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疾病： 雙相情感障礙
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雙相II型障礙的診斷、鑒別診斷、治療雙相II型障礙的診斷、鑒別診斷、治療雙相障礙（BD）的概念歷經(jīng)演變，從早期“躁狂抑郁性精神病”的描述發(fā)展為對情緒障礙譜系的更精細(xì)理解。20世紀(jì)，“雙相障礙”一詞被提出以反映躁狂與抑郁交替的雙相情緒失調(diào)特征。DSM-III首次引入“輕躁狂”描述輕于躁狂的綜合征，并創(chuàng)造“非典型雙相障礙”概念，為不符合典型BD或環(huán)性心境障礙的患者提供分類框架，由此催生了“雙相II型障礙（BD-II）”這一術(shù)語。1994年DSM-IV首次將BD-II確立為獨(dú)立診斷類別。與“BD-II是更溫和疾病”的認(rèn)知相反，研究表明患者常承受高抑郁負(fù)擔(dān)、功能損害及不良臨床結(jié)局。近期死亡率數(shù)據(jù)分析顯示，BD-II的自殺率與自殺未遂致死性等同或高于雙相I型障礙（BD-I）。盡管BD-II患病率高且危害顯著，相關(guān)研究仍遠(yuǎn)少于BD-I，尤其在治療策略領(lǐng)域。本文旨在系統(tǒng)綜述BD-II的診斷標(biāo)準(zhǔn)、臨床表現(xiàn)、共病、流行病學(xué)、危險(xiǎn)因素及治療進(jìn)展。診斷標(biāo)準(zhǔn)???DSM-5與ICD-11均將BD-II定義為BD亞型，需至少一次抑郁發(fā)作與一次輕躁狂發(fā)作，且無躁狂病史。兩系統(tǒng)均強(qiáng)調(diào)輕躁狂發(fā)作期間無顯著社會或職業(yè)功能損害。DSM-5規(guī)定輕躁狂發(fā)作無需住院且排除精神病性癥狀（否則診斷為躁狂），ICD-11則明確輕躁狂期“不伴妄想或幻覺”，并在鑒別診斷部分提及“無需強(qiáng)化治療（如住院）”。輕躁狂與躁狂發(fā)作的癥狀描述在兩診斷系統(tǒng)中高度一致（僅嚴(yán)重度不同），但二者是否存在質(zhì)化差異尚未明確。有觀點(diǎn)指出，即便無明顯情緒變化，目標(biāo)導(dǎo)向活動增加仍是輕躁狂的核心特征。此外，臨床樣本中“混合性輕躁狂”（以煩躁而非欣快為特征）的發(fā)生率可能更高。DSM-5要求輕躁狂癥狀持續(xù)至少4天，而ICD-11僅模糊規(guī)定“至少數(shù)日”。既往研究建議將診斷閾值縮短至2天，因其可提高雙相家族史陽性率與BD-I相當(dāng)，但DSM-5修訂時因誤診風(fēng)險(xiǎn)未采納此建議。DSM-5明確輕躁狂發(fā)作需至少3項(xiàng)附加癥狀（除情緒高漲/易激惹與精力增加外），而ICD-11未規(guī)定具體癥狀數(shù)。ICD-11特別指出，輕躁狂癥狀需顯著偏離個體常態(tài)情緒行為，但區(qū)分輕躁狂與正常情緒波動仍具挑戰(zhàn)。盡管BD是精神病學(xué)中最穩(wěn)定的診斷之一，DSM-5現(xiàn)場試驗(yàn)顯示BD-II診斷一致性（Kappa=0.40）低于BD-I（0.56），但高于重度抑郁癥（MDD）（0.28）。細(xì)致臨床訪談可有效區(qū)分BD-II與BD-I。臨床表現(xiàn)BD-II患者常以復(fù)發(fā)性抑郁發(fā)作或癥狀為主，抑郁與輕躁狂發(fā)作比例高達(dá)39:1。然而，由于輕躁狂發(fā)作易被低估或漏診，實(shí)際比例可能更低。盡管輕躁狂期間功能變化可被他人察覺，但按定義其情緒紊亂程度不足以導(dǎo)致顯著社會或職業(yè)功能損害。