性庫欣綜合征患者，發(fā)現在HDDST中，皮質醇抑制率＞52.7%表示垂體起源，敏感性為88%，特異性為90%。4.LDDST在庫欣綜合征鑒別診斷中的意義？HDDST是我國指南中推薦的鑒別庫欣病和EAS的初步方法，但因其存在敏感性/特異性不足、潛在風險高（血糖、血壓、電解質、感染、血栓）、延長住院時間和醫(yī)療花費、對HPA軸影響大而影響后續(xù)BIPSS檢查等問題，很讓臨床醫(yī)生頭大。如果無需HDDST，僅靠LDDST結果可以一樣鑒別庫欣病和EAS的話，那就可以規(guī)避上述大多數讓人頭大的顧慮，用小的多的代價解決問題。2021年10月15日-17日第十三屆“協(xié)和臨床內分泌代謝論壇”在北京召開，北京協(xié)和醫(yī)院陳適教授講授專題：大劑量地塞米松抑制試驗是否必要？—基于臨床數據的新認識。他從地塞米松抑制試驗的起源（1960年）開始，介紹了HDDST用于庫欣綜合征的鑒別的由來，目前臨床實踐中HDDST存在的諸多問題，LDDST和HDDST結果的相關性，然后用納入298例庫欣綜合征患者的研究探討LDDST能否替代HDDST用于庫欣綜合征的鑒別診斷，并給出較佳的診斷切點（LDDST皮質醇抑制率52.3%），優(yōu)化了庫欣綜合征診斷的路徑，最后得出結論：HDDST對鑒別庫欣病和EAS的敏感性和特異性不高，最優(yōu)抑制值并非50%，對鑒別庫欣病和EAS，LDDST的診斷效力優(yōu)于HDDST，使用LDDST替代HDDST串聯(lián)BIPSS的新流程更簡便安全省時省錢。陳適教授PPT（摘選）據此，LDDST時24hUFC（皮質醇）抑制率＞47.7%時，診斷庫欣病的敏感性為73.2%，特異性93.1%。如果LDDST已用于庫欣綜合征的定性診斷，并且觀察到皮質醇下降超過50%，則HDDST沒有附加價值，不建議進行6。我院聯(lián)合LDDST及隔夜HDDST結果注：LDDST血皮質醇抑制率54.78%，24hUFC抑制率54.34%；HDDST血皮質醇抑制率82.36%。上海華山醫(yī)院HDDST結果注：HDDST血皮質醇抑制率82.5%。我院LDDST血皮質醇抑制率54.78%，24hUFC抑制率54.34%，均超過50%，意味著后續(xù)的HDDST其實已無必要。另外，我院LDDST中血皮質醇與24hUFC抑制率分別為54.78%和54.34%，二者抑制程度相當。我院聯(lián)合法之隔夜HDDST血皮質醇抑制率為82.36%，上海華山醫(yī)院經典HDDST血皮質醇抑制率為82.51%，二者亦高度吻合。5.BIPSS為何被認為是ACTH依賴性庫欣綜合征病因診斷的金標準？5經股靜脈插管至雙側巖下竇后，在雙側巖下竇、外周靜脈同時取血測定ACTH，有條件者可在靜脈注射CRH1ug/kg或100ug或者去氨加壓素10ug后第3分鐘、第5分鐘、第10分鐘時取血。BIPSS是確診庫欣綜合征病因的金標準，巖下竇與外周血漿ACTH比值在基線狀態(tài)≥2和刺激后≥3則提示庫欣病，反之則為EAS。BIPSS+DDAVP興奮試驗注：巖下竇ACTH均高于檢測上限，巖下竇ACTH稀釋3倍后仍大于2000pg/ml，基線及刺激后雙側巖下竇/外周ACTH均大于3，提示中樞來源，支持庫欣病診斷。巖下竇引流80%的垂體靜脈來源的血，在約60%的個體中，靜脈引流是對稱的，因此有助于腫瘤的定位診斷。CRH/DDAVP刺激的BIPSS提高了檢測的特異性，刺激的BIPSS對垂體ACTH瘤定位的敏感性為85%-88%，而MR的敏感性為70%。然而，BIPSS對庫欣病定側的準確率僅為69%。此外，BIPSS同時表示腫瘤的功能和結構定位，而MR僅表示腫瘤的結構性存在。下表總結了BIPSS在定位ACTH過量來源方面的敏感性和特異性。BIPSS在定位ACTH過量來源的敏感性和特異性（%）6.聯(lián)合法中HDDST和經典HDDST的判斷切點是否相同？4CS的定性診斷采用LDDST，后續(xù)定位采用HDDST。但是在經典LDDST結束后，為排除對HDDST的影響，往往需要間隔1周左右才進行HDDST，完成兩個試驗耗時約2周，住院期間難以完成，增加患者不便和花費。