福建醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院

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疾?。? 運(yùn)動神經(jīng)元病
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平山病與其他類似神經(jīng)疾病的鑒別診斷要點(diǎn)在醫(yī)學(xué)的復(fù)雜領(lǐng)域中，準(zhǔn)確診斷疾病是開啟有效治療之門的鑰匙。對于平山病而言，由于其相對少見且癥狀與一些其他神經(jīng)疾病存在相似之處，這就要求我們必須練就一雙“火眼金睛”，清晰地辨別平山病與其他類似病癥，以便為患者提供精準(zhǔn)的診斷和恰當(dāng)?shù)闹委煼桨?。一、平山病的主要特征平山病通常在青少年時(shí)期發(fā)病，男性居多。其典型的臨床表現(xiàn)為上肢遠(yuǎn)端肌肉無力和萎縮，且具有不對稱性，往往一側(cè)上肢癥狀出現(xiàn)較早且更為明顯，手部小肌肉如骨間肌、魚際肌等是常見的受累部位?；颊咴诩膊≡缙诳赡軙械绞植烤?xì)動作不靈活，如寫字、使用筷子時(shí)出現(xiàn)困難，隨著病情進(jìn)展，肌肉萎縮逐漸加重，手部力量明顯減弱。此外，平山病還有一個(gè)獨(dú)特的現(xiàn)象——寒冷麻痹，即在暴露于寒冷環(huán)境時(shí)，上肢無力和萎縮的癥狀會加重，這一點(diǎn)在其他許多神經(jīng)疾病中并不常見。二、與肌萎縮側(cè)索硬化癥（ALS）的鑒別ALS是一種嚴(yán)重的神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病，與平山病有一些相似的癥狀表現(xiàn)，但也存在諸多關(guān)鍵差異。ALS同樣會導(dǎo)致肌肉無力和萎縮，但它的發(fā)病年齡范圍更廣，且通常進(jìn)展更為迅速，肌肉萎縮往往呈對稱性發(fā)展，可累及四肢、軀干甚至面部肌肉，患者除了肌肉無力外，還會出現(xiàn)肌肉跳動、吞咽困難、言語不清、呼吸困難等癥狀，而這些在平山病中一般較少出現(xiàn)。從病理生理機(jī)制上看，ALS是由于大腦和脊髓中的運(yùn)動神經(jīng)元逐漸死亡，導(dǎo)致肌肉失去神經(jīng)支配而萎縮，而平山病主要是頸椎前屈時(shí)硬脊膜后壁向前移位，壓迫脊髓前角細(xì)胞引起的局限性損害。通過詳細(xì)的神經(jīng)系統(tǒng)檢查、肌電圖檢查以及觀察病情的進(jìn)展速度等方法，可以對兩者進(jìn)行有效鑒別。例如，ALS的肌電圖檢查通常會顯示廣泛的神經(jīng)源性損害，累及多個(gè)肢體甚至全身肌肉，而平山病的肌電圖改變主要集中在上肢遠(yuǎn)端肌肉，且相對局限。三、與脊髓空洞癥的甄別脊髓空洞癥也是一種容易與平山病混淆的疾病。脊髓空洞癥患者可能出現(xiàn)上肢肌肉萎縮、感覺障礙等癥狀，但脊髓空洞癥的感覺障礙較為突出，常表現(xiàn)為分離性感覺障礙，即痛覺和溫度覺減退或喪失，而觸覺相對保留，這與平山病以運(yùn)動障礙為主的表現(xiàn)有所不同。此外，脊髓空洞癥患者的肌肉萎縮通常沒有平山病那樣明顯的不對稱性，且病情進(jìn)展相對較慢，可能伴有脊柱側(cè)彎、皮膚營養(yǎng)障礙等其他表現(xiàn)。在影像學(xué)檢查方面，脊髓空洞癥在MRI上可見脊髓內(nèi)的空洞形成，而平山病則主要表現(xiàn)為頸椎的形態(tài)異常以及脊髓在頸椎前屈位時(shí)的受壓改變。