許多患者將輕躁狂體驗(yàn)為愉悅狀態(tài)而不主動求醫(yī)，混合性輕躁狂發(fā)作時可能僅歸因于抑郁期的易激惹，忽視其他輕躁狂癥狀。BD-II患者首次就診多因抑郁發(fā)作，其病程中抑郁占比超80%。因此，BD-II常被誤診為重度抑郁癥（MDD），接受抗抑郁藥單藥治療可能惡化預(yù)后并增加自殺風(fēng)險(xiǎn)。法國EPIDEP研究顯示，使用DSM-IV半結(jié)構(gòu)化訪談時，抑郁發(fā)作患者中BD-II比例達(dá)40%，顯著高于初診時的22%。對所有抑郁患者必須系統(tǒng)篩查輕躁狂史。由于BD-II診斷需與邊緣型人格障礙、注意缺陷/多動障礙（ADHD）等鑒別，識別輕躁狂與抑郁的發(fā)作性特征至關(guān)重要。臨床評估不僅需確認(rèn)癥狀存在，還需分析其模式、持續(xù)時間和功能影響。相較于雙相I型障礙（BD-I），BD-II更易出現(xiàn)混合狀態(tài)（發(fā)生率約40%），且與更嚴(yán)重病程相關(guān)，包括共病焦慮與物質(zhì)使用障礙、自殺行為風(fēng)險(xiǎn)升高、快速循環(huán)發(fā)作、功能損害加重及生活質(zhì)量下降。精準(zhǔn)診斷與個體化治療策略（如降低住院閾值）對管理混合狀態(tài)至關(guān)重要。鑒別診斷BD-II診斷的核心在于確認(rèn)情緒發(fā)作史與基線功能的明確偏離，而非其他精神疾病的持續(xù)性癥狀。與重度抑郁癥（MDD）的鑒別BD-II與MDD的抑郁發(fā)作均表現(xiàn)為情緒低落、興趣缺失、自責(zé)、精力下降、注意障礙、食欲改變、精神運(yùn)動激越或遲滯及自殺意念。診斷關(guān)鍵為是否存在輕躁狂發(fā)作。為避免漏診，臨床需常規(guī)詢問抑郁患者的輕躁狂史，并借助家屬旁證信息（因輕躁狂癥狀對他人更明顯）。以下臨床特征提示潛在雙相特質(zhì)（即“雙相標(biāo)志”）：多次離散發(fā)作、起止突然、精神病性癥狀、嚴(yán)重melancholia特征、雙相家族史、抗抑郁藥無效或誘發(fā)輕躁狂、早發(fā)、季節(jié)性情緒波動。BD-II患者較MDD更多表現(xiàn)為偏執(zhí)、快感缺失與罪惡感。BD-II抑郁期的非典型特征（食欲增加、睡眠過多、激越、人際敏感）發(fā)生率高于MDD，且較BD-I更顯著。約35%BD-II抑郁發(fā)作伴精神運(yùn)動性激越。季節(jié)性情緒波動（冬季抑郁、秋季輕躁狂）在BD-II中更突出。此外，BD-II患者較MDD更年輕、受教育程度更高。氣質(zhì)與人格因素亦可輔助鑒別：BD-II患者環(huán)性心境與情感高漲氣質(zhì)更顯著，感覺尋求傾向更強(qiáng)，易激惹、焦慮性擔(dān)憂與自我批評更突出，社會回避較少。BD-II共病B簇人格障礙、ADHD及物質(zhì)使用問題的比例高于MDD。與邊緣型人格障礙（BPD）的鑒別BD-II與BPD在自殺傾向、情緒癥狀（尤其抑郁）、沖動、易激惹及危險(xiǎn)行為等方面存在重疊，易致誤診（如BPD誤用生物治療或BD-II誤用心理治療）。?關(guān)鍵鑒別點(diǎn)包括：?情緒不穩(wěn)定性：BPD以反應(yīng)性情緒波動（常由人際壓力觸發(fā)）為核心，而BD-II情緒變化更具自主性與內(nèi)源性。邊緣型人格障礙患者常經(jīng)歷強(qiáng)烈的被拋棄恐懼、不穩(wěn)定的人際關(guān)系、長期空虛感，且與BD-II患者相比會使用更多適應(yīng)不良的情緒調(diào)節(jié)策略。BD-II背景下的抑郁發(fā)作更多表現(xiàn)為憂郁型或激越型，而與BPD共病的抑郁通常是非憂郁型且由人際生活事件觸發(fā)。