上海國(guó)際醫(yī)學(xué)中心

激活大腦、提升記憶力的5種方法?誰(shuí)不希望自己能更好地記住看到的、聽(tīng)到的和讀到的一切？我們每個(gè)人都渴望擁有更強(qiáng)的記憶力！記憶是一個(gè)復(fù)雜的過(guò)程，涉及大腦中的多種活動(dòng)。為了便于理解，我們先簡(jiǎn)化一下，看看記憶到底是如何產(chǎn)生的：步驟一：創(chuàng)建記憶大腦會(huì)根據(jù)當(dāng)前的體驗(yàn)生成特定的神經(jīng)活動(dòng)模式，并在神經(jīng)元之間建立連接（即突觸）。步驟二：鞏固記憶如果沒(méi)有進(jìn)一步處理，新信息會(huì)迅速遺忘。鞏固過(guò)程是將信息轉(zhuǎn)入長(zhǎng)期記憶，以便日后回憶。這一過(guò)程多發(fā)生在睡眠中，當(dāng)大腦重復(fù)白天的神經(jīng)活動(dòng)模式，強(qiáng)化突觸連接。步驟三：回憶記憶我們平時(shí)提到的“記得”或“忘記”通常指的是回憶過(guò)程。若記憶被不斷鞏固，回憶就更輕松；而每次成功回憶，也會(huì)進(jìn)一步加固神經(jīng)連接。??雖然隨著年齡增長(zhǎng)記憶力下降是一種正?，F(xiàn)象，但我們?nèi)钥梢圆扇〈胧p緩這一過(guò)程。下面我們來(lái)看一下科學(xué)研究支持的六種提升記憶力的方法：?1冥想提升工作記憶工作記憶就像大腦的臨時(shí)記事本，是短時(shí)間內(nèi)保存新信息的地方。當(dāng)你記住一個(gè)人名或一個(gè)地址時(shí)，這些信息首先會(huì)存儲(chǔ)在工作記憶中。如果它們重要，就會(huì)被轉(zhuǎn)移到長(zhǎng)期記憶；如果不重要，就被遺忘。雖然大多數(shù)成年人最多只能同時(shí)記住七項(xiàng)內(nèi)容，但通過(guò)冥想，有望提升這一容量。研究發(fā)現(xiàn)，即使是沒(méi)有冥想經(jīng)驗(yàn)的人，也能在短短八周內(nèi)通過(guò)冥想提高記憶力。冥想可以幫助集中注意力，有研究表明它還能在兩周內(nèi)提升考試成績(jī)和工作記憶表現(xiàn)。冥想的好處看似違反直覺(jué)：當(dāng)你清空思緒、大腦不再過(guò)度運(yùn)作時(shí)，反而更容易記住事情。所以，偶爾讓思緒休息一下吧。這不僅能減輕壓力，還能幫助你更好地記住重要的事。?2咖啡因促進(jìn)記憶鞏固關(guān)于在學(xué)習(xí)前攝入咖啡因是否能提升記憶力，學(xué)界尚無(wú)定論。大多數(shù)研究發(fā)現(xiàn)，在學(xué)習(xí)前喝咖啡對(duì)記憶效果影響甚微。不過(guò)，一項(xiàng)研究顯示，在完成學(xué)習(xí)任務(wù)后服用咖啡因，能在長(zhǎng)達(dá)24小時(shí)內(nèi)增強(qiáng)記憶。參與者先記住一組圖片，之后再辨別這些圖片、相似圖片和全新圖片。研究者使用這種“模式分離”任務(wù)來(lái)判斷記憶的保留深度。這項(xiàng)研究表明，咖啡因能增強(qiáng)記憶的“鞏固”階段——即將短期記憶轉(zhuǎn)入長(zhǎng)期記憶的過(guò)程。因此，學(xué)習(xí)后喝咖啡比事前更有效。所以，不妨把咖啡當(dāng)作記憶“加固劑”，而不僅僅是提神工具。?3吃漿果增強(qiáng)長(zhǎng)期記憶研究表明，攝入藍(lán)莓等漿果類(lèi)水果可以延緩記憶衰退。雷丁大學(xué)和半島醫(yī)學(xué)院的一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，堅(jiān)持12周食用藍(lán)莓的參與者，在空間工作記憶任務(wù)中的表現(xiàn)有明顯提升，僅三周就見(jiàn)效。另一項(xiàng)針對(duì)70歲以上女性的長(zhǎng)期研究發(fā)現(xiàn)，每周食用兩次草莓或藍(lán)莓的女性，其記憶力衰退速度更慢。（不過(guò)，這項(xiàng)研究部分由加州草莓委員會(huì)資助，結(jié)果可能存在偏差。而另一項(xiàng)研究指出，要看到草莓的效果，每天可能需要食用高達(dá)10磅。）目前，研究者仍在探索漿果對(duì)大腦的具體影響。藍(lán)莓富含黃酮類(lèi)化合物，這類(lèi)物質(zhì)似乎有助于增強(qiáng)神經(jīng)連接，有望解釋其對(duì)記憶的積極影響。