通過詳細(xì)詢問患者的癥狀特點(diǎn)，尤其是感覺方面的異常，結(jié)合影像學(xué)檢查結(jié)果，能夠準(zhǔn)確區(qū)分這兩種疾病。四、與頸椎病的區(qū)別頸椎病在成年人中較為常見，由于頸椎的退變、勞損等原因引起。部分頸椎病患者也可能出現(xiàn)上肢疼痛、麻木、無力等癥狀，與平山病有一定相似性。然而，頸椎病的癥狀往往與頸部的姿勢和活動密切相關(guān)，患者在長時(shí)間低頭、頸部勞累后癥狀加重，休息或頸部制動后癥狀可緩解。頸椎病還可能伴有頸部疼痛、僵硬、活動受限等頸椎局部癥狀，而平山病的頸部癥狀相對不明顯。在影像學(xué)檢查上，頸椎病主要表現(xiàn)為頸椎骨質(zhì)增生、椎間盤退變、椎間孔狹窄等退行性改變，而平山病則有其獨(dú)特的頸椎生理曲度改變、硬膜囊前移以及脊髓受壓等特征性表現(xiàn)。通過仔細(xì)詢問病史、體格檢查以及頸椎X光、CT、MRI等影像學(xué)檢查的綜合分析，可以將兩者區(qū)分開來。準(zhǔn)確鑒別平山病與其他類似神經(jīng)疾病并非易事，需要醫(yī)生具備扎實(shí)的醫(yī)學(xué)知識、豐富的臨床經(jīng)驗(yàn)以及細(xì)致的觀察力。對于患者來說，如果出現(xiàn)上肢肌肉無力、萎縮等癥狀，應(yīng)及時(shí)就醫(yī)，配合醫(yī)生進(jìn)行全面的檢查和診斷，以便盡早明確病因，接受針對性的治療，避免延誤病情。只有通過精準(zhǔn)的診斷，才能為患者的康復(fù)之路奠定堅(jiān)實(shí)的基礎(chǔ)，讓他們重新回歸健康、美好的生活。
走進(jìn)“肉跳”背后的秘密你是否出現(xiàn)過身上某塊肌肉突然跳動，甚至肉眼可以直接看到的情況，上網(wǎng)一查竟可能是運(yùn)動神經(jīng)元病（“漸凍癥”），把自己給嚇壞了。那么“肉跳”到底是什么，一定就和運(yùn)動神經(jīng)元病相關(guān)嗎？為解答這一系列疑惑，今天就帶大家走進(jìn)“肉跳”的秘密。01“肉跳”是什么肌肉通過無數(shù)個(gè)肌細(xì)胞共同收縮或松弛產(chǎn)生運(yùn)動?！叭馓保櫭剂x就是肌肉的跳動，醫(yī)學(xué)稱之為肌束顫動，是一群肌肉細(xì)胞無規(guī)律、不隨意地收縮引發(fā)的。當(dāng)束顫位置較表淺或出現(xiàn)頻率較多時(shí)便可通過肉眼觀察到，多發(fā)生于面部和四肢。肌肉細(xì)胞收縮除了可導(dǎo)致肌束顫動，還可引起肌肉痙攣、震顫等，但這些和我們今天所說的“肉跳”并不一樣。肌肉突然不自主的強(qiáng)烈收縮稱為肌肉痙攣，俗稱“抽筋”，發(fā)作時(shí)常疼痛難忍，多與缺鈣、受涼和局部神經(jīng)血管受壓有關(guān)；連續(xù)而有節(jié)律的收縮與松弛稱為震顫，俗稱“抖動”，多為中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的一個(gè)癥狀。02“肉跳”的原因有哪些1.生理情況大約70%的正常人曾經(jīng)歷過“肉跳”，多見于劇烈運(yùn)動，焦慮、失眠、疲勞，使用煙草或咖啡因等情況，但此類“肉跳”一般呈一過性，誘因去除后，“肉跳”癥狀很快減輕或消失。若頻繁發(fā)生，在排除器質(zhì)性損害后可考慮良性肌束顫綜合征，這種“肉跳”可能會讓人心煩，但不伴有肌無力及萎縮，可發(fā)生于身體的任何部位，但常見于面部以及四肢，且多在靜息時(shí)出現(xiàn)，運(yùn)動時(shí)較少見，不會進(jìn)展為其他嚴(yán)重的神經(jīng)系統(tǒng)疾病。