發(fā)作性vs持續(xù)性：BD-II呈明確發(fā)作性病程，間歇期功能相對正常；BPD癥狀持續(xù)且與環(huán)境互動密切相關(guān)。?治療反應(yīng)：BD-II對心境穩(wěn)定劑和非典型抗精神病藥物反應(yīng)更佳，而邊緣型人格障礙患者則更多從心理治療中獲益。?相較于邊緣型人格障礙，BD-II患者的創(chuàng)傷史患病率較低、非混合狀態(tài)或抑郁期時故意自傷的可能性更低、人際關(guān)系更穩(wěn)定、對批評的敏感性更低。BD-II的沖動性與輕躁狂發(fā)作相關(guān)，而邊緣型人格障礙的沖動性與情緒狀態(tài)無關(guān)。其他精神疾病BD-I與BD-II的區(qū)別在于存在完全躁狂發(fā)作，可能伴隨精神病性特征，表現(xiàn)為嚴(yán)重功能損害且可能需要住院治療。環(huán)性心境障礙的特征是長期（至少兩年）頻繁出現(xiàn)輕躁狂和抑郁癥狀，但未達(dá)到輕躁狂或抑郁發(fā)作的完整診斷標(biāo)準(zhǔn)。焦慮癥表現(xiàn)為持續(xù)焦慮和擔(dān)憂，無發(fā)作性情緒變化，且存在多種軀體癥狀，但無輕躁狂期的情緒高漲。注意缺陷多動障礙（ADHD）以起病于兒童期的持續(xù)性注意缺陷和多動為特征，無明確情緒發(fā)作。復(fù)雜性創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙發(fā)生于暴露于一個或多個威脅性或恐怖性事件后，以閃回或噩夢為特征，并伴有沖動或攻擊性等情緒反應(yīng)增強(qiáng)，但無明確情緒發(fā)作。最后，物質(zhì)使用障礙的情緒變化通常繼發(fā)于物質(zhì)使用而非獨(dú)立發(fā)生。篩查心境障礙問卷（MoodDisorderQuestionnaire,MDQ）是研究最廣泛的雙相障礙篩查工具之一，據(jù)報(bào)道其敏感性約為60%，特異性為85%。然而，MDQ對雙相I型障礙（BD-I）的檢測敏感性高于雙相II型障礙（BD-II）。輕躁狂檢查表（HypomaniaChecklist,HCL-32）旨在捕捉輕躁狂的細(xì)微特征。在檢測既往輕躁狂發(fā)作時，其敏感性估計(jì)為80%，特異性約為60%。該工具適用于臨床和社區(qū)環(huán)境，篩查應(yīng)用范圍更廣。快速心境篩查量表（RapidMoodScreener,RMS）專為篩查BD-I設(shè)計(jì)。該量表包含對輕躁狂/躁狂癥狀和抑郁癥狀的詢問，各分配三個條目。在一項(xiàng)針對躁狂癥狀和BD-I特征篩查的研究中，當(dāng)RMS量表四個及以上條目呈陽性時，檢測BD-I的敏感性為0.88，特異性為0.80，陽性預(yù)測值和陰性預(yù)測值分別為0.80和0.88。流行病學(xué)不同流行病學(xué)研究報(bào)道的BD-II患病率差異顯著，可能源于方法學(xué)差異?！妒澜缇窠】嫡{(diào)查》報(bào)告顯示，BD-I的終生患病率為0.6%，BD-II為0.4%，閾下雙相障礙為1.4%。該數(shù)據(jù)來自美洲、歐洲和亞洲11個國家，表明這些不同地區(qū)的患病率、共病率和嚴(yán)重程度呈現(xiàn)一致模式。然而，一項(xiàng)納入276,221人的系統(tǒng)綜述和薈萃分析報(bào)告，BD-I的合并終生患病率為1.1%，BD-II為1.6%，其中北非和中東地區(qū)的終生患病率更高。BD-II在女性中患病率更高。例如，納入1,465名雙相障礙參與者（69%為BD-I，31%為BD-II）的MayoClinic生物樣本庫報(bào)告顯示，66.1%的BD-II患者為女性，而BD-I患者中女性占比為58.6%1。