20世紀90年代有學者提出進行聯(lián)合小及大劑量地塞米松抑制試驗（6日法）來作為CS的診斷方法，即在LDDST結束后，緊接著進行HDDST。1997年北京協(xié)和醫(yī)院開始在部分病例進行聯(lián)合小及大劑量DST，盧琳教授等的研究總結了北京協(xié)和醫(yī)院1997-2006年聯(lián)合法小及大劑量DST診斷CS的152個病例的結果，并與經典法分別行小及大劑量DST結果相比較，以評價這兩種方法對臨床診斷的符合率。各種地塞米松抑制試驗的敏感性和特異性比較結果顯示經典HDDST對CS定位診斷的符合率為88.4%，聯(lián)合法診斷符合率為88.1%，兩組差異無統(tǒng)計學意義。此外，在研究中應用50%的抑制率作為HDDST的切點，經典HDDST診斷庫欣病的敏感性為81.6%，特異性為97.1%，聯(lián)合法之HDDST的敏感性為77.8%，特異性為95.5%，兩種方法無顯著差異。如果應用80%的抑制率作為切點，經典HDDST對于診斷庫欣病的敏感性則降至74.2%，而特異性增加至100%，聯(lián)合法之HDDST對于庫欣病診斷的敏感性進一步降至58.8%，而特異性也增加至100%，因此無論經典還是聯(lián)合法之HDDST均可采用50%的抑制率作為判斷是否被抑制的標準（此研究中評估指標為24hUFC，非血皮質醇）。研究顯示，聯(lián)合法小及大劑量DST比經典法分別行小及大劑量DST操作簡便，縮短了檢查時間，而且對于CS診斷的符合率相似，提示聯(lián)合法小及大劑量DST可以替代經典法用于CS的定性、定位診斷。該患者聯(lián)合LDDST及隔夜HDDST流程相關功能試驗介紹一、過夜1mg地塞米松抑制試驗1.目的：庫欣綜合征中，因HPA軸具有自主性，外源性糖皮質激素對內源性皮質醇分泌的抑制作用減弱或消失。該檢查用于庫欣綜合征的定性診斷。2.方法：第1天8am取血（對照）后取血，于次日0am口服地塞米松1mg，8am再次取血（服藥后）測定血清皮質醇水平。該試驗流程見附表1-1，服藥后血皮質醇抑制切點的敏感性和特異性見附表1-2。附表1-1過夜1mg地塞米松抑制試驗流程附表1-2服藥后血皮質醇抑制切點的敏感性與特異性3.結果判讀（1）正常：在服藥后血皮質醇＜50nmol/l（1.8ug/dl）。（2）不被抑制：在服藥后血皮質醇≥50nmol/l（1.8ug/dl）。二、經典小劑量地塞米松抑制試驗（48小時，2mg/d）1.原理：地塞米松通過負反饋抑制垂體前葉ACTH釋放，進一步使腎上腺皮質醇分泌減少，用于庫欣綜合征的定性診斷。2.方法：口服地塞米松0.5mg，每6小時1次，共2天。于服藥前及服藥第2天留24小時尿測定尿游離皮質醇，也可于服藥前及服藥后8am抽血測定血皮質醇（附表2-1）。附表2-1經典小劑量地塞米松抑制試驗方法及結果判讀3.結果判讀（1）正常：服藥后血皮質醇＜50nmol/l（1.8ug/dl），24hUFC被抑制至正常值范圍低限以下。（2）不被抑制：服藥后血皮質醇≥50nmol/l（1.8ug/dl），24hUFC在正常值范圍低限以上。三、經典大劑量地塞米松抑制試驗（48小時，8mg/d）1.原理：大劑量地塞米松對垂體病變引起的庫欣病分泌的ACTH會有一定抑制作用，使皮質醇分泌也相應減少。但對異位ACTH腫瘤分泌的激素抑制作用小，皮質醇分泌不能相應減少，用于鑒別庫欣綜合征的病因。2.方法：口服地塞米松2mg，每6小時1次，共2天。于服藥前及服藥第2天留24小時尿測定尿游離皮質醇，也可于服藥前及服藥后8am抽血測定血皮質醇（附表3-1）。附表3-1經典大劑量地塞米松抑制試驗方法及結果判讀3.結果判讀：若服藥后24hUFC或血皮質醇水平被抑制到對照值的50%以下則提示為庫欣病，反之提示為異位ACTH綜合征或非ACTH依賴性庫欣綜合征。但某些分化較好的類癌導致的異位ACTH綜合征患者其結果可能與庫欣病類似。而腎上腺性庫欣綜合征的皮質醇分泌為自主性，故大劑量地塞米松抑制試驗也不被抑制。四、聯(lián)合法——小及大劑量地塞米松抑制試驗1.原理：同經典小劑量和大劑量地塞米松抑制試驗。