2.病理情況神經(jīng)肌肉損害引起的“肉跳”情況較重且往往只是其中的一個(gè)癥狀，一般不單獨(dú)出現(xiàn)。（1）運(yùn)動神經(jīng)元?。浩渲凶畛Ｒ姷氖羌∥s側(cè)索硬化，俗稱“漸凍癥”，是一種罕見的神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病，其受累部位包括上、下運(yùn)動神經(jīng)元，“肉跳”常發(fā)生在上下肢肌肉，且多伴有肌肉無力和萎縮或者言語不清等癥狀。還有其他類型的運(yùn)動神經(jīng)元病，如脊髓性肌萎縮癥，肯尼迪病和進(jìn)行性脊肌萎縮等，這些疾病也可以出現(xiàn)“肉跳”，但也常常伴有明顯的肌肉無力和萎縮等其他癥狀。（2）神經(jīng)根病變：脊柱內(nèi)或鄰近脊柱的病變壓迫神經(jīng)根，如頸椎病、腰椎病等均可引起相應(yīng)神經(jīng)支配的肌肉跳動，常伴疼痛和節(jié)段性神經(jīng)功能障礙等。（3）周圍神經(jīng)?。喝鐔紊窠?jīng)卡壓綜合征、糖尿病或酒精中毒等導(dǎo)致的多發(fā)性周圍神經(jīng)病，也可以出現(xiàn)相應(yīng)受累神經(jīng)支配范圍的肌肉的“肉跳”，但這些病也常常合并不同程度的感覺障礙、疼痛、肌無力和肌萎縮。（4）周圍神經(jīng)過度興奮綜合征：是源自運(yùn)動神經(jīng)纖維異常自發(fā)放電的一組疾病，其中原發(fā)性周圍神經(jīng)過度興奮綜合征包括Morvan綜合征、Isaacs綜合征和痙攣-束顫綜合征，具有廣泛的臨床癥狀和體征，除有“肉跳”以外，還常伴有肌肉抽搐、痙攣、僵硬和疼痛，甚至自主神經(jīng)功能障礙，如多汗、過度流淚流涎等。其中Issacs綜合征中最具特征性的癥狀是在四肢可見皮膚下肌肉蠕蟲移動樣外觀。03何種“肉跳”應(yīng)警惕“漸凍癥”“漸凍癥”伴有“肉跳”，但更為重要的癥狀是肌無力、肌肉萎縮，或者說話吐詞不清以及飲水嗆咳、吞咽困難等。值得注意的是肌無力不是乏力，乏力常常是指自己感受到肢體的酸軟，但是可以完成相應(yīng)的動作。肌無力是確切地完成不了一些動作，即使是無力的早期，也會無法完成一些精細(xì)動作，比如不能自己剪指甲、不能擰開瓶蓋、走路拖鞋會掉或邁不上樓梯等。漸凍癥的“肉跳”早期可局限于單個(gè)肢體，多不伴疼痛麻木等感覺異常。“漸凍癥”需要專業(yè)的神經(jīng)科醫(yī)生進(jìn)行詳細(xì)的病史詢問、全面查體，通過肌電圖檢查、實(shí)驗(yàn)室檢查以及影像學(xué)等相關(guān)檢查，排除其他疾病后，才能診斷。實(shí)際上，單純?nèi)馓话榧∪鉄o力并不是漸凍癥，而且漸凍癥發(fā)病率極低，只是由于冰桶挑戰(zhàn)，以及霍金等有影響力的患者提高了該病的曝光率，加上對漸凍癥的恐懼和焦慮情緒，才產(chǎn)生肉跳等于漸凍癥的感覺。04發(fā)生“肉跳”現(xiàn)象該如何應(yīng)對出現(xiàn)“肉跳”我們不必恐慌，大多數(shù)是疲勞、精神壓力大等因素造成的正常生理現(xiàn)象，可通過適量運(yùn)動調(diào)整心態(tài)、緩解壓力；調(diào)整飲食，促進(jìn)身體健康；保證充足的睡眠，放松身心；同時(shí)限制咖啡因攝入量來緩解“肉跳”，若實(shí)在擔(dān)心或癥狀嚴(yán)重，尤其是出現(xiàn)肌肉無力、萎縮等情況應(yīng)及時(shí)到神經(jīng)內(nèi)科就診。關(guān)注身體是好事，切莫驚恐慌了神！吃好睡好心情好，“肉跳”大抵不復(fù)還。摘引自：健康世界雜志文/溫湘晉四川大學(xué)華西臨床醫(yī)學(xué)院陳永平四川大學(xué)華西醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科