就算它們對(duì)記憶力的幫助有限，吃漿果也有其他健康益處，依然值得推薦。4運(yùn)動(dòng)改善大腦記憶功能無(wú)論是動(dòng)物還是人類(lèi)，研究都證明規(guī)律運(yùn)動(dòng)有助于提升記憶力。即便是對(duì)年長(zhǎng)者來(lái)說(shuō)，規(guī)律鍛煉也能延緩認(rèn)知退化，哪怕并非每天堅(jiān)持。尤其在空間記憶方面，鍛煉帶來(lái)的益處更為明顯。當(dāng)然，運(yùn)動(dòng)對(duì)健康的好處不止于此——它還能夠提升整體認(rèn)知能力。想保持思維敏銳？不妨每天散步走一走。?5睡眠促進(jìn)記憶鞏固睡眠被認(rèn)為是影響記憶力最關(guān)鍵的因素之一。因?yàn)橛洃浀撵柟讨饕l(fā)生在我們睡覺(jué)時(shí)，所以缺覺(jué)會(huì)嚴(yán)重影響學(xué)習(xí)效果也就不足為奇了。即使是一小段午睡，也能顯著增強(qiáng)記憶。一項(xiàng)研究中，參與者先記住一組圖卡，然后休息40分鐘，其中一組打盹，另一組保持清醒。結(jié)果顯示，睡覺(jué)組平均記住了85%的圖卡，而清醒組只有60%。研究者認(rèn)為，剛儲(chǔ)存的記憶非常脆弱，容易被新的信息覆蓋，而午睡可以幫助這些記憶轉(zhuǎn)移到更穩(wěn)定的大腦區(qū)域——大腦皮層。不僅學(xué)習(xí)后需要好好休息，學(xué)習(xí)前的充足睡眠同樣重要。研究顯示，睡眠不足會(huì)影響新知識(shí)的吸收和長(zhǎng)期記憶的形成。所以，你完全不必為小睡或早睡找借口——這正是你記住更多內(nèi)容的秘密武器。

雙相II型障礙的診斷、鑒別診斷、治療雙相障礙（BD）的概念歷經(jīng)演變，從早期“躁狂抑郁性精神病”的描述發(fā)展為對(duì)情緒障礙譜系的更精細(xì)理解。20世紀(jì)，“雙相障礙”一詞被提出以反映躁狂與抑郁交替的雙相情緒失調(diào)特征。DSM-III首次引入“輕躁狂”描述輕于躁狂的綜合征，并創(chuàng)造“非典型雙相障礙”概念，為不符合典型BD或環(huán)性心境障礙的患者提供分類(lèi)框架，由此催生了“雙相II型障礙（BD-II）”這一術(shù)語(yǔ)。1994年DSM-IV首次將BD-II確立為獨(dú)立診斷類(lèi)別。與“BD-II是更溫和疾病”的認(rèn)知相反，研究表明患者常承受高抑郁負(fù)擔(dān)、功能損害及不良臨床結(jié)局。近期死亡率數(shù)據(jù)分析顯示，BD-II的自殺率與自殺未遂致死性等同或高于雙相I型障礙（BD-I）。盡管BD-II患病率高且危害顯著，相關(guān)研究仍遠(yuǎn)少于BD-I，尤其在治療策略領(lǐng)域。本文旨在系統(tǒng)綜述BD-II的診斷標(biāo)準(zhǔn)、臨床表現(xiàn)、共病、流行病學(xué)、危險(xiǎn)因素及治療進(jìn)展。診斷標(biāo)準(zhǔn)???DSM-5與ICD-11均將BD-II定義為BD亞型，需至少一次抑郁發(fā)作與一次輕躁狂發(fā)作，且無(wú)躁狂病史。兩系統(tǒng)均強(qiáng)調(diào)輕躁狂發(fā)作期間無(wú)顯著社會(huì)或職業(yè)功能損害。DSM-5規(guī)定輕躁狂發(fā)作無(wú)需住院且排除精神病性癥狀（否則診斷為躁狂），ICD-11則明確輕躁狂期“不伴妄想或幻覺(jué)”，并在鑒別診斷部分提及“無(wú)需強(qiáng)化治療（如住院）”。輕躁狂與躁狂發(fā)作的癥狀描述在兩診斷系統(tǒng)中高度一致（僅嚴(yán)重度不同），但二者是否存在質(zhì)化差異尚未明確。有觀點(diǎn)指出，即便無(wú)明顯情緒變化，目標(biāo)導(dǎo)向活動(dòng)增加仍是輕躁狂的核心特征。此外，臨床樣本中“混合性輕躁狂”（以煩躁而非欣快為特征）的發(fā)生率可能更高。DSM-5要求輕躁狂癥狀持續(xù)至少4天，而ICD-11僅模糊規(guī)定“至少數(shù)日”。既往研究建議將診斷閾值縮短至2天，因其可提高雙相家族史陽(yáng)性率與BD-I相當(dāng)，但DSM-5修訂時(shí)因誤診風(fēng)險(xiǎn)未采納此建議。DSM-5明確輕躁狂發(fā)作需至少3項(xiàng)附加癥狀（除情緒高漲/易激惹與精力增加外），而ICD-11未規(guī)定具體癥狀數(shù)。