此外，在病理診斷明確的病例中兩種地塞米松抑制試驗準確性比較結果顯示：聯(lián)合法和經典法地塞米松抑制試驗診斷準確性一致。2.結果判讀：同經典小劑量和大劑量地塞米松抑制試驗（附表4-1）。附表4-1小及大劑量地塞米松抑制試驗方法及結果判讀（1）聯(lián)合法小劑量地塞米松抑制試驗判讀1）正常：服藥后血皮質醇＜50nmol/l（1.8ug/dl），24hUFC被抑制至正常值范圍低限以下。2）不被抑制：服藥后血皮質醇≥50nmol/l（1.8ug/dl），24hUFC在正常值范圍低限以上。（2）聯(lián)合法大劑量地塞米松抑制試驗結果判讀1）24hUFC抑制到＜對照值的50%，支持庫欣病。2）24hUFC抑制到＞對照值的50%，支持異位ACTH綜合征，ACTH非依賴性庫欣綜合征也不被抑制。五、中劑量地塞米松抑制試驗1.目的：地塞米松抑制ACTH分泌→腎上腺分泌的17α-羥孕酮和雄激素等明顯減少，用于伴有高雄激素血癥的先天性腎上腺皮質增生癥（21-OHD和11β-OHD）和性腺來源的雄激素分泌過多、腎上腺或性腺雄激素分泌瘤所致女性男性化及多毛癥鑒別。2.方法（1日法）：口服地塞米松0.75mg，每6小時1次，共1天，于服藥前對照日和服藥后第2日測定血17α-羥孕酮和睪酮等水平（附表5-1）。附表5-1中劑量地塞米松抑制試驗方法3.結果判讀：據北京協(xié)和醫(yī)院的研究，回顧性分析了55例CAH、10例分泌雄激素腫瘤和20例多囊卵巢綜合征，證明在CAH患者中，1日法和5日法中劑量地塞米松抑制試驗的17α-羥孕酮抑制率無明顯差異，兩種方法均可用于CAH的診斷。此研究進一步計算了1日法中劑量DAST診斷CAH的診斷效能，血睪酮和17α-羥孕酮最佳抑制率分別為61.2%和87.1%，應用睪酮和17α-羥孕酮抑制率來作為判斷標準，敏感性和特異性均超過90%。六、雙側巖下靜脈竇取血（BIPSS）＋DDAVP興奮試驗1.原理：BIPSS+CRH/DDAVP興奮試驗是診斷庫欣病的金標準，用于鑒別庫欣病與異位綜合征，適用于ACTH依賴性庫欣綜合征臨床、生化、影像學結果不一致時，如大劑量地塞米松抑制試驗不被抑制、垂體動態(tài)增強MR陰性或術后或放療后，復發(fā)或未緩解者。禁忌用于生命體征不穩(wěn)定、嚴重感染、凝血功能異常、出血傾向、嚴重精神異常的患者。2.方法（1）當天晨起空腹（禁食6-8小時），取平臥位。（2）雙側股靜脈入路，X線透視下，插管至雙側頸內靜脈→乙狀靜脈→雙側巖下竇（附圖6-1）。附圖6-1BIPSS插管位置示意圖（3）基線：雙側巖下竇、外周（一側股靜脈），同時取血2ml，測ACTH。（4）DDAVP10ug靜脈注射，3分鐘、5分鐘、10分鐘取雙側巖下竇靜脈血和外周靜脈血測ACTH。（5）注意事項1）有創(chuàng)性血管內介入檢查，應在經驗豐富的醫(yī)療中心進行。2）應在皮質醇水平升高時進行，避免在周期性庫欣靜止期進行。3）盡量避開月經期。4）術中需監(jiān)測患者癥狀（頭痛）、血壓、心率、血氧等。5）術后下肢制動4小時，注意觀察穿刺點情況。6）標本應專人用冰壺快速送檢檢驗科。3.結果判讀：雙側巖下靜脈竇取血（BIPSS）是確診庫欣綜合征病因的金標準，巖下竇與外周血漿ACTH比值在基線狀態(tài)≥2和刺激后≥3則提示庫欣病，反之則為異位ACTH綜合征。來源內分泌調控者

庫欣綜合征診斷試驗怎么用？庫欣綜合征，診斷3步驟又稱皮質醇增多癥，由HarveyCushing教授于1912年首先報道。是由多種病因引起腎上腺皮質分泌過量的糖皮質激素從而出現一系列臨床癥狀和體征的綜合征，主要表現為滿月臉、水牛背、多血質外貌、向心性肥胖、痤瘡、紫紋、高血壓、繼發(fā)性糖尿病和骨質疏松等。庫欣綜合征的病因分類步驟一：庫欣綜合征的篩查試驗美國內分泌學會指南推薦對高度懷疑庫欣綜合征的患者，應同時進行下述至少兩項試驗作為初篩檢查：24小時尿游離皮質醇測定（至少2次）、午夜唾液皮質醇測定（2次）、血清皮質醇晝夜節(jié)律檢測，初篩結果如正常可基本除外庫欣綜合征。??