上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院

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疾?。? 嗜酸性粒細(xì)胞增多癥
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嗜酸性粒細(xì)胞增多癥科普知識(shí) 查看全部

中國(guó)嗜酸性粒細(xì)胞增多癥診斷和治療指南（2024版）摘要嗜酸性粒細(xì)胞增多癥包括一組非血液系統(tǒng)（繼發(fā)或反應(yīng)性）和血液系統(tǒng)（原發(fā)或克隆性）疾病，該組疾病可能伴有器官受損?；谛碌呐R床研究數(shù)據(jù)和對(duì)疾病分子遺傳學(xué)解析結(jié)果，2022年世界衛(wèi)生組織（WHO）和國(guó)際共識(shí)分型（ICC）對(duì)嗜酸性粒細(xì)胞增多性疾病的診斷和分型標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行了更新。本指南是在《嗜酸性粒細(xì)胞增多癥診斷和治療中國(guó)專家共識(shí)（2017年版）》基礎(chǔ)上的更新，旨在為我國(guó)血液學(xué)工作者提供一個(gè)規(guī)范的嗜酸性粒細(xì)胞增多癥的診斷程序、實(shí)驗(yàn)室檢查、診斷標(biāo)準(zhǔn)和治療原則。自嗜酸性粒細(xì)胞增多癥診斷和治療中國(guó)專家共識(shí)（2017年版）?[?1?]頒布以來，對(duì)嗜酸性粒細(xì)胞增多癥基于分子學(xué)的診斷分型和治療有了許多新的認(rèn)知，為了規(guī)范我國(guó)嗜酸性粒細(xì)胞增多癥的臨床診治，由中華醫(yī)學(xué)會(huì)血液學(xué)分會(huì)白血病淋巴瘤學(xué)組牽頭,參考國(guó)際最新診治指南?[?2?,?3?,?4?,?5?,?6?,?7?]，在廣泛征求國(guó)內(nèi)專家意見基礎(chǔ)上，最終達(dá)成了嗜酸性粒細(xì)胞增多癥的診斷程序、實(shí)驗(yàn)室檢查、診斷標(biāo)準(zhǔn)和治療原則等方面的共識(shí)，特制定了本指南。一、定義和分類?[?2?,?3?,?4?,?5?,?6?,?7?]1．嗜酸性粒細(xì)胞增多癥（Eosinophilia）：外周血嗜酸性粒細(xì)胞絕對(duì)計(jì)數(shù)>0.5×10?9/L。2．高嗜酸性粒細(xì)胞增多癥（Hypereosinophilia,HE）：外周血2次檢查（間隔時(shí)間>1個(gè)月）嗜酸性粒細(xì)胞絕對(duì)計(jì)數(shù)>1.5×10?9/L和（或）骨髓有核細(xì)胞計(jì)數(shù)嗜酸性粒細(xì)胞比例≥20%和（或）病理證實(shí)組織嗜酸性粒細(xì)胞廣泛浸潤(rùn)和（或）發(fā)現(xiàn)嗜酸性粒細(xì)胞顆粒蛋白顯著沉積（在有或沒有較明顯的組織嗜酸性粒細(xì)胞浸潤(rùn)情況下）。3．HE的分類：分為遺傳性（家族性）HE（HE?FA）、繼發(fā)性（反應(yīng)性）HE（HE?R）、原發(fā)性（克隆性/腫瘤性）HE（HE?N）和意義未定（特發(fā)性）HE（HE?US）四大類。（1）HE?FA：發(fā)病機(jī)制不明，常見于兒童，有些患者同時(shí)伴有免疫缺陷，無HE?R和HE?N證據(jù)。（2）HE?R：主要可能原因有：①感染性疾?。杭纳x、病毒（如HIV、單純皰疹病毒、HTLV-2）、真菌、細(xì)菌、分枝桿菌感染等；②過敏/變態(tài)反應(yīng)性疾?。