ICD-11特別指出，輕躁狂癥狀需顯著偏離個(gè)體常態(tài)情緒行為，但區(qū)分輕躁狂與正常情緒波動(dòng)仍具挑戰(zhàn)。盡管BD是精神病學(xué)中最穩(wěn)定的診斷之一，DSM-5現(xiàn)場(chǎng)試驗(yàn)顯示BD-II診斷一致性（Kappa=0.40）低于BD-I（0.56），但高于重度抑郁癥（MDD）（0.28）。細(xì)致臨床訪談可有效區(qū)分BD-II與BD-I。臨床表現(xiàn)BD-II患者常以復(fù)發(fā)性抑郁發(fā)作或癥狀為主，抑郁與輕躁狂發(fā)作比例高達(dá)39:1。然而，由于輕躁狂發(fā)作易被低估或漏診，實(shí)際比例可能更低。盡管輕躁狂期間功能變化可被他人察覺(jué)，但按定義其情緒紊亂程度不足以導(dǎo)致顯著社會(huì)或職業(yè)功能損害。許多患者將輕躁狂體驗(yàn)為愉悅狀態(tài)而不主動(dòng)求醫(yī)，混合性輕躁狂發(fā)作時(shí)可能僅歸因于抑郁期的易激惹，忽視其他輕躁狂癥狀。BD-II患者首次就診多因抑郁發(fā)作，其病程中抑郁占比超80%。因此，BD-II常被誤診為重度抑郁癥（MDD），接受抗抑郁藥單藥治療可能惡化預(yù)后并增加自殺風(fēng)險(xiǎn)。法國(guó)EPIDEP研究顯示，使用DSM-IV半結(jié)構(gòu)化訪談時(shí)，抑郁發(fā)作患者中BD-II比例達(dá)40%，顯著高于初診時(shí)的22%。對(duì)所有抑郁患者必須系統(tǒng)篩查輕躁狂史。由于BD-II診斷需與邊緣型人格障礙、注意缺陷/多動(dòng)障礙（ADHD）等鑒別，識(shí)別輕躁狂與抑郁的發(fā)作性特征至關(guān)重要。臨床評(píng)估不僅需確認(rèn)癥狀存在，還需分析其模式、持續(xù)時(shí)間和功能影響。相較于雙相I型障礙（BD-I），BD-II更易出現(xiàn)混合狀態(tài)（發(fā)生率約40%），且與更嚴(yán)重病程相關(guān)，包括共病焦慮與物質(zhì)使用障礙、自殺行為風(fēng)險(xiǎn)升高、快速循環(huán)發(fā)作、功能損害加重及生活質(zhì)量下降。精準(zhǔn)診斷與個(gè)體化治療策略（如降低住院閾值）對(duì)管理混合狀態(tài)至關(guān)重要。鑒別診斷BD-II診斷的核心在于確認(rèn)情緒發(fā)作史與基線(xiàn)功能的明確偏離，而非其他精神疾病的持續(xù)性癥狀。與重度抑郁癥（MDD）的鑒別BD-II與MDD的抑郁發(fā)作均表現(xiàn)為情緒低落、興趣缺失、自責(zé)、精力下降、注意障礙、食欲改變、精神運(yùn)動(dòng)激越或遲滯及自殺意念。診斷關(guān)鍵為是否存在輕躁狂發(fā)作。為避免漏診，臨床需常規(guī)詢(xún)問(wèn)抑郁患者的輕躁狂史，并借助家屬旁證信息（因輕躁狂癥狀對(duì)他人更明顯）。以下臨床特征提示潛在雙相特質(zhì)（即“雙相標(biāo)志”）：多次離散發(fā)作、起止突然、精神病性癥狀、嚴(yán)重melancholia特征、雙相家族史、抗抑郁藥無(wú)效或誘發(fā)輕躁狂、早發(fā)、季節(jié)性情緒波動(dòng)。BD-II患者較MDD更多表現(xiàn)為偏執(zhí)、快感缺失與罪惡感。BD-II抑郁期的非典型特征（食欲增加、睡眠過(guò)多、激越、人際敏感）發(fā)生率高于MDD，且較BD-I更顯著。約35%BD-II抑郁發(fā)作伴精神運(yùn)動(dòng)性激越。季節(jié)性情緒波動(dòng)（冬季抑郁、秋季輕躁狂）在BD-II中更突出。此外，BD-II患者較MDD更年輕、受教育程度更高。氣質(zhì)與人格因素亦可輔助鑒別：BD-II患者環(huán)性心境與情感高漲氣質(zhì)更顯著，感覺(jué)尋求傾向更強(qiáng)，易激惹、焦慮性擔(dān)憂(yōu)與自我批評(píng)更突出，社會(huì)回避較少。BD-II共病B簇人格障礙、ADHD及物質(zhì)使用問(wèn)題的比例高于MDD。與邊緣型人格障礙（BPD）的鑒別BD-II與BPD在自殺傾向、情緒癥狀（尤其抑郁）、沖動(dòng)、易激惹及危險(xiǎn)行為等方面存在重疊，易致誤診（如BPD誤用生物治療或BD-II誤用心理治療）。?關(guān)鍵鑒別點(diǎn)包括：?