皮質醇分泌特點正常人皮質醇分泌呈脈沖式，具有明顯的晝夜節(jié)律，上午8時最高正常值范圍為140~690nmol/L，午夜12點時最低，下午4時介于兩者之間，正常值范圍為80~330nmol/L。庫欣綜合征的患者，早晨皮質醇濃度正?；蜉p度增高，夜間入睡后1小時升高且與早晨皮質醇水平相當，即午夜皮質醇低谷消失，晝夜節(jié)律紊亂。1.?午夜血清或唾液皮質醇（1）進行午夜血清皮質醇測定時，應盡量保證采血時，患者處于睡眠狀態(tài)，若午夜血清皮質醇?≥50nmol/L（1.8μg/dL）；清醒狀態(tài)下的血清皮質醇>7.5?μg/dL（207nmol/L），診斷庫欣綜合征的可能性較大。（2）唾液中皮質醇呈游離狀態(tài)，能反映血液中具有生物活性的游離皮質醇水平。在收集唾液前應保持安靜狀態(tài)，避免食用甘草、吸煙、刷牙、使用牙線。研究顯示：午夜唾液皮質醇＞2ng/mL時診斷庫欣綜合征的敏感性為100%，特異性96%。2.?24小時尿游離皮質醇測定（UFC）24小時UFC正常值為20~100μg/24h，正常上限波動范圍為220~330nmol/24h（80~120?μg/24h）。當排泄量超過304nmol/24h（110?μg/24h）即可判斷為升高。注意：飲水量≥5L/d、任何增加皮質醇分泌的生理或病理狀態(tài)都會使UFC升高而出現假陽性結果；在腎功能不全患者（GFR<60mL/min）可出現UFC明顯降低的假陰性結果，因此建議至少檢測2次24小時UFC以增加診斷的敏感性。3.血清皮質醇晝夜節(jié)律檢測測定8:00、16:00和午夜0:00的血清皮質醇水平，但午夜行靜脈抽血時必須在喚醒患者后1~3min內完成并避免多次穿刺的刺激，或通過靜脈內預置保留導管采血，以盡量保持患者于安靜睡眠狀態(tài)。如將睡眠狀態(tài)下0:00血清皮質醇切點提高至>7.5?μg/dL（207nmol/L），則特異性增至87%；如將清醒狀態(tài)下0:00血清皮質醇>7.5?μg/dL（207nmol/L）的標準用于肥胖患者時，特異性僅為83%；如將切點提高至8.3~12?μg/dL（229~331nmol/L），則敏感性為90%~92%，特異性為96%。注意：檢測血清皮質醇晝夜節(jié)律需要患者住院48h以上，以避免因住院應激而引起假陽性反應。??當初步檢查結果異常時，應進行1mg過夜地塞米松抑制試驗（DST）、低劑量地塞米松抑制試驗（2mg/d，48小時）來進行庫欣綜合征確診。步驟二：庫欣綜合征的確診實驗1.小劑量地塞米松抑制試驗（1）1mg過夜地塞米松抑制試驗（DST）方法：第1天晨8:00測血漿皮質醇留為對照，于當日午夜0:00口服地塞米松1mg，第2日8:00?再次采血測血漿皮質醇。結果判讀：服藥后8:00的血清皮質醇水平正常切點值為1.8?μg/dL（50nmol/L），如服藥后，血皮質醇不能被抑制到50nmol/L以下，則提示皮質醇增多癥。（2）經典小劑量地塞米松抑制試驗（LDDST）方法：第一天8:00采血測血漿ACTH和皮質醇留作對照，并留24小時尿測UFC；第二天口服地塞米松0.5mg，q6h，連服2日；第三天，再次留24小時尿測UFC；第四天8:00采血測血漿ACTH和皮質醇。結果判讀：正常人服藥后血清皮質醇<1.8?μg/dL（50nmol/L），24小時UFC<27nmol/24h。庫欣綜合征患者服藥后，24小時UFC、血漿ACTH及血清皮質醇均無明顯下降。抑郁癥、肥胖、酗酒和糖尿病患者的HPA軸活性增強，LDDST試驗較單次測定血、唾液或尿皮質醇對這些病例更有意義。??小劑量地塞米松抑制試驗原理在下丘腦-垂體-腎上腺軸功能正常時，小劑量的地塞米松足以抑制垂體分泌ACTH，使腎上腺皮質醇分泌減少，以致血和尿皮質醇、尿皮質醇代謝產物含量均降低。庫欣綜合征患者的皮質醇呈自主性分泌，不能被小劑量地塞米松所抑制，不能下降到正常對照值的50%以下。??如篩查試驗提示有皮質醇增多癥，那么下一步選用篩查試驗的另一項作為確診實驗；如庫欣綜合征診斷確立，接下來則需進行病因檢查或定位診斷。步驟三：庫欣綜合征的病因診斷1.血ACTH測定血漿促腎上腺皮質激素（ACTH）可用于區(qū)分ACTH依賴性和非ACTH依賴性庫欣綜合征。