病程BD-II通常以非特異性癥狀（如焦慮或睡眠障礙）起病，這些癥狀先于情緒波動及完整的抑郁和輕躁狂發(fā)作出現(xiàn)（見圖2）。這些癥狀可能伴隨一定程度的功能損害和痛苦?；颊咄ǔＴ诔跏及Y狀出現(xiàn)數(shù)年后才完全符合BD-II診斷標(biāo)準(zhǔn)。圖2?雙相II型障礙典型臨床病程示意圖BD的起病通常發(fā)生于青少年期和成年早期，初始癥狀以抑郁為主。一項(xiàng)對青春期前抑郁個體的10年隨訪研究發(fā)現(xiàn)，33%和15%后續(xù)分別符合BD-I和BD-II診斷標(biāo)準(zhǔn)?！妒澜缇窠】嫡{(diào)查》報(bào)告顯示，BD-I的平均發(fā)病年齡為18歲，BD-II為20歲，閾下雙相障礙為22歲，且發(fā)病年齡與疾病長期嚴(yán)重程度呈負(fù)相關(guān)。證據(jù)表明，BD-II未治療的平均持續(xù)時間約為10年，且BD-I患者的診斷延遲時間顯著短于BD-II。一項(xiàng)納入25項(xiàng)研究的比較分析發(fā)現(xiàn)，MDD、BD-I和BD-II患者分別有46%、44%和43%的時間存在癥狀，其中BD-II患者的抑郁癥狀占癥狀期總時間的81%。一項(xiàng)自然研究發(fā)現(xiàn)，BD-II患者處于抑郁狀態(tài)的時間比BD-I患者長約40%。此外，BD-II的抑郁復(fù)發(fā)率高于BD-I?？v向研究表明，BD-II患者抑郁發(fā)作的恢復(fù)率較低，且與BD-I相比，其月度癥狀波動更大、全年疾病嚴(yán)重度更高?？焖傺h(huán)（定義為每年至少四次情緒發(fā)作）在BD-II中比BD-I更為普遍。該模式與更差的長期預(yù)后相關(guān)，包括更高的自殺率。快速循環(huán)可能僅出現(xiàn)在生命周期的某個階段，并非持久特征。約15%的BD-II病例存在精神病性特征，而BD-I中這一比例為50%。BD-II抑郁發(fā)作期間出現(xiàn)精神病性特征與更高的住院率及更嚴(yán)重的憂郁和緊張癥狀相關(guān)。約半數(shù)（42-58%）BD-II患者盡管有多次發(fā)作卻從未住院，該比例顯著高于BD-I患者（21-26%）。與BD-I相比，BD-II患者即使在心境正常期也報(bào)告顯著更高的功能損害、疾病負(fù)擔(dān)及更差的健康相關(guān)生活質(zhì)量。此外，其殘留癥狀更多、抗抑郁藥使用率更高，且終生人格障礙患病率更高。這些因素引發(fā)疑問：預(yù)后驅(qū)動因素究竟是疾病本身、共病還是相關(guān)因素。共病與自殺風(fēng)險(xiǎn)精神共?。航箲]障礙（75%）、ADHD（5.1-47.1%）、邊緣型人格障礙（20%）、物質(zhì)使用障礙（50%）及進(jìn)食障礙（14-59%）高發(fā)。共病顯著加重癥狀負(fù)擔(dān)，增加治療復(fù)雜性。軀體共?。捍x綜合征、心血管疾病、自身免疫?。ㄈ鐦虮炯谞钕傺祝┘奥蕴弁窗l(fā)生率顯著高于普通人群。軀體共病導(dǎo)致BD-II患者預(yù)期壽命縮短10-20年，心血管疾病為主要死因。自殺風(fēng)險(xiǎn)：約33%BD-II患者有自殺未遂史，終身自殺風(fēng)險(xiǎn)與BD-I相當(dāng)或更高。未治療時間長、混合狀態(tài)及共病焦慮是主要危險(xiǎn)因素。風(fēng)險(xiǎn)因素與神經(jīng)生物學(xué)創(chuàng)傷是BD-II的重要風(fēng)險(xiǎn)因素，約23%的患者有嚴(yán)重童年虐待史，且常與更早發(fā)病相關(guān)。持續(xù)壓力和創(chuàng)傷可誘發(fā)或加重發(fā)作，使病程復(fù)雜化。