情緒不穩(wěn)定性：BPD以反應(yīng)性情緒波動(dòng)（常由人際壓力觸發(fā)）為核心，而B(niǎo)D-II情緒變化更具自主性與內(nèi)源性。邊緣型人格障礙患者常經(jīng)歷強(qiáng)烈的被拋棄恐懼、不穩(wěn)定的人際關(guān)系、長(zhǎng)期空虛感，且與BD-II患者相比會(huì)使用更多適應(yīng)不良的情緒調(diào)節(jié)策略。BD-II背景下的抑郁發(fā)作更多表現(xiàn)為憂(yōu)郁型或激越型，而與BPD共病的抑郁通常是非憂(yōu)郁型且由人際生活事件觸發(fā)。發(fā)作性vs持續(xù)性：BD-II呈明確發(fā)作性病程，間歇期功能相對(duì)正常；BPD癥狀持續(xù)且與環(huán)境互動(dòng)密切相關(guān)。?治療反應(yīng)：BD-II對(duì)心境穩(wěn)定劑和非典型抗精神病藥物反應(yīng)更佳，而邊緣型人格障礙患者則更多從心理治療中獲益。?相較于邊緣型人格障礙，BD-II患者的創(chuàng)傷史患病率較低、非混合狀態(tài)或抑郁期時(shí)故意自傷的可能性更低、人際關(guān)系更穩(wěn)定、對(duì)批評(píng)的敏感性更低。BD-II的沖動(dòng)性與輕躁狂發(fā)作相關(guān)，而邊緣型人格障礙的沖動(dòng)性與情緒狀態(tài)無(wú)關(guān)。其他精神疾病BD-I與BD-II的區(qū)別在于存在完全躁狂發(fā)作，可能伴隨精神病性特征，表現(xiàn)為嚴(yán)重功能損害且可能需要住院治療。環(huán)性心境障礙的特征是長(zhǎng)期（至少兩年）頻繁出現(xiàn)輕躁狂和抑郁癥狀，但未達(dá)到輕躁狂或抑郁發(fā)作的完整診斷標(biāo)準(zhǔn)。焦慮癥表現(xiàn)為持續(xù)焦慮和擔(dān)憂(yōu)，無(wú)發(fā)作性情緒變化，且存在多種軀體癥狀，但無(wú)輕躁狂期的情緒高漲。注意缺陷多動(dòng)障礙（ADHD）以起病于兒童期的持續(xù)性注意缺陷和多動(dòng)為特征，無(wú)明確情緒發(fā)作。復(fù)雜性創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙發(fā)生于暴露于一個(gè)或多個(gè)威脅性或恐怖性事件后，以閃回或噩夢(mèng)為特征，并伴有沖動(dòng)或攻擊性等情緒反應(yīng)增強(qiáng)，但無(wú)明確情緒發(fā)作。最后，物質(zhì)使用障礙的情緒變化通常繼發(fā)于物質(zhì)使用而非獨(dú)立發(fā)生。篩查心境障礙問(wèn)卷（MoodDisorderQuestionnaire,MDQ）是研究最廣泛的雙相障礙篩查工具之一，據(jù)報(bào)道其敏感性約為60%，特異性為85%。然而，MDQ對(duì)雙相I型障礙（BD-I）的檢測(cè)敏感性高于雙相II型障礙（BD-II）。輕躁狂檢查表（HypomaniaChecklist,HCL-32）旨在捕捉輕躁狂的細(xì)微特征。在檢測(cè)既往輕躁狂發(fā)作時(shí)，其敏感性估計(jì)為80%，特異性約為60%。該工具適用于臨床和社區(qū)環(huán)境，篩查應(yīng)用范圍更廣?？焖傩木澈Y查量表（RapidMoodScreener,RMS）專(zhuān)為篩查BD-I設(shè)計(jì)。該量表包含對(duì)輕躁狂/躁狂癥狀和抑郁癥狀的詢(xún)問(wèn)，各分配三個(gè)條目。在一項(xiàng)針對(duì)躁狂癥狀和BD-I特征篩查的研究中，當(dāng)RMS量表四個(gè)及以上條目呈陽(yáng)性時(shí)，檢測(cè)BD-I的敏感性為0.88，特異性為0.80，陽(yáng)性預(yù)測(cè)值和陰性預(yù)測(cè)值分別為0.80和0.88。流行病學(xué)不同流行病學(xué)研究報(bào)道的BD-II患病率差異顯著，可能源于方法學(xué)差異?！妒澜缇窠】嫡{(diào)查》報(bào)告顯示，BD-I的終生患病率為0.6%，BD-II為0.4%，閾下雙相障礙為1.4%。該數(shù)據(jù)來(lái)自美洲、歐洲和亞洲11個(gè)國(guó)家，表明這些不同地區(qū)的患病率、共病率和嚴(yán)重程度呈現(xiàn)一致模式。