一日之中最具鑒別意義的時間點在23:00~凌晨1:00，此時ACTH和皮質醇均最低。如午夜的ACTH>22pg/mL可考慮ACTH依賴性庫欣綜合征；如上午8:00~9:00的ACTH<10pg/mL（2pmoL/L）則提示為ACTH非依賴性庫欣綜合征；如上午8:00~9:00?的ACTH>20pg/mL（4pmoL/L）則提示為ACTH依賴性庫欣綜合征；如上午8:00~9:00?的?ACTH濃度在10~20pg/mL（2~4pmol/L），建議檢測促腎上腺皮質激素釋放激素（CRH）。注意：庫欣病、異位ACTH綜合征患者的血漿ACTH?常異常增高（>300pg/mL），腎性疾病引起的非ACTH依賴性庫欣綜合征患者則會降低甚至測不出（<5pg/mL）。02.大劑量地塞米松抑制試驗（LDDST）方法：第一天8:00采血測血漿ACTH和皮質醇留作對照，留24小時尿測UFC；第二天口服地塞米松2mg，q6h，連服2日；第三天再次留24小時尿測UFC；第四天8:00采血測血漿ACTH和皮質醇。結果判讀：與基礎血清皮質醇、24小時UFC、血漿ACTH及皮質醇相比，服藥后48小時的血、尿皮質醇抑制率>50%?則提示為庫欣病患者，<50%提示為異位ACTH綜合征、腎上腺腫瘤或皮質癌。??LDDST原理庫欣病患者，糖皮質激素對ACTH的負反饋依然存在，只是其功能設定點高于皮質醇正常反饋設定點，因此不能被低劑量地塞米松抑制，但能被大劑量地塞米松抑制。異位ACTH綜合征和腎上腺腫瘤患者的皮質醇分泌呈自主性，伴下丘腦-垂體-腎上腺軸功能障礙，故大劑量地塞米松不能抑制其ACTH分泌。3.促腎上腺皮質激素釋放激素（CRH）興奮試驗方法：靜脈注射合成的羊或人CRH1?μg/kg或100?μg，于用藥前（0min）和用藥后15、30、45、60、120min分別取血測定ACTH和皮質醇水平。結果判讀：在CRH刺激下，與基線相比——正常人ACTH和皮質醇可升高15%~20%；庫欣病患者ACTH在15~30min升高35%~50%，皮質醇在15~45min升高14%~20%；異位ACTH綜合征患者大多對CRH無反應；亦有少數異位ACTH綜合征（如支氣管類癌）患者對CRH有反應，故該項試驗需聯(lián)合其他檢查來進行綜合判斷。4.鞍區(qū)磁共振顯像（MRI）指南推薦對所有ACTH依賴性庫欣綜合征患者進行垂體增強MRI或垂體動態(tài)增強MRI。對臨床表現典型及各項功能試驗均支持庫欣病診斷的患者，如檢出垂體病灶（>6mm）則可確診，不需再做進一步檢查。注意：在正常人群中，MRI檢出垂體瘤的比例亦有10%。5.腎上腺影像學對診斷?ACTH非依賴性庫欣綜合征患者有重要的意義，包括B超、CT、MRI。指南推薦首選雙側腎上腺CT薄層增強掃描。腎上腺B超：對于>1.5cm的腎上腺腺瘤，體積較大的皮質癌，B超比較容易檢出，可做初篩檢查。腎上腺CT薄層掃描或MRI可發(fā)現絕大部分腎上腺腫瘤：單側腎上腺腺瘤或腺癌因自主分泌大量皮質醇，反饋抑制垂體分泌ACTH，故CT或MRI顯示該腫瘤以外同側腎上腺及對側腎上腺細小、甚至萎縮；ACTH依賴性庫欣綜合征的雙側腎上腺呈現不同程度的彌漫性或結節(jié)性增粗增大；ACTH非依賴性大結節(jié)增生患者雙側腎上腺也明顯增大，有單個或多個大小不等的結節(jié)；或雙側腎上腺彌漫性增大、單側腎上腺大結節(jié)等；半數原發(fā)性色素結節(jié)性腎上腺病患者腎上腺大小形態(tài)正常，典型病例的CT表現為串珠樣結節(jié)改變。6.巖下靜脈竇采血（BIPSS）BIPSS是創(chuàng)傷性介入檢查，在經驗豐富的醫(yī)療中心由有經驗的放射科醫(yī)師進行。結果判讀：庫欣病患者垂體附近的ACTH濃度較周圍靜脈高，巖下竇與外周靜脈ACTH的濃度比值有明顯的梯度。當ACTH比值在基線狀態(tài)≥2以及在CRH刺激后≥3則提示庫欣病，反之則為異位ACTH綜合征（通常<1.4）。來源內分泌時間

