上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院

簡稱: 上海瑞金醫(yī)院
公立三甲綜合醫(yī)院

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疾病： 血友病
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遺傳性血色病一、概述遺傳性血色病(HHC，HH)，又稱血色病HC)，屬于常見的慢性鐵負(fù)荷過多疾病，是常染色體隱性遺傳疾病。由于腸道鐵吸收不適當(dāng)增加，鐵代謝紊亂，導(dǎo)致過多的鐵儲存于肝、心和胰等實(shí)質(zhì)性器官的細(xì)胞中，導(dǎo)致組織器官退行性變和彌漫性纖維化、代謝和功能失常。主要臨床特點(diǎn)為皮膚色素沉著、肝硬化、繼發(fā)性糖尿病。二、臨床表現(xiàn)遺傳性血色?。℉H）是由體內(nèi)鐵在肝、心臟和胰等實(shí)質(zhì)性細(xì)胞中沉積的先天性代謝障礙性疾病，可導(dǎo)致組織器官退行性變和彌漫性纖維化、代謝和功能失常。主要臨床表現(xiàn)為90%以上出現(xiàn)肝腫大，30%～50%病人轉(zhuǎn)氨酶輕度升，HHC的長期肝硬化患者中14%(10%～30%)發(fā)生癌變，高于任何類型的肝硬化；90%～100%的病人有皮膚色素沉著，呈特征性的金屬顏色或石板灰色；50%～80%的患者出現(xiàn)繼發(fā)性糖尿??；約10%的年輕患者，尤其是青少年血色病患者出現(xiàn)血性心力衰竭等多器官病變；在50歲以后，有25%～50%的患者發(fā)生關(guān)節(jié)病變。以皮膚色素沉著（青銅色）、肝功能受損和糖尿病為"三聯(lián)征"。大部分患者自覺虛弱無力，常出現(xiàn)肝大、關(guān)節(jié)疼痛或炎癥，可能伴有心律失常、心力衰竭等心臟疾病。晚期可出現(xiàn)肝功能減退和門靜脈高壓，重癥患者可有上消化道出血及肝性腦病。三、發(fā)病機(jī)制和基因分型正常生理情況下，經(jīng)腸道攝入的鐵儲存于腸上皮細(xì)胞中，與鐵轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白1(FPN1）結(jié)合被輸送至血液循環(huán)，血液中的鐵再與轉(zhuǎn)鐵蛋白（Tf）結(jié)合至轉(zhuǎn)鐵蛋白受體（TfR)被細(xì)胞內(nèi)吞。由血色病基因（HFE)基因編碼的HFE蛋白，通過與轉(zhuǎn)鐵蛋白受體相互作用或影響HAMP基因編碼的鐵調(diào)素蛋白來調(diào)節(jié)細(xì)胞攝入鐵。任何影響鐵調(diào)素蛋白產(chǎn)生或功能的基因突變，均可導(dǎo)致腸上皮細(xì)胞內(nèi)的鐵過量積聚。遺傳性血色病分為1~4型，每種分型對應(yīng)著不同的致病基因：HFE、HJV、HAMP、TFR2及FPNI。??1型??HFE??6p21.3?常染色體隱性遺傳,hepcidin表達(dá)下降2A型?HJV???1q21?常染色體隱性遺傳,hepcidin活性下降2B型?HAMP?19q13常染色體隱性遺傳,hepcidin缺少3型??TFR2???7q22?常染色體隱性遺傳,鐵感應(yīng)障礙4型??FPNI???2q32?常染色體隱性顯傳,hepcidin抵抗1.血色病基因突變?主要導(dǎo)致遺傳性血色病發(fā)病的基因是HFE（，位于第6號染色體短臂，編碼由343個氨基酸殘基組成的HFE蛋白。HFE蛋白主要分布于人體十二指腸隱窩細(xì)胞中，通過與轉(zhuǎn)鐵蛋白受體結(jié)合形成復(fù)合物，降低細(xì)胞對含鐵轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的攝取功能。