中國醫(yī)學科學院北京協(xié)和醫(yī)院

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疾?。? 嗜酸性粒細胞增多癥
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