地塞米松抑制試驗如何解讀？正常生理情況下，腎上腺皮質激素的分泌受到下丘腦—垂體—腎上腺軸神經體液負反饋調節(jié)。垂體前葉分泌的促腎上腺激素（ACTH）可以刺激腎上腺皮質分泌皮質醇（Cor），而當血中的皮質醇（Cor）濃度明顯升高時，又會對垂體分泌ACTH產生抑制作用。地塞米松抑制試驗，就是通過給受檢者口服地塞米松，利用其對垂體分泌促腎上腺皮質激素（ACTH）的負反饋作用，觀察自身腎上腺皮質激素（即皮質醇，Cor）分泌減少的程度，以此來判斷下丘腦-垂體-腎上腺軸功能是否正常，以及病變可能在哪個部位。地塞米松抑制試驗分為午夜地塞米松抑制試驗、經典小劑量地塞米松抑制試驗和大劑量地塞米松抑制試驗，主要用于庫欣綜合征的篩查、病因診斷和鑒別診斷。（1）午夜地塞米松抑制試驗為庫欣綜合征的篩查試驗，主要用于可疑庫欣綜合征（即皮質醇增多癥）患者的初步篩查。午夜服用1mg地塞米松后，血清皮質醇≥5.0μg/dL診斷庫欣綜合征；血清皮質醇<1.8μg/dL排除庫欣綜合征；血清皮質醇介于1.8~5.0μg/dL之間為可能，需進一步行確診試驗。（2）經典小劑量地塞米松抑制試驗為庫欣綜合征的確診試驗?？诜厝姿?mg/d（0.5mg，q6h），連續(xù)2天。試驗前和試驗第2日收集24小時尿測定17-羥類固醇，正常人服藥后，17-羥類固醇值應降至對照日的50%以下（即抑制率≥50%），庫欣綜合征患者則不被抑制。也可在試驗結束后當天早晨抽血，若血清皮質醇≥1.8μg/dL，同樣可診斷庫欣綜合征。午夜地塞米松抑制試驗、經典小劑量地塞米松抑制試驗都屬于定性試驗，臨床主要用于篩查和診斷庫欣綜合征。不能被抑制的患者為庫欣綜合征，能被抑制的患者為單純性肥胖。（3）皮質醇晝夜節(jié)律該項檢查也可用于庫欣綜合征的定性診斷。正常人血皮質醇分泌具有明顯的晝夜節(jié)律變化，8am血皮質醇為全天最高，4pm降至8am的50%左右，0am降至全天最低。正常人0am血皮質醇的切點為<1.8ug/dL。皮質醇晝夜節(jié)律測定對于鑒別單純性肥胖及庫欣綜合征具有重要意義。單純肥胖患者也可有血皮質醇輕度升高，但分泌節(jié)律存在；而庫欣綜合征患者，既有血皮質醇升高，同時分泌節(jié)律喪失。（4）大劑量地塞米松抑制試驗主要用于庫欣綜合征的病因診斷。服用大劑量地塞米松8mg/d（2mg，q6h），連續(xù)2天，垂體性庫欣綜合征（又稱庫欣?。┗颊叻幍诙炷蛴坞x皮質醇（UFC）可被抑制到對照日的50%以下，而腎上腺源性皮質醇增多癥和異位ACTH綜合征（異位分泌ACTH的腫瘤）患者則不被抑制。來源內分泌時間

“地塞米松抑制試驗”該怎么做？《亞臨床庫欣綜合征專家指導建議》發(fā)布?“亞臨床庫欣綜合征”的定義及常見病因?亞臨床庫欣綜合征（SCS）是指生化檢查證明存在下丘腦-垂體-腎上腺軸（HPA）輕度異常造成的皮質醇增多，而沒有特異的、典型的庫欣綜合征臨床表現，包括滿月臉、中心性肥胖和皮膚紫紋等，其中最重要的是缺乏分解代謝增強特征，如中央肌無力、脂肪組織再分配、皮膚脆弱和少見的感染。SCS常見于腎上腺意外瘤（AI）或增生和偶發(fā)的垂體腫瘤。本共識主要針對內源性皮質醇增多，而不涉及單純的皮質醇外周作用增強和醫(yī)源性庫欣綜合征。?“亞臨床庫欣綜合征”的臨床表現和危害？?SCS可以造成葡萄糖代謝障礙、血脂異常、高血壓、骨脆性增高、亞臨床動脈粥樣硬化、內臟脂肪堆積、感染風險高、肌肉損傷、情緒障礙和高凝狀態(tài)等，由于癥狀隱匿，容易被忽視。?SCS長期持續(xù)皮質醇過多，增加糖尿病、高血壓、血脂異常和骨代謝異常以及心血管并發(fā)癥等發(fā)生風險。?亞臨床庫欣綜合征的篩查和診斷?共識建議對以下人群進行SCS篩查：（1）所有腎上腺意外瘤患者。（2）所有下丘腦-垂體意外瘤患者。（3）與年齡、體重不相匹配的骨量減少、骨質疏松或脆性骨折患者。（4）經標準治療后血糖、血壓控制不達標或者進行性體重增加的年輕患者。?滿足前述篩查條件，建議進行初篩和確診試驗。?1.首選1mg過夜地塞米松抑制試驗（DST）作為SCS診斷的初篩試驗。2.1mgDST后血清皮質醇≥5.0μg/dl診斷SCS；血清皮質醇<1.8μg/dl排除SCS；血清皮質醇介于1.8~5.0μg/dl之間為可能，需進一步行確診試驗。3.小劑量地塞米松抑制試驗作為確診試驗。