然而，一項(xiàng)納入276,221人的系統(tǒng)綜述和薈萃分析報(bào)告，BD-I的合并終生患病率為1.1%，BD-II為1.6%，其中北非和中東地區(qū)的終生患病率更高。BD-II在女性中患病率更高。例如，納入1,465名雙相障礙參與者（69%為BD-I，31%為BD-II）的MayoClinic生物樣本庫(kù)報(bào)告顯示，66.1%的BD-II患者為女性，而B(niǎo)D-I患者中女性占比為58.6%1。病程BD-II通常以非特異性癥狀（如焦慮或睡眠障礙）起病，這些癥狀先于情緒波動(dòng)及完整的抑郁和輕躁狂發(fā)作出現(xiàn)（見(jiàn)圖2）。這些癥狀可能伴隨一定程度的功能損害和痛苦。患者通常在初始癥狀出現(xiàn)數(shù)年后才完全符合BD-II診斷標(biāo)準(zhǔn)。圖2?雙相II型障礙典型臨床病程示意圖BD的起病通常發(fā)生于青少年期和成年早期，初始癥狀以抑郁為主。一項(xiàng)對(duì)青春期前抑郁個(gè)體的10年隨訪研究發(fā)現(xiàn)，33%和15%后續(xù)分別符合BD-I和BD-II診斷標(biāo)準(zhǔn)?！妒澜缇窠】嫡{(diào)查》報(bào)告顯示，BD-I的平均發(fā)病年齡為18歲，BD-II為20歲，閾下雙相障礙為22歲，且發(fā)病年齡與疾病長(zhǎng)期嚴(yán)重程度呈負(fù)相關(guān)。證據(jù)表明，BD-II未治療的平均持續(xù)時(shí)間約為10年，且BD-I患者的診斷延遲時(shí)間顯著短于BD-II。一項(xiàng)納入25項(xiàng)研究的比較分析發(fā)現(xiàn)，MDD、BD-I和BD-II患者分別有46%、44%和43%的時(shí)間存在癥狀，其中BD-II患者的抑郁癥狀占癥狀期總時(shí)間的81%。一項(xiàng)自然研究發(fā)現(xiàn)，BD-II患者處于抑郁狀態(tài)的時(shí)間比BD-I患者長(zhǎng)約40%。此外，BD-II的抑郁復(fù)發(fā)率高于BD-I。縱向研究表明，BD-II患者抑郁發(fā)作的恢復(fù)率較低，且與BD-I相比，其月度癥狀波動(dòng)更大、全年疾病嚴(yán)重度更高。快速循環(huán)（定義為每年至少四次情緒發(fā)作）在BD-II中比BD-I更為普遍。該模式與更差的長(zhǎng)期預(yù)后相關(guān)，包括更高的自殺率?？焖傺h(huán)可能僅出現(xiàn)在生命周期的某個(gè)階段，并非持久特征。約15%的BD-II病例存在精神病性特征，而B(niǎo)D-I中這一比例為50%。BD-II抑郁發(fā)作期間出現(xiàn)精神病性特征與更高的住院率及更嚴(yán)重的憂(yōu)郁和緊張癥狀相關(guān)。約半數(shù)（42-58%）BD-II患者盡管有多次發(fā)作卻從未住院，該比例顯著高于BD-I患者（21-26%）。與BD-I相比，BD-II患者即使在心境正常期也報(bào)告顯著更高的功能損害、疾病負(fù)擔(dān)及更差的健康相關(guān)生活質(zhì)量。此外，其殘留癥狀更多、抗抑郁藥使用率更高，且終生人格障礙患病率更高。這些因素引發(fā)疑問(wèn)：預(yù)后驅(qū)動(dòng)因素究竟是疾病本身、共病還是相關(guān)因素。共病與自殺風(fēng)險(xiǎn)精神共病：焦慮障礙（75%）、ADHD（5.1-47.1%）、邊緣型人格障礙（20%）、物質(zhì)使用障礙（50%）及進(jìn)食障礙（14-59%）高發(fā)。共病顯著加重癥狀負(fù)擔(dān)，增加治療復(fù)雜性。軀體共?。捍x綜合征、心血管疾病、自身免疫?。ㄈ鐦虮炯谞钕傺祝┘奥蕴弁窗l(fā)生率顯著高于普通人群。軀體共病導(dǎo)致BD-II患者預(yù)期壽命縮短10-20年，心血管疾病為主要死因。自殺風(fēng)險(xiǎn)：約33%BD-II患者有自殺未遂史，終身自殺風(fēng)險(xiǎn)與BD-I相當(dāng)或更高。未治療時(shí)間長(zhǎng)、混合狀態(tài)及共病焦慮是主要危險(xiǎn)因素。風(fēng)險(xiǎn)因素與神經(jīng)生物學(xué)創(chuàng)傷是BD-II的重要風(fēng)險(xiǎn)因素，約23%的患者有嚴(yán)重童年虐待史，且常與更早發(fā)病相關(guān)。持續(xù)壓力和創(chuàng)傷可誘發(fā)或加重發(fā)作，使病程復(fù)雜化。