喝缦?、特應(yīng)性皮炎、花粉癥、過敏性胃腸炎等；③呼吸道疾?。篖ǒeffler綜合征、過敏性支氣管肺曲霉菌病等；④心臟?。簾釒膬?nèi)膜纖維化、嗜酸性粒細(xì)胞性心內(nèi)膜心肌纖維化或心肌炎等；⑤皮膚?。禾貞?yīng)性皮炎、蕁麻疹、濕疹、大皰性類天皰瘡、皰疹樣皮炎、Gleich綜合征等；⑥結(jié)締組織/自身免疫性疾?。貉装Y性腸病、乳糜瀉、嗜酸性肉芽腫性多血管炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、結(jié)節(jié)性多動(dòng)脈炎、結(jié)節(jié)病、系統(tǒng)性硬化癥、干燥綜合征、大皰性類天皰瘡、IgG4相關(guān)疾病、嗜酸性粒細(xì)胞性筋膜炎等；⑦藥物：阿司匹林、非甾體抗炎藥、抗生素、藥物反應(yīng)伴嗜酸性粒細(xì)胞增多和全身癥狀綜合征（DRESS）等；⑧腫瘤：實(shí)體瘤、淋巴瘤和急性淋巴細(xì)胞白血?。ㄊ人嵝粤＜?xì)胞為非克隆性）、系統(tǒng)性肥大細(xì)胞增多癥（嗜酸性粒細(xì)胞為非克隆性）等；⑨免疫系統(tǒng)疾病：高IgE綜合征、Omenn綜合征、Wiskott-Aldrich綜合征、IgA缺乏癥等；⑩其他：急性/慢性移植物抗宿主病、實(shí)體器官排斥反應(yīng)、木村病等。（3）HE?N：是指嗜酸性粒細(xì)胞起源于血液腫瘤克隆，定名為髓系和淋系腫瘤伴嗜酸性粒細(xì)胞增多癥和酪氨酸激酶基因融合（Myeloid/lymphoidneoplasmswitheosinophiliaandtyrosinekinasegenefusions,M/LN-eo-TK）。根據(jù)受累基因不同，分為MLN伴PDGFRA重排、MLN伴PDGFRB重排、MLN伴FGFR1重排、MLN伴JAK2重排、MLN伴FLT3重排和MLN伴ETV6∷ABL1等6個(gè)亞型。（4）HE?US：查不到上述引起嗜酸性粒細(xì)胞增多的原發(fā)或繼發(fā)原因。4．HE相關(guān)的器官受損?[?1?,?5?]?：器官功能受損，伴顯著的組織嗜酸性粒細(xì)胞浸潤(rùn)和（或）發(fā)現(xiàn)嗜酸性粒細(xì)胞顆粒蛋白廣泛沉積（在有或沒有較顯著的組織嗜酸性粒細(xì)胞浸潤(rùn)情況下）且有以下1條及以上：①纖維化（肺、心臟、消化道、皮膚和其他臟器組織）；②血栓形成伴或不伴栓塞；③皮膚（包括黏膜）紅斑、水腫/血管性水腫、潰瘍、瘙癢和濕疹；④外周或中樞神經(jīng)病伴或不伴慢性或反復(fù)神經(jīng)功能障礙。5．高嗜酸性粒細(xì)胞增多綜合征（Hypereosinophilicsyndrome，HES）：符合HE診斷標(biāo)準(zhǔn)，同時(shí)有HE相關(guān)的器官受損且需除外其他可作為主因?qū)е缕鞴偈軗p的疾病。HES包括：①特發(fā)性HES，其中包括可獨(dú)立診斷的淋巴細(xì)胞變異性HES（L-HES）（流式細(xì)胞術(shù)免疫表型分型證實(shí)CD3?+、CD4?-、CD8?-或CD3?-、CD4?+或CD3?+、CD4?+、CD7?-的異常T淋巴細(xì)胞）；②原發(fā)性（腫瘤性）HES；③繼發(fā)性（反應(yīng)性）HES。二、診斷程序?[?1?,?2?,?3?,?4?,?5?,?6?,?7?,?8?,?9?]通過仔細(xì)詢問病史、查體，以及相關(guān)實(shí)驗(yàn)室檢查，明確導(dǎo)致嗜酸性粒細(xì)胞增多癥的可能原因，并評(píng)價(jià)可能的嗜酸性粒細(xì)胞相關(guān)終末器官受損或功能異常（?