地塞米松2mg/d，共2d，試驗后血清皮質醇≥1.8μg/dl診斷SCS。4.一旦確診，建議行促腎上腺皮質激素（ACTH）測定、大劑量地塞米松抑制試驗，并結合腎上腺CT、鞍區(qū)磁共振成像（MRI）等進一步明確病變部位及病因。圖1?亞臨床庫欣綜合征的診斷流程?一、初篩試驗??1.1mg過夜DST午夜11∶00~12∶00點口服地塞米松1mg，次日晨8∶00采血檢測服藥后血皮質醇水平。次晨血清皮質醇≥1.8μg/dl（50nmol/L）為未被抑制，診斷CS的敏感性>95%，特異性約80%；若提高切點至5μg/dl（140nmol/L），其敏感性降低，特異性可提高至>95%。專家組建議1mgDST后血清皮質醇≥5.0μg/dl診斷SCS；血清皮質醇<1.8μg/dl排除SCS；血清皮質醇介于1.8~5.0μg/dl考慮為可能，需進一步行確診試驗。?1mgDST方法簡便，受影響的因素較少，可以在門診進行，目前國內大多數醫(yī)院能夠完成。需注意是否存在導致假陽性、假陰性的情況，如慢性腹瀉或腸道吸收不良可能影響地塞米松的吸收，CYP3A4誘導劑（如苯巴比妥、卡馬西平等）、口服雌激素、妊娠或慢性活動性肝炎等可能導致皮質類固醇結合球蛋白（CBG）濃度增加從而導致假陽性結果，而肝、腎功能衰竭患者的地塞米松清除率降低可以導致假陰性。??2.其他檢查：24h尿游離皮質醇（24hUFC）和午夜皮質醇測定也可用于定性診斷。24hUFC測定受患者因素（臨床上患者留取24h尿的方法和記錄尿量的誤差）、腎功能和尿量等影響較大，且相當部分SCS患者24hUFC處于正常水平。午夜皮質醇測定易受應激影響，且門診無法完成采血，唾液皮質醇檢測在大多數醫(yī)院尚未開展。因此，本共識不建議24hUFC和午夜皮質醇測定作為SCS的常規(guī)篩查。??二、確診試驗?小劑量地塞米松抑制試驗（LDDST）檢查前留24h尿測24hUFC或者清晨血皮質醇作為對照，之后開始口服地塞米松0.5mg，每6h1次，連續(xù)2d，在服藥的第2d再留尿測24hUFC或服藥2d后測定清晨血皮質醇水平。若服藥后血皮質醇≥1.8μg/dl（50nmol/L）或24hUFC未能下降到正常值下限以下，為不被抑制而確診。兩者的敏感性和特異性相差不大，均可達到敏感性>95%。有酒精中毒、精神疾病和糖尿病的SCS患者，采用LDDST的診斷準確性更高。??三、ACTH測定??SCS根據病因不同，可分為ACTH依賴性和非ACTH依賴性亞臨床庫欣綜合征。?清晨8∶00~9∶00點采血測定ACTH水平，若ACTH<10pg/ml（2.2pmol/L），提示非ACTH依賴性SCS，可能為腎上腺疾?。蝗鬉CTH>20pg/ml（4.4pmol/L），提示ACTH依賴性SCS，可能為垂體病變；若ACTH10~20pg/ml（2.2~4.4pmol/L），需行CRH興奮試驗等進一步明確。?CRH興奮試驗方法：清晨空腹注射100μg人CRH后，ACTH較基線升高50%，提示垂體ACTH依賴性亞臨床庫欣綜合征可能性大，反之則考慮為非ACTH依賴性亞臨床庫欣綜合征。??四、大劑量地塞米松抑制試驗（HDDST）、去氨加壓素（DDAVP）與CRH興奮試驗可用于鑒別垂體亞臨床庫欣病與異位ACTH綜合征。因國內目前無CRH，臨床上普遍采用DDAVP興奮試驗。??1.HDDST：檢查前測24hUFC，之后口服地塞米松2mg，每6h1次，連續(xù)2d，于服藥第2d測定24hUFC，如用藥后24hUFC被抑制超過基礎值的50%提示為垂體病變。需注意HDDST診斷亞臨床庫欣病的特異性高，但敏感性較低。?2.DDAVP興奮試驗：清晨空腹狀態(tài)，試驗前30min應建立靜脈通路，然后分別在給藥（標準劑量為10μg）的-15、0、15、30、45、60、90和120min采血測血漿ACTH和血清皮質醇。目前不同研究的判定切點有所不同，大多數研究中該試驗診斷亞臨床庫欣病的特異度約為80%，但存在假陽性可能。??五、影像學及其他檢查????1.腎上腺影像學檢查：對所有明確診斷非ACTH依賴性SCS的患者，建議首選腎上腺高分辨薄層增強CT掃描，多數腎上腺的良性病變富含脂質，平掃CT值通?！?0HU。