HFE基因的突變位點(diǎn)超過40個，最常見的是C282Y和H63D。C282Y為282位氨基酸位點(diǎn)由酪氨酸變?yōu)榘腚装彼?，使HFE蛋白雙硫鍵斷裂，影響其與轉(zhuǎn)鐵蛋白受體的結(jié)合，造成腸道對鐵的過度吸收；另一突變位點(diǎn)H63D為第63個氨基酸位點(diǎn)組氨酸被天冬氨酸取代。60%~90％的血色病表現(xiàn)為C282Y純和突變（C282Y/C282Y)，3%~5％表現(xiàn)為C282Y/H63D雜合子，H63D純合子出現(xiàn)遺傳性血色病的風(fēng)險(xiǎn)最低。C282Y純合子突變者，是否發(fā)生鐵沉積，還與環(huán)境等因素相關(guān)，如年齡、飲酒和肝病毒感染等。2.血幼素和血調(diào)素基因突變?血幼素基因HJV和血調(diào)素基因HAMP突變導(dǎo)致的血色病，分別屬于2型青少年型的A和B型。HJV和HMAP基因編碼的蛋白作用于骨形態(tài)發(fā)生蛋白（BMP）受體，激活BMP/SMAD通路，促進(jìn)轉(zhuǎn)鐵蛋白生成。該類型血色病多在青少年期發(fā)病，臨床癥狀進(jìn)行快，且較為嚴(yán)重，患者可早期死于心臟并發(fā)疾病。3.轉(zhuǎn)鐵蛋白受體2基因突變3型血色病起于7q22的TFR2突變。轉(zhuǎn)鐵蛋白受體2是一種跨膜糖蛋白，主要表達(dá)于肝細(xì)胞，協(xié)助細(xì)胞攝取與轉(zhuǎn)鐵蛋白結(jié)合的鐵。其突變會影響HFE與它的結(jié)合，從而影響鐵攝取。4.鐵轉(zhuǎn)運(yùn)基因突變此型是常染色體顯性遺傳模式，鐵轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白主要表達(dá)于十二指腸和巨噬細(xì)胞，F(xiàn)PN突變有2種分型，當(dāng)其發(fā)生錯義突變，導(dǎo)致鐵儲存在巨噬細(xì)胞，形成缺鐵所致的輕度貧血，稱血色病4a型；當(dāng)其發(fā)生功能獲得型突變，特點(diǎn)是腸道吸收鐵增加，導(dǎo)致實(shí)質(zhì)細(xì)胞鐵沉積，稱血色病4b型。四、診斷有典型的臨床三聯(lián)征（皮膚色素沉著、肝功能受損、糖尿?。┍憩F(xiàn)，結(jié)合影像學(xué)檢查（CT、MRI）發(fā)現(xiàn)肝密度增大、肝組織染色鐵過多，可提示本病的診斷?？崭罐D(zhuǎn)鐵蛋白飽和度和血清鐵蛋白檢測可幫助確診，兩者對遺傳性血色病的陰性預(yù)測值（特異性）可達(dá)97%。基因檢測有多種方法：基因分型、基因測序、反轉(zhuǎn)錄定量聚合酶鏈反應(yīng)（qPCR)、比較基因組雜交（CGH）和多重連接探針擴(kuò)增（MLPA）技術(shù)等。五、風(fēng)險(xiǎn)評估與預(yù)防由于鐵負(fù)荷過多需經(jīng)過很長時間才可能影響器官功能，大多數(shù)患者40~60歲才開始出現(xiàn)癥狀，所以，早期的風(fēng)險(xiǎn)評估與預(yù)防成為防止鐵沉積導(dǎo)致的器官損傷和功能衰竭的關(guān)鍵。對于遺傳性血色病患者的一級成人親屬或無癥狀的個體，第一步仍然推薦檢測空腹轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度和血清鐵蛋白濃度，對于檢測結(jié)果為陽性的個體，才推薦基因檢測作為進(jìn)一步的鑒別和治療指導(dǎo)。對于危險(xiǎn)個體及遺傳性血色病患者，在飲食上應(yīng)注意預(yù)防和調(diào)整，多攝取蔬菜、水果、豆類、谷物、魚類里的營養(yǎng)成分；禁酒或少量飲酒；忌補(bǔ)充富含鐵離子、辛辣刺激、含鐵維生素豐富的食物。???根據(jù)《今日遺傳咨詢》內(nèi)容編輯