物質(zhì)濫用是另一風(fēng)險(xiǎn)因素。酒精和藥物使用可先于雙相癥狀出現(xiàn)，并惡化病程，導(dǎo)致更差臨床結(jié)局和復(fù)雜治療需求。晝夜節(jié)律紊亂（工作、生活方式或其他疾病所致）與包括BD-II在內(nèi)的情緒障礙發(fā)病率升高相關(guān)，節(jié)律失調(diào)可能誘發(fā)輕躁狂或抑郁發(fā)作。遺傳學(xué)研究顯示雙相障礙遺傳度為60%-80%，BD-II為21%-67%。全基因組關(guān)聯(lián)研究（GWAS）發(fā)現(xiàn)雙相亞型的遺傳差異：BD-I的精神分裂癥多基因風(fēng)險(xiǎn)評分（PRS）更高，BD-II的MDD-PRS更高，提示BD-II可能與MDD關(guān)聯(lián)更密切。炎癥可能是BD-II的生物學(xué)機(jī)制之一。研究發(fā)現(xiàn)BD-II患者抑郁和輕躁狂發(fā)作期間促炎細(xì)胞因子（如IL-6、TNF-α）水平升高，提示炎癥可作為疾病活動度和嚴(yán)重度的生物標(biāo)志物，但抗炎治療證據(jù)仍不充分。線粒體功能障礙影響細(xì)胞能量生產(chǎn)，可能導(dǎo)致BD-II特征性能量相關(guān)情緒紊亂，也與加速生物衰老及相關(guān)病癥（自主神經(jīng)/內(nèi)皮功能障礙、炎癥和氧化應(yīng)激）相關(guān)，該方向可能為BD-II生物標(biāo)志物和新治療靶點(diǎn)提供線索。治療多數(shù)治療證據(jù)來自BD-I研究，針對BD-II的試驗(yàn)極少。這一研究空白部分源于監(jiān)管激勵缺失，因假定BD-I治療藥物對BD-II有效，但此假設(shè)未必成立。急性期治療基于臨床表現(xiàn)。急性期后維持期藥物治療聯(lián)合心理教育是主要策略，常用藥物包括心境穩(wěn)定劑（拉莫三嗪、鋰鹽）、非典型抗精神病藥（喹硫平）或聯(lián)用方案。輕躁狂急性期治療尚無大型RCT驗(yàn)證藥物對輕躁狂的療效。臨床經(jīng)驗(yàn)提示抗躁狂藥物同樣有效。CANMAT/ISBD指南建議停用可能誘發(fā)躁狂的藥物（抗抑郁藥、興奮劑、糖皮質(zhì)激素），使用鋰鹽、抗驚厥藥或非典型抗精神病藥。行為干預(yù)（保持規(guī)律作息、穩(wěn)定睡眠-覺醒周期、避免壓力）亦有益。抑郁急性期治療BD-II抑郁治療尤為困難，常需藥物聯(lián)合心理治療。近期薈萃分析顯示，奧氮平+氟西汀、喹硫平、奧氮平、魯拉西酮、盧美哌隆、卡利拉嗪和拉莫三嗪對雙相抑郁（含BD-I/II）療效優(yōu)于安慰劑。CANMAT/ISBD指南推薦喹硫平作為BD-II抑郁一線用藥。盧美哌隆的III期RCT及兩項(xiàng)RCT事后分析顯示其對BD-I/II抑郁有效。盧美哌隆是15年來首個獲FDA批準(zhǔn)用于BD-I/II相關(guān)雙相抑郁的藥物。拉莫三嗪是BD-II抑郁的循證治療。CANMAT指出其療效被低估，因8周滴定至200mg導(dǎo)致有效劑量僅維持2周。開放標(biāo)簽試驗(yàn)顯示拉莫三嗪單藥（44人）與鋰鹽單藥（54人）治療16周后抑郁癥狀顯著改善，二者療效無差異。雙盲RCT（124人）顯示拉莫三嗪聯(lián)合鋰鹽優(yōu)于安慰劑。拉莫三嗪耐受性優(yōu)于非典型抗精神病藥（尤其考慮代謝副作用），對育齡女性有效且無丙戊酸鹽的致畸風(fēng)險(xiǎn)，但長滴定期限制其急性期使用，更適用于維持治療。BD-II使用抗抑郁藥爭議較大，因證據(jù)矛盾及轉(zhuǎn)躁風(fēng)險(xiǎn)。