運(yùn)動神經(jīng)元病治療新進(jìn)展23年ALS的臨床治療和臨床試驗(yàn)均出現(xiàn)了可喜的進(jìn)展和變化，本文綜述如下。一、新藥上市1.針對SOD1基因突變的反義寡核苷酸藥物TofersenTofersen是一種反義寡核苷酸（ASO），專門針對SOD1突變基因產(chǎn)生的mRNA，以阻止有毒SOD1蛋白的產(chǎn)生。Toferson通過鞘內(nèi)給藥，直接進(jìn)入脊髓周圍的腦脊液。它進(jìn)入運(yùn)動神經(jīng)元并與SOD1?mRNA特異性結(jié)合，形成RNA-DNA雜合體，最終使血漿中突變型SOD1蛋白和神經(jīng)微絲蛋白輕鏈（NfL）減少。Ⅲ期臨床試驗(yàn)VALOR（NCT02623699）是一項(xiàng)為期28周的隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照臨床試驗(yàn)，共納入了108例23~78歲攜帶SOD1基因突變的ALS患者。這些患者以2:1的比例隨機(jī)接受Toferson100mg（n=72）或安慰劑（n=36）治療，治療持續(xù)24周以評估Tofersen療效，允許患者同時(shí)使用利魯唑和/或依達(dá)拉奉。盡管主要終點(diǎn)ALSFRS-R評分變化沒有達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但在試驗(yàn)第28周，接受Tofersen治療的患者SOD1蛋白水平下降了26%~38%，血漿中NfL（神經(jīng)元損傷標(biāo)志物）的水平下降了55%，而接受安慰劑組的NfL水平平均上升了12%。2023年4月25日，F(xiàn)DA加速批準(zhǔn)了Tofersen。我國國家藥監(jiān)局藥品審評中心（CDE）官網(wǎng)顯示，2023年7月14日，Tofersen注射液的上市申請已被受理。據(jù)報(bào)道，位于海南博鰲樂城的上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院海南醫(yī)院已于2023年10月開展了特許引進(jìn)，期待不遠(yuǎn)的將來中國SOD1突變患者也可以使用該藥！2.其他已上市ALS治療藥物截至目前，全球范圍內(nèi)已上市的ALS治療藥物除Tofersen外，還包括利魯唑、依達(dá)拉奉、苯丁酸鈉和?；撬岫迹斠姳?。表1?已上市ALS治療藥物二、新藥研發(fā)目前在研的新藥中最具代表性的作用靶標(biāo)是神經(jīng)炎癥，包括從上調(diào)和激活內(nèi)源調(diào)節(jié)性T細(xì)胞到靶向CD4+T細(xì)胞和B細(xì)胞的治療性抗體（anti-CD40L）。另一組具有代表性的化合物是使用ASO技術(shù)抑制基因表達(dá)的基因療法。其中3種靶向基因亞群中的特定基因突變（C9orf72、FUS和SOD1），1種靶向ATXN2（一種TDP-43蛋白病的潛在修飾劑），可能與幾乎所有ALS亞型相關(guān)。其他代表性的方法包括谷氨酸興奮毒性、細(xì)胞治療和肌鈣蛋白激活劑。1.針對STMN2隱匿性外顯子剪切的ASO藥物2023年3月Science雜志發(fā)表的一篇論文結(jié)果顯示，STMN2表達(dá)受TDP-43蛋白調(diào)控，在ALS患者中表達(dá)量顯著下降，與神經(jīng)損傷相關(guān)。