圖1?）。圖1.嗜酸粒細(xì)胞增多癥診斷與治療流程圖1．詢問病史時(shí)應(yīng)仔細(xì)尋問有無過敏性疾病、有無皮疹或淋巴結(jié)腫大史、有無心肺和胃腸道癥狀。有無發(fā)熱、盜汗、體重下降、瘙癢和酒精誘導(dǎo)的疼痛等體質(zhì)性癥狀。詳細(xì)詢問旅游史，特別是有無熱帶地區(qū)旅游史。2．所有嗜酸性粒細(xì)胞增多癥患者均應(yīng)進(jìn)行以下常規(guī)實(shí)驗(yàn)室檢查：①全血細(xì)胞計(jì)數(shù)和外周血涂片分類計(jì)數(shù)；②常規(guī)生化檢查，包括肝、腎功能，電解質(zhì)和乳酸脫氫酶；③紅細(xì)胞沉降率和（或）C反應(yīng)蛋白；④血清VitB12。3．無癥狀且僅輕至中度嗜酸性粒細(xì)胞增多[嗜酸性粒細(xì)胞絕對(duì)計(jì)數(shù)在（0.5～1.5）×10?9/L]患者，可以暫不進(jìn)行進(jìn)一步檢查。4．有全身癥狀或持續(xù)性嗜酸性粒細(xì)胞增多（>1.5×10?9/L），伴或不伴有可疑器官受損，首先應(yīng)進(jìn)行以下檢查，確定或排除繼發(fā)原因。（1）考慮過敏原因：血清IgE，變應(yīng)原特異的IgE，特異過敏癥的皮膚針刺試驗(yàn)。（2）考慮非過敏性皮膚原因：皮膚活檢。（3）考慮感染原因：大便寄生蟲和蟲卵鏡檢，可疑感染寄生蟲的血清學(xué)試驗(yàn)，HIV和HTLV-2。（4）考慮胃腸道原因：上胃腸道內(nèi)鏡，小腸鏡或肛腸鏡檢查，血清淀粉酶，乳糜瀉相關(guān)自身抗體的血清學(xué)檢測(cè)。（5）考慮結(jié)締組織病：抗核抗體（ANA）或抗雙鏈DNA抗體（dsDNA）等風(fēng)濕抗體相關(guān)檢查。（6）考慮血管炎：抗中性粒細(xì)胞胞質(zhì)抗體（ANCA），HBV、HCV、HIV、CMV和B19病毒的血清學(xué)檢測(cè)。（7）考慮呼吸疾?。河跋駲z查（如肺部CT），纖維支氣管鏡。5．無明確繼發(fā)原因且嗜酸性粒細(xì)胞增多（>1.5×10?9/L）患者，應(yīng)考慮血液系統(tǒng)惡性腫瘤伴克隆性嗜酸性粒細(xì)胞增多，為確定或排除可能疾病，應(yīng)進(jìn)行以下檢查：①骨髓穿刺涂片分類計(jì)數(shù)；②骨髓活檢組織切片病理細(xì)胞學(xué)分析；③FISH或RT-PCR檢測(cè)FIP1L1::PDGFRA融合基因；④染色體核型分析；⑤血清肥大細(xì)胞類胰蛋白酶；⑥T細(xì)胞免疫表型分析±TCR基因重排；⑦如果染色體核型分析顯示累及4q12（PDGFRA）、5q31-33（PDGFRB）、8p11-12（FGFR1）、9p24（JAK2）、9q34（ABL1）、13q12（FLT3），或其他酪氨酸激酶基因位點(diǎn)的染色體易位，則應(yīng)采取RT-PCR或RNA測(cè)序方法（RNA-seq）確定相關(guān)融合基因。6．如果有可疑嗜酸性粒細(xì)胞增多所致的器官受損，應(yīng)進(jìn)行受累器官的評(píng)估。（1）心臟評(píng)估：心電圖、心肌肌鈣蛋白和（或）N-末端原腦鈉肽（NT-proBNP）測(cè)定與超聲心動(dòng)圖和（或）心臟MRI（在心肌肌鈣蛋白升高或有心臟損傷的臨床特征情況下）有助于確定是否有心臟受累和（或）器官損傷。（2）肺臟評(píng)估：肺功能檢查、肺部影像學(xué)檢查（如肺HRCT）、纖維支氣管鏡檢查和支氣管肺泡灌洗有助于確認(rèn)患者肺部受累。