物質(zhì)濫用是另一風(fēng)險(xiǎn)因素。酒精和藥物使用可先于雙相癥狀出現(xiàn)，并惡化病程，導(dǎo)致更差臨床結(jié)局和復(fù)雜治療需求。晝夜節(jié)律紊亂（工作、生活方式或其他疾病所致）與包括BD-II在內(nèi)的情緒障礙發(fā)病率升高相關(guān)，節(jié)律失調(diào)可能誘發(fā)輕躁狂或抑郁發(fā)作。遺傳學(xué)研究顯示雙相障礙遺傳度為60%-80%，BD-II為21%-67%。全基因組關(guān)聯(lián)研究（GWAS）發(fā)現(xiàn)雙相亞型的遺傳差異：BD-I的精神分裂癥多基因風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分（PRS）更高，BD-II的MDD-PRS更高，提示BD-II可能與MDD關(guān)聯(lián)更密切。炎癥可能是BD-II的生物學(xué)機(jī)制之一。研究發(fā)現(xiàn)BD-II患者抑郁和輕躁狂發(fā)作期間促炎細(xì)胞因子（如IL-6、TNF-α）水平升高，提示炎癥可作為疾病活動(dòng)度和嚴(yán)重度的生物標(biāo)志物，但抗炎治療證據(jù)仍不充分。線(xiàn)粒體功能障礙影響細(xì)胞能量生產(chǎn)，可能導(dǎo)致BD-II特征性能量相關(guān)情緒紊亂，也與加速生物衰老及相關(guān)病癥（自主神經(jīng)/內(nèi)皮功能障礙、炎癥和氧化應(yīng)激）相關(guān)，該方向可能為BD-II生物標(biāo)志物和新治療靶點(diǎn)提供線(xiàn)索。治療多數(shù)治療證據(jù)來(lái)自BD-I研究，針對(duì)BD-II的試驗(yàn)極少。這一研究空白部分源于監(jiān)管激勵(lì)缺失，因假定BD-I治療藥物對(duì)BD-II有效，但此假設(shè)未必成立。急性期治療基于臨床表現(xiàn)。急性期后維持期藥物治療聯(lián)合心理教育是主要策略，常用藥物包括心境穩(wěn)定劑（拉莫三嗪、鋰鹽）、非典型抗精神病藥（喹硫平）或聯(lián)用方案。輕躁狂急性期治療尚無(wú)大型RCT驗(yàn)證藥物對(duì)輕躁狂的療效。臨床經(jīng)驗(yàn)提示抗躁狂藥物同樣有效。CANMAT/ISBD指南建議停用可能誘發(fā)躁狂的藥物（抗抑郁藥、興奮劑、糖皮質(zhì)激素），使用鋰鹽、抗驚厥藥或非典型抗精神病藥。行為干預(yù)（保持規(guī)律作息、穩(wěn)定睡眠-覺(jué)醒周期、避免壓力）亦有益。抑郁急性期治療BD-II抑郁治療尤為困難，常需藥物聯(lián)合心理治療。近期薈萃分析顯示，奧氮平+氟西汀、喹硫平、奧氮平、魯拉西酮、盧美哌隆、卡利拉嗪和拉莫三嗪對(duì)雙相抑郁（含BD-I/II）療效優(yōu)于安慰劑。CANMAT/ISBD指南推薦喹硫平作為BD-II抑郁一線(xiàn)用藥。盧美哌隆的III期RCT及兩項(xiàng)RCT事后分析顯示其對(duì)BD-I/II抑郁有效。盧美哌隆是15年來(lái)首個(gè)獲FDA批準(zhǔn)用于BD-I/II相關(guān)雙相抑郁的藥物。拉莫三嗪是BD-II抑郁的循證治療。CANMAT指出其療效被低估，因8周滴定至200mg導(dǎo)致有效劑量?jī)H維持2周。開(kāi)放標(biāo)簽試驗(yàn)顯示拉莫三嗪?jiǎn)嗡帲?4人）與鋰鹽單藥（54人）治療16周后抑郁癥狀顯著改善，二者療效無(wú)差異。雙盲RCT（124人）顯示拉莫三嗪聯(lián)合鋰鹽優(yōu)于安慰劑。拉莫三嗪耐受性?xún)?yōu)于非典型抗精神病藥（尤其考慮代謝副作用），對(duì)育齡女性有效且無(wú)丙戊酸鹽的致畸風(fēng)險(xiǎn)，但長(zhǎng)滴定期限制其急性期使用，更適用于維持治療。BD-II使用抗抑郁藥爭(zhēng)議較大，因證據(jù)矛盾及轉(zhuǎn)躁風(fēng)險(xiǎn)。系統(tǒng)綜述顯示抗抑郁藥致轉(zhuǎn)躁率BD-II急性期（8.1%）和維持期（16.5%）高于MDD（1.5%、6.0%），但低于BD-I（急性期14.2%、維持期23.4%）。安非他酮轉(zhuǎn)躁風(fēng)險(xiǎn)最低。RCT顯示其療效與舍曲林、文拉法辛相當(dāng)。舍曲林單藥與鋰鹽或鋰鹽+舍曲林聯(lián)用療效相似，文拉法辛在129例BD-II患者中改善抑郁優(yōu)于鋰鹽，但轉(zhuǎn)躁風(fēng)險(xiǎn)高于SSRIs。