TDP-43的錯(cuò)誤定位會導(dǎo)致軸突再生蛋白STMN2前體mRNAs的隱匿性剪切（crypticsplice）以及多聚腺苷酸化，并由此設(shè)計(jì)ASO治療并恢復(fù)了軸突再生能力以及STMN2依賴的溶酶體運(yùn)輸。2023年4月，QRL-201治療ALS的Ⅰ期臨床試驗(yàn)（ANQUR）開始了第1例患者給藥。QRL-201是一款A(yù)SO藥物，旨在通過調(diào)節(jié)RNA剪切恢復(fù)ALS患者中的STMN2表達(dá)。QRL-201在存在TDP-43病理的ALS患者來源的iPSC模型中可挽救STMN2的功能喪失。2.NurOwn間充質(zhì)干細(xì)胞（MSC）-神經(jīng)營養(yǎng)因子（NTF）細(xì)胞療法（NurOwn）是首個(gè)通過隨機(jī)、安慰劑對照的ALS細(xì)胞治療方案。從患者自己的骨髓中收集成體干細(xì)胞，進(jìn)行擴(kuò)增和體外操作以分泌NTFs。隨后，通過鞘內(nèi)注射將細(xì)胞移植回患者體內(nèi)。據(jù)報(bào)道，該方案具有保護(hù)運(yùn)動神經(jīng)元的潛力，MSC-NTF還能刺激新的運(yùn)動神經(jīng)元生長并促進(jìn)神經(jīng)肌肉連接處神經(jīng)再生。但是2023年9月27日，美國FDA專業(yè)咨詢委員會以17:1（拒絕:同意）的投票結(jié)果認(rèn)為，NurOwn并未表現(xiàn)出對輕度至中度ALS有效的實(shí)質(zhì)性證據(jù)。3.CNM-Au8CNM-Au8是一種金元素多面納米晶體的水懸浮液，它能驅(qū)動大腦中關(guān)鍵的細(xì)胞能量代謝，通過增加能量的產(chǎn)生和利用，以加速修復(fù)神經(jīng)和改善神經(jīng)保護(hù)。CNM-Au8已在健康志愿者的Ⅱ期臨床試驗(yàn)中證明了安全性，并在多個(gè)臨床前模型中顯示了促進(jìn)髓鞘再生和神經(jīng)保護(hù)的作用。2023年9月25日，HEALEYALS平臺試驗(yàn)（NCT04297683）的方案C最新公布的長期隨訪數(shù)據(jù)評估了CNM-Au8治療ALS患者的最新數(shù)據(jù)，結(jié)果顯示，59例接受CNM-Au8治療的參與者，與服用安慰劑的PRO-ACT匹配患者相比，死亡率風(fēng)險(xiǎn)降低了49%。但在最新12月21日的會議上，F(xiàn)DA不同意憑當(dāng)前的Ⅱ期研究結(jié)果加速批準(zhǔn)CNM-Au8上市。4.SLS-005（Trehalose，海藻糖）SLS-005是一種靜脈注射的海藻糖，含有兩個(gè)葡萄糖分子，可以穿過人的血腦屏障。其用于治療ALS的Ⅱb/Ⅲ期試驗(yàn)將招募160例ALS患者參加雙盲、安慰劑對照試驗(yàn)，該試驗(yàn)將評估其在穩(wěn)定蛋白質(zhì)和促進(jìn)大腦自噬以清除ALS特征性蛋白質(zhì)聚集的有效性。同時(shí)，SLS-005也在阿爾茨海默病非人類靈長類動物模型的體內(nèi)研究中取得了令人鼓舞的結(jié)果。在罕見?。∣PMD和SCA3）的兩項(xiàng)Ⅱ期研究中，它已在59例患者身上證明了良好的安全性和有效性，獲得了EC和FDA孤兒藥認(rèn)證和“快速通道”特批。5.SPG302SPG302是一款First-in-class小分子口服制劑。