系統(tǒng)綜述顯示抗抑郁藥致轉(zhuǎn)躁率BD-II急性期（8.1%）和維持期（16.5%）高于MDD（1.5%、6.0%），但低于BD-I（急性期14.2%、維持期23.4%）。安非他酮轉(zhuǎn)躁風(fēng)險(xiǎn)最低。RCT顯示其療效與舍曲林、文拉法辛相當(dāng)。舍曲林單藥與鋰鹽或鋰鹽+舍曲林聯(lián)用療效相似，文拉法辛在129例BD-II患者中改善抑郁優(yōu)于鋰鹽，但轉(zhuǎn)躁風(fēng)險(xiǎn)高于SSRIs。基于此，CANMAT指南推薦安非他酮、舍曲林、文拉法辛為BD-II抑郁二線治療，氟西汀為三線，建議聯(lián)用心境穩(wěn)定劑。鋰鹽傳統(tǒng)用于單藥或聯(lián)用。小型開放標(biāo)簽試驗(yàn)提示裸蓋菇素聯(lián)合心理治療對難治性BD-II抑郁可能有效，真實(shí)世界數(shù)據(jù)支持氯胺酮療效，但長期安全性待驗(yàn)證。維持期藥物治療CANMAT指南推薦喹硫平（1級證據(jù)）、鋰鹽和拉莫三嗪（2級證據(jù)）作為BD-II維持治療一線藥物。鋰鹽長期療效明確，但多數(shù)研究未區(qū)分BD-I/II。系統(tǒng)綜述和網(wǎng)狀Meta分析顯示鋰鹽是預(yù)防復(fù)發(fā)的首選，BD-II患者情緒癥狀時間少于BD-I。喹硫平較安慰劑顯著延長BD-I/II患者復(fù)發(fā)至任何情緒發(fā)作和抑郁的時間，聯(lián)用鋰鹽時BD-II反應(yīng)更佳。阿立哌唑和阿塞那平對BD-I有效，但BD-II證據(jù)缺乏?？傮w而言，BD-II藥物治療算法缺乏高質(zhì)量證據(jù)，臨床依賴經(jīng)驗(yàn)性和超說明書用藥，凸顯證據(jù)缺口。心理治療藥物聯(lián)合心理治療可改善預(yù)后、降低復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)并提升幸福感。不同療法針對疾病不同維度：認(rèn)知行為療法（CBT）：修正負(fù)性思維和行為模式，增強(qiáng)應(yīng)對技能。家庭聚焦治療（FFT）：改善家庭溝通，教育疾病知識，構(gòu)建支持環(huán)境。人際與社會節(jié)律治療（IPSRT）：唯一在純BD-II樣本中驗(yàn)證的療法，通過穩(wěn)定日常節(jié)律（如睡眠）和改善人際關(guān)系預(yù)防復(fù)發(fā)。生活方式干預(yù)保持規(guī)律睡眠-覺醒周期、通過正念/運(yùn)動/放松技術(shù)管理壓力可穩(wěn)定情緒。均衡飲食改善健康結(jié)局，生酮飲食的潛力有待探索。鑒于BD-II高軀體共病率，需定期監(jiān)測活動量、血壓、體重、膽固醇和血糖水平。結(jié)論BD-II作為雙相譜系中獨(dú)立疾病實(shí)體，以抑郁主導(dǎo)、高共病負(fù)擔(dān)及復(fù)雜病程為特征。當(dāng)前治療多借鑒BD-I證據(jù)，亟需針對性研究優(yōu)化策略。整合生物-心理-社會模型的多學(xué)科診療模式，結(jié)合精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)探索，是改善BD-II預(yù)后的關(guān)鍵方向。參考文獻(xiàn)BerkM,CorralesA,TrisnoR,DoddS,YathamLN,VietaE,McIntyreRS,SuppesT,AgustiniB.BipolarIIdisorder:astate-of-the-artreview.WorldPsychiatry.2025Jun;24(2):175-189.doi:10.1002/wps.21300.PMID:40371769;PMCID:PMC12079553.?