（3）外周和中樞神經(jīng)系統(tǒng)評(píng)估：確認(rèn)嗜酸性粒細(xì)胞誘導(dǎo)的周圍神經(jīng)病變需要做肌電圖和神經(jīng)活檢。（4）有耳鼻喉癥狀的患者應(yīng)進(jìn)行鼻竇炎、鼻息肉病和感音神經(jīng)性聽力損失評(píng)估。（5）確認(rèn)組織嗜酸性粒細(xì)胞增多和嗜酸性粒細(xì)胞導(dǎo)致的器官損傷需做器官活組織檢查（皮膚、肺或肝活組織檢查）并進(jìn)行免疫組織化學(xué)染色檢查（IHC）。胃腸道受累的患者應(yīng)做胃、腸鏡檢查和相關(guān)黏膜活組織檢查并做IHC（CD25、CD117和類胰蛋白酶）。確認(rèn)皮膚受累伴嗜酸性粒細(xì)胞性筋膜炎需做深層皮膚活檢和MRI。（6）不明原因的血栓事件應(yīng)記錄為一種嗜酸性粒細(xì)胞相關(guān)的組織損害。（7）有終末器官受損的患者，隨訪期間器官功能的監(jiān)測(cè)頻度依據(jù)器官受損的嚴(yán)重程度和廣度和（或）嗜酸性粒細(xì)胞增多癥的惡變來加以決定。三、診斷與鑒別診斷1．引起繼發(fā)性嗜酸性粒細(xì)胞增多癥原發(fā)病的診斷參考相應(yīng)診斷標(biāo)準(zhǔn)。2．M/LN-eo-TK的診斷與分期?[?2?,?3?,?4?,?5?,?6?,?7?,?8?]：（1）確定疾病的程度：疾病是否累及骨髓、外周血或髓外疾?。╡xtramedullarydisease，EMD）或均有累及。（2）疾病分期：根據(jù)骨髓和外周血相關(guān)檢查，按現(xiàn)有標(biāo)準(zhǔn)?[?10?,?11?,?12?,?13?]確定是慢性期（chronicphase）還是急變期（blastphase）。慢性期骨髓和外周血可表現(xiàn)為骨髓增殖性腫瘤（MPN）或骨髓增生異常綜合征（腫瘤）/骨髓增殖性腫瘤[MDS（N）/MPN]，伴或不伴有嗜酸性粒細(xì)胞增多，骨髓中也可出現(xiàn)不典型肥大細(xì)胞增殖。急變期（原始細(xì)胞≥20%）骨髓和外周血可表現(xiàn)為急性髓系白血?。ˋML）、急性淋巴細(xì)胞白血病（ALL）和混合系別急性白血?。∕PAL）。迄今尚無類似慢性髓性白血病（CML）加速期（骨髓或外周血原始細(xì)胞10%～19%）的界定。EMD等同為急變期，EMD可表現(xiàn)為髓系肉瘤、T細(xì)胞/B細(xì)胞淋巴瘤，或髓系/T或B淋巴細(xì)胞混合系別急變期疾病。EMD可以單獨(dú)存在或與骨髓或外周血受累的慢性期或急變期疾病共存，EMD受累系別可以與骨髓或外周血受累系別不同。（3）確定骨髓或外周血和EMD受累系別：采用免疫表型分析（流式細(xì)胞術(shù)免疫表型分析和/或IHC）確定骨髓或外周血和EMD受累系別。3．特發(fā)性高嗜酸性粒細(xì)胞增多綜合征（iHES）診斷標(biāo)準(zhǔn)?[?3?,?4?,?5?]：①除外以下情況：反應(yīng)性嗜酸性粒細(xì)胞增多癥；淋巴細(xì)胞變異型嗜酸性粒細(xì)胞增多癥（產(chǎn)生細(xì)胞因子，免疫表型異常的T細(xì)胞亞群）；慢性嗜酸性粒細(xì)胞白血病-非特指（CEL-NOS）；WHO標(biāo)準(zhǔn)可確診的髓系腫瘤（如MDS、MPN、MDS/MPN、AML）伴嗜酸性粒細(xì)胞增多；M/LN-eo-TK。②嗜酸性粒細(xì)胞絕對(duì)計(jì)數(shù)>1.5×10?9/L，必須至少持續(xù)6個(gè)月，且必須有組織受損。如果沒有組織受損，則診斷特發(fā)性高嗜酸性粒細(xì)胞增多癥。4．