基于此，CANMAT指南推薦安非他酮、舍曲林、文拉法辛為BD-II抑郁二線(xiàn)治療，氟西汀為三線(xiàn)，建議聯(lián)用心境穩(wěn)定劑。鋰鹽傳統(tǒng)用于單藥或聯(lián)用。小型開(kāi)放標(biāo)簽試驗(yàn)提示裸蓋菇素聯(lián)合心理治療對(duì)難治性BD-II抑郁可能有效，真實(shí)世界數(shù)據(jù)支持氯胺酮療效，但長(zhǎng)期安全性待驗(yàn)證。維持期藥物治療CANMAT指南推薦喹硫平（1級(jí)證據(jù)）、鋰鹽和拉莫三嗪（2級(jí)證據(jù)）作為BD-II維持治療一線(xiàn)藥物。鋰鹽長(zhǎng)期療效明確，但多數(shù)研究未區(qū)分BD-I/II。系統(tǒng)綜述和網(wǎng)狀Meta分析顯示鋰鹽是預(yù)防復(fù)發(fā)的首選，BD-II患者情緒癥狀時(shí)間少于BD-I。喹硫平較安慰劑顯著延長(zhǎng)BD-I/II患者復(fù)發(fā)至任何情緒發(fā)作和抑郁的時(shí)間，聯(lián)用鋰鹽時(shí)BD-II反應(yīng)更佳。阿立哌唑和阿塞那平對(duì)BD-I有效，但BD-II證據(jù)缺乏?？傮w而言，BD-II藥物治療算法缺乏高質(zhì)量證據(jù)，臨床依賴(lài)經(jīng)驗(yàn)性和超說(shuō)明書(shū)用藥，凸顯證據(jù)缺口。心理治療藥物聯(lián)合心理治療可改善預(yù)后、降低復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)并提升幸福感。不同療法針對(duì)疾病不同維度：認(rèn)知行為療法（CBT）：修正負(fù)性思維和行為模式，增強(qiáng)應(yīng)對(duì)技能。家庭聚焦治療（FFT）：改善家庭溝通，教育疾病知識(shí)，構(gòu)建支持環(huán)境。人際與社會(huì)節(jié)律治療（IPSRT）：唯一在純BD-II樣本中驗(yàn)證的療法，通過(guò)穩(wěn)定日常節(jié)律（如睡眠）和改善人際關(guān)系預(yù)防復(fù)發(fā)。生活方式干預(yù)保持規(guī)律睡眠-覺(jué)醒周期、通過(guò)正念/運(yùn)動(dòng)/放松技術(shù)管理壓力可穩(wěn)定情緒。均衡飲食改善健康結(jié)局，生酮飲食的潛力有待探索。鑒于BD-II高軀體共病率，需定期監(jiān)測(cè)活動(dòng)量、血壓、體重、膽固醇和血糖水平。結(jié)論BD-II作為雙相譜系中獨(dú)立疾病實(shí)體，以抑郁主導(dǎo)、高共病負(fù)擔(dān)及復(fù)雜病程為特征。當(dāng)前治療多借鑒BD-I證據(jù)，亟需針對(duì)性研究?jī)?yōu)化策略。整合生物-心理-社會(huì)模型的多學(xué)科診療模式，結(jié)合精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)探索，是改善BD-II預(yù)后的關(guān)鍵方向。參考文獻(xiàn)BerkM,CorralesA,TrisnoR,DoddS,YathamLN,VietaE,McIntyreRS,SuppesT,AgustiniB.BipolarIIdisorder:astate-of-the-artreview.WorldPsychiatry.2025Jun;24(2):175-189.doi:10.1002/wps.21300.PMID:40371769;PMCID:PMC12079553.?

1949年，Cade首次證明鋰鹽可以有效治療躁狂。七十五年后的今天，鋰鹽仍是雙相障礙重要的治療藥物，非典型抗精神病藥也已經(jīng)逐漸成為雙相障礙治療的主力。然而，廣大雙相障礙患者仍需要更多療效及安全性俱佳的新藥。一項(xiàng)10月16日在線(xiàn)發(fā)表于JPsychiatrRes.的綜述中，大阪醫(yī)科藥科大學(xué)KeiichiroNishida等通過(guò)全面回顧2024年4月22日之前發(fā)布的雙相障礙新藥II期和III期臨床試驗(yàn)信息，確定了7種頗具潛力的在研藥物，并將其分為改造藥物（即「老藥新用」）及創(chuàng)新藥物，總結(jié)如表1：?????????????????????????表1在研雙相障礙新藥的類(lèi)型及作用機(jī)制改造藥物布瑞哌唑已獲FDA批準(zhǔn)治療13歲以上精神分裂癥，輔助治療成人抑郁癥，以及治療阿爾茨海默?。ˋD）癡呆相關(guān)的激越。BXCL501的活性成分與右美托咪定相同，后者已于2022年4月獲FDA批準(zhǔn)治療精神分裂癥或雙相障礙患者的急性激越。大麻二酚已獲FDA批準(zhǔn)治療嚴(yán)重癲癇，尤其是Dravet綜合征、Lennox-Gastaut綜合征以及與結(jié)節(jié)性硬化綜合征相關(guān)的癲癇發(fā)作。創(chuàng)新藥物NRX-101NRX-101是NRx制藥研發(fā)的一種口服復(fù)方制劑，含固定劑量的D-環(huán)絲氨酸和魯拉西酮。D-環(huán)絲氨酸是NMDA受體的部分激動(dòng)劑，對(duì)于學(xué)習(xí)、記憶和神經(jīng)可塑性至關(guān)重要。魯拉西酮是D2受體和5-HT2A受體拮抗劑，有助于改善情緒和焦慮癥狀。NRX-101用于治療伴自殺意念的嚴(yán)重雙相抑郁，以魯拉西酮為活性對(duì)照的IIb/III期臨床研究已完成。JNJ55308942JNJ55308942是強(qiáng)生公司研發(fā)的一種P2X7受體拮抗劑。P2X7受體激活可觸發(fā)小膠質(zhì)細(xì)胞釋放促炎細(xì)胞因子，如白細(xì)胞介素-1β（IL-1β）；這些炎性因子會(huì)加劇神經(jīng)炎癥，惡化雙相障礙患者的情緒不穩(wěn)和認(rèn)知損害。JNJ55308942阻斷NLRP3炎癥小體的組裝和激活，抑制caspase-1的激活和IL-1β的釋放，從而減輕神經(jīng)炎癥。OSU6162OSU6162是一種多巴胺穩(wěn)定劑，可同時(shí)改善多巴胺活動(dòng)亢進(jìn)和低下?tīng)顟B(tài)，被認(rèn)為具有治療雙相障礙、帕金森病、精神分裂癥、注意缺陷多動(dòng)障礙（ADHD）、慢性疲勞綜合征等一系列神經(jīng)精神疾病的潛力。哥德堡大學(xué)目前正在推進(jìn)OSU6162的II期試驗(yàn)。該試驗(yàn)是一項(xiàng)探索性、開(kāi)放標(biāo)簽、單組、靈活劑量、為期8周的研究，重點(diǎn)是評(píng)估OSU6162治療雙相抑郁的有效性和安全性。SEP-4199SEP-4199是非外消旋氨磺必利，即氨磺必利（R）和（S）-對(duì)映體的混合物，兩者比例為85:15。相比于D2受體，SEP-4199與5-HT7受體的親和力更高，增強(qiáng)了其針對(duì)雙相抑郁的潛在抗抑郁療效。SEP-4199治療雙相抑郁的II期試驗(yàn)結(jié)果已報(bào)告，療效結(jié)果為陽(yáng)性，且不良事件發(fā)生率很低，對(duì)體重和血脂幾乎沒(méi)有影響。鋰鹽，作用機(jī)制的標(biāo)桿盡管治療窗狹窄，可導(dǎo)致甲狀腺功能減退，具有長(zhǎng)期腎毒性和致畸作用，還存在藥物相互作用風(fēng)險(xiǎn)，但鋰鹽仍是雙相障礙最有說(shuō)服力的治療選擇。鋰鹽之所以屹立不倒，其經(jīng)典而先進(jìn)的作用機(jī)制扮演了重要的角色，包括抗氧化、神經(jīng)保護(hù)及對(duì)神經(jīng)傳導(dǎo)的影響等。圖2對(duì)已上市及在研雙相障礙治療藥物的作用機(jī)制進(jìn)行了歸類(lèi)：（點(diǎn)擊圖片后可放大）圖2已上市及在研雙相障礙治療藥物的作用機(jī)制綜上，目前雙相障礙新藥的兩個(gè)主要研發(fā)策略是尋找現(xiàn)有藥物的新用途，以及開(kāi)發(fā)具有獨(dú)特作用的新藥物。鋰鹽的作用機(jī)制在其療效被證明75年后仍可謂經(jīng)典和先進(jìn)，但鋰鹽自身的臨床局限性不容忽視。隨著鋰鹽作用機(jī)制的闡明，未來(lái)有望開(kāi)發(fā)出更安全、更便于使用的雙相障礙新藥。文獻(xiàn)索引：NishidaK,OsakaH,KanazawaT.Developmentprogressofdrugsforbipolardisorder:75Yearsafterlithiumprovedeffective.JPsychiatrRes.2024Oct16;180:177-182.doi:10.1016/j.jpsychires.2024.10.011.Epubaheadofprint.PMID:39427446.