不同于很多在研的ALS藥物，SPG302是首創(chuàng)的突觸再生療法。研究數(shù)據(jù)表明，突觸的喪失可能導(dǎo)致運(yùn)動和認(rèn)知障礙。該藥物能夠穿過血腦屏障進(jìn)入大腦突觸所在的部位，誘導(dǎo)突觸增加，以逆轉(zhuǎn)認(rèn)知和運(yùn)動功能的下降。SPG302項(xiàng)目于2023年9月先后獲得了美國國立衛(wèi)生研究院（NIH）和美國國防部的研究資助。目前項(xiàng)目正在澳大利亞開展Ⅰ/Ⅱa期臨床。該臨床試驗(yàn)是一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照、單次和多次遞增劑量研究，旨在評估SPG302在健康志愿者和ALS患者中的安全性、耐受性、藥代動力學(xué)和藥效學(xué)。6.SNUG01SNUG01是一款以腺相關(guān)病毒（AAV）為載體，以清華大學(xué)醫(yī)學(xué)院開發(fā)的以SG001為治療靶點(diǎn)的ALS基因治療藥物，以期實(shí)現(xiàn)“一次給藥，長期作用”的治療目的，在臨床前ALS動物模型中顯示出顯著的神經(jīng)保護(hù)作用。SNUG01的首例同情治療受試者目前給藥已滿6個(gè)月，ALSFRS-R評分、臨床電生理檢測結(jié)果和腦脊液NFL水平等主客觀指標(biāo)均提示用藥患者疾病進(jìn)展減緩，藥物安全性良好。其長期安全性和有效性需要進(jìn)一步隨訪觀察。7.RJK002基因治療藥物RJK002可在生理層面實(shí)現(xiàn)聚集蛋白的“溶解”，從而實(shí)現(xiàn)對神經(jīng)退行性疾病的治療。這也是中國首款獲得美國FDA孤兒藥資格認(rèn)定的ALSAAV基因治療藥物。RJK002首個(gè)IIT研究項(xiàng)目于2023年9月在福建完成首例患者給藥。三、新興康復(fù)技術(shù)1.腦機(jī)接口（BCI）斯坦福大學(xué)研究人員發(fā)表的一篇論文稱，過去雖然基于鍵盤的解決方案使ALS患者能夠在一定程度上再次進(jìn)行交流，但基于大腦的語音接口可以顯著加快解碼速度。研究者發(fā)現(xiàn)，分析患者的口面部運(yùn)動及其相關(guān)的神經(jīng)活動就足以支持語音腦機(jī)接口BCI的開發(fā)。通過BCI進(jìn)行思想到文本交流的記錄，受試者能夠以每分鐘62個(gè)單詞的速度“說話”，比過去任何方法要快3~4倍。2.經(jīng)顱直流電刺激（tDCS）以往研究顯示，皮質(zhì)脊髓tDCS可針對失調(diào)的谷氨酸能和GABA能神經(jīng)遞質(zhì)，抵消不適應(yīng)的可塑性，促進(jìn)BDNF和其他生長因子的上調(diào)，從而增強(qiáng)神經(jīng)可塑性，并可減緩運(yùn)動通路的退行性變，從而減輕ALS的損傷。意大利學(xué)者通過一項(xiàng)為期48周、納入31例ALS患者的隨機(jī)、雙盲、對照試驗(yàn)，研究tDCS能否減輕ALS患者的癥狀。結(jié)果顯示，與假刺激相比，皮質(zhì)脊髓tDCS明顯改善了患者的全身力量、護(hù)理負(fù)擔(dān)和生活質(zhì)量評分，這與皮質(zhì)內(nèi)連通性指標(biāo)的恢復(fù)有關(guān)。接受真實(shí)tDCS治療的患者血清NfL水平有所下降，而接受假tDCS治療的患者血清NfL水平則沒有下降，完成2周tDCS治療的次數(shù)對患者的存活率有顯著影響，因此皮質(zhì)脊髓tDCS可能是一種有前景的治療和康復(fù)方法