iHES與CEL-NOS的鑒別：CEL-NOS歸屬骨髓增殖性腫瘤，可有非特異性克隆細(xì)胞遺傳學(xué)或分子異常或原始細(xì)胞增加（外周血>2%或骨髓>5%），骨髓細(xì)胞形態(tài)有明顯的巨核細(xì)胞發(fā)育異常，可同時(shí)伴有粒系和（或）紅系發(fā)育異常，MF-2或MF-3纖維化。iHES與CEL-NOS的主要鑒別要點(diǎn)見?表1?。表1.特發(fā)性高嗜酸粒細(xì)胞增多綜合征（iHES）與慢性嗜酸粒細(xì)胞白血病-非特指（CEL-NOS）的鑒別診斷要點(diǎn)5．M/LN-eo-TK與Ph-likeALL的鑒別：JAK2與其他伴侶基因的融合，例如t（5；9）（q14.1；p24.1）/SSBP2::PAX5和PAX5::JAK2通常是BCR∷ABL1樣B-ALL，而不是M/LN-eo-TK，二者的主要鑒別手段是至少選一個(gè)JAK2探針采用FISH方法證實(shí)嗜酸性粒細(xì)胞是否有JAK2基因受累，如陽(yáng)性則診斷M/LN-eo-TK，陰性則診斷Ph-likeALL。四、治療?[?2?,?3?,?4?,?5?,?6?,?7?,?8?]繼發(fā)性嗜酸性粒細(xì)胞增多癥主要是針對(duì)原發(fā)病的治療。原發(fā)性和特發(fā)性嗜酸性粒細(xì)胞增多癥一般以重要器官受累和功能障礙作為主要治療指征。由于外周血嗜酸性粒細(xì)胞絕對(duì)計(jì)數(shù)不一定與終末器官受損呈正比，因此，如果沒有明確的器官受累和功能障礙，尚無是否需要治療以及何時(shí)開始治療的共識(shí)。嗜酸性粒細(xì)胞增多癥治療的目的是降低嗜酸性粒細(xì)胞絕對(duì)計(jì)數(shù)和減少嗜酸性粒細(xì)胞介導(dǎo)的器官功能受損。1．緊急處理：當(dāng)有嚴(yán)重的或致命性器官受累，特別是心臟和肺，應(yīng)進(jìn)行緊急處理。首選靜脈輸注甲潑尼龍1mg·kg?-1·d?-1，或口服潑尼松0.5～1.0mg·kg?-1·d?-1。如果極度的嗜酸性粒細(xì)胞增多，應(yīng)同時(shí)給予別嘌呤醇。1～2周后逐漸緩慢減量，2～3個(gè)月減量至最少維持劑量。2．M/LN-eo-TK的治療：（1）PDGFRA和PDGFRB重排患者的治療：慢性期患者首選伊馬替尼，起始劑量為100mg/d，如療效不佳，可加大劑量至400mg/d，直至達(dá)完全臨床、血液學(xué)和分子生物學(xué)緩解?[?3?,?7?,?14?,?15?]。檢測(cè)外周血細(xì)胞計(jì)數(shù)和白細(xì)胞分類計(jì)數(shù)，如果有器官受損應(yīng)同時(shí)評(píng)估靶器官功能，治療3個(gè)月后進(jìn)行細(xì)胞遺傳和分子學(xué)療效評(píng)估，如達(dá)到完全血液學(xué)、細(xì)胞遺傳和分子學(xué)緩解，則進(jìn)入維持治療階段。維持治療方案尚無共識(shí)，可繼續(xù)維持原劑量，或改為隔日1次或每周1次給藥，以維持臨床完全緩解及嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)在正常范圍。急變期患者采用伊馬替尼（100～400mg/d）聯(lián)合原發(fā)腫瘤治療方案作為造血干細(xì)胞移植（HSCT）前橋接治療，如果適合HSCT應(yīng)盡快進(jìn)行HSCT。已有PDGFRA基因突變（常見突變?yōu)門674I和D842V）和DGFRB基因突變（如C843G）導(dǎo)致伊馬替尼耐藥的報(bào)道?[?3?,?7?,?16?,?17?,?18?]。