若腎上腺腫瘤直徑>4cm，腎上腺皮質癌可能性增加。原發(fā)性大結節(jié)性雙側腎上腺增生（PBMAH）影像學特征性表現為雙側腎上腺皮質結節(jié)樣增生，增強CT多表現為結節(jié)輕度均勻性強化。原發(fā)性色素結節(jié)性腎上腺皮質?。≒PNAD）CT表現為腎上腺體積正?；蛏栽龃?，伴多發(fā)小結節(jié)形成，結節(jié)直徑常<5mm，可呈串珠樣結構。腎上腺MRI和彩超的診斷敏感性不及CT，但MRI可用于對放射線敏感的個體。??2.蝶鞍MRI：現已報道的ACTH依賴性SCS主要由垂體病變所致，即亞臨床庫欣病。對明確診斷為ACTH依賴性SCS的患者行鞍區(qū)增強動態(tài)薄層MRI明確垂體病變部位及性質。??3.其他檢查：雙側巖下竇采血（BIPSS）可以明確垂體ACTH不適當分泌增多和優(yōu)勢側，是確診垂體性SCS的金標準。??亞臨床庫欣綜合征的治療核心推薦：1.腎上腺瘤的SCS，指征恰當手術治療在改善代謝異常方面優(yōu)于保守治療。2.腎上腺瘤伴有SCS的患者以下情況可以考慮手術治療：（1）年齡<60歲；（2）單側腎上腺瘤，直徑≥1cm；（3）腺瘤的影像學有惡性提示；具備1，2同時需滿足下列中的任意一條：1mgDST后血皮質醇>5.0μg/dl，伴有至少兩種合并癥（高血壓、高血糖、肥胖和骨質疏松），至少1種合并癥藥物控制不佳。3.圍手術期需進行糖皮質激素補充，術后激素替代采用個體化的先快后慢的逐漸減量法。腺瘤的影像學有惡性提示手術前需詳細評估患者的年齡、健康狀況、腫瘤大小等。對于不伴有腎上腺瘤或增生的SCS患者，不推薦進行腎上腺切除手術。手術治療包括外科切除、射頻消融及腎上腺動脈栓塞術，目前臨床上以手術切除為主，后兩者的療效缺乏相應的循證醫(yī)學證據。手術治療建議在腔鏡下實施，對于單側的腎上腺瘤可以直接進行切除；若雙側均有病變，可切除較大一側或先行腎上腺靜脈取血術（AVS）明確優(yōu)勢側后實施切除，但因缺乏更多證據，故無正式推薦建議。圍手術期需進行糖皮質激素的補充，預防腎上腺危象的發(fā)生，且不能驟然停藥。由于術前持續(xù)存在腎上腺皮質醇高分泌，患者的下丘腦-垂體功能被抑制，故術后較容易發(fā)生腎上腺危象。目前并無針對腎上腺瘤伴亞臨床庫欣綜合征的圍手術期激素使用的統(tǒng)一方案，本文部分借鑒腎上腺功能減退患者圍手術期激素使用方案，考慮術前狀況和個體化反應，盡可能避免“撤停綜合征”。??圍手術期激素補充：可從術前至術后14d，激素使用方法可參考表1，其中手術當日可在進手術室之前給予氫化可的松50~100mg，麻醉恢復給予50mg，然后每6~8h給予50mg。如無法使用氫化可的松，可以按照5mg潑尼松等于20mg氫化可的松進行劑量等效換算。?表1?腎上腺手術圍手術期激素應用劑量?穩(wěn)定減量期：應采用個體化的先快后慢的逐漸減量法。以氫化可的松為例，術后第14天開始接近生理劑量后，應放慢減量速度，根據患者反應，直至完全停用。停藥前可以采用胰島素耐量試驗（需要注意試驗禁忌）或ACTH興奮試驗協(xié)助判斷下丘腦-垂體-腎上腺軸的儲備功能是否恢復。??內科治療包括：（1）定期監(jiān)測。（2）控制代謝異常（血壓、血糖、血脂、體重）。（3）骨代謝異常管理。（4）針對皮質醇增多癥的藥物治療：酮康唑、左旋酮康唑、美替拉酮、Osilodrostat這些藥物主要作用于腎上腺糖皮質激素的合成途徑，可以降低皮質醇水平。米非司酮可抑制糖皮質激素受體，但不能降低皮質醇水平，只能觀察到其對患者代謝指標具有改善作用。上述藥物對于CS具有明確的療效，但在SCS中的研究很少。對于診斷為ACTH依賴性的SCS，目前干預的證據少。如經功能及影像學診斷定位在垂體，可根據影像學和神經外科會診決定下一步治療。內科治療可考慮帕瑞肽、卡麥角林等藥物，但這些藥物在SCS中并無使用證據。對于不進行手術的患者，需要長期隨訪。參考資料：白求恩精神研究會內分泌和糖尿病學分會《2022年亞臨床庫欣綜合征專家指導建議》編寫組.2022年亞臨床庫欣綜合征專家指導建議[J].國際內分泌代謝雜志，2023，43（01）：69-76.