（2）FGFR1重排患者的治療：首選參加臨床試驗(yàn)，如無合適臨床試驗(yàn)，慢性期患者可選擇培米替尼（pemigatinib）或米哚妥林、普納替尼、奧雷巴替尼，急變期采用培米替尼（pemigatinib）或米哚妥林、普納替尼、奧雷巴替尼聯(lián)合AML或ALL樣化療作為HSCT前橋接治療，如果適合HSCT應(yīng)盡快進(jìn)行HSCT?[?3?,?7?,?19?,?20?]。（3）ABL1和FLT3重排患者的治療：首選參加臨床試驗(yàn)，如無合適臨床試驗(yàn)，ABL1重排慢性期患者可選擇達(dá)沙替尼、尼洛替尼，或阿西米尼（asciminib）、博舒替尼、伊馬替尼和普納替尼，F(xiàn)LT3重排患者可選用吉瑞替尼、米哚妥林、索拉非尼和舒尼替尼，急變期采用上述藥物聯(lián)合AML或ALL樣化療作為HSCT前橋接治療，如果適合HSCT應(yīng)盡快進(jìn)行HSCT?[?3?,?7?,?21?]。（4）JAK2重排患者的治療：首選參加臨床試驗(yàn)，如無合適臨床試驗(yàn)，慢性期患者可選用蘆可替尼或菲卓替尼治療，急變期采用上述藥物聯(lián)合AML或ALL樣化療作為HSCT前橋接治療，如果適合HSCT應(yīng)盡快進(jìn)行HSCT?[?3?,?7?,?22?]。3．意義未定（特發(fā)性）嗜酸性粒細(xì)胞增多癥的治療?[?3?,?4?,?5?,?6?,?7?,?23?]?：（1）一線治療首選潑尼松1mg·kg?-1·d?-1口服，1～2周后逐漸緩慢減量，2～3個(gè)月減量至最少維持劑量?[?24?]。若減量過程中病情反復(fù)，至少應(yīng)恢復(fù)至減量前用藥量。完全和部分緩解率為65%～85%。治療1個(gè)月后如果嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)>1.5×10?9/L或最低維持劑量>10mg/d，應(yīng)改用二線治療。二線治療藥物選擇包括：①伊馬替尼400mg/d，4～6周后無效則停用；②干擾素?[?3?,?7?]，劑量選擇尚無共識(shí)，一般為100～500IU·m?-2·d?-1，一般需數(shù)周后方可起效；③環(huán)孢素A，劑量文獻(xiàn)報(bào)道150～500mg/d不等；④硫唑嘌呤，推薦起始劑量為1～3mg·kg?-1·d?-1，肝、腎功能不全患者應(yīng)選用較低起始劑量，依患者臨床和血液學(xué)反應(yīng)調(diào)整劑量；⑤羥基脲0.5～3.0g/d，可單用或與干擾素聯(lián)合使用；⑥單克隆抗體，如Mepolizumab、reslizumab和Alemtuzumab等。（2）支持及手術(shù)治療：對(duì)于白細(xì)胞和嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)較高患者，可進(jìn)行細(xì)胞單采術(shù)，抗凝或抗血小板治療具有預(yù)防血栓作用；換瓣手術(shù)可能使心臟瓣膜有損害的患者獲益。五、療效判斷標(biāo)準(zhǔn)最近MLN國(guó)際工作組以培米替尼治療FGFR1重排的M/LN-eo-TK的Ⅱ期臨床試驗(yàn)FIGHT-203試驗(yàn)方案為基礎(chǔ)提出了一個(gè)M/LN-eo-TK的療效判斷標(biāo)準(zhǔn)?[?24?]，但該標(biāo)準(zhǔn)尚待以后前瞻性臨床試驗(yàn)來加以確證。引自：中華醫(yī)學(xué)會(huì)血液學(xué)分會(huì)白血病淋巴瘤學(xué)組.中國(guó)嗜酸性粒細(xì)胞增多癥診斷和治療指南（2024版）[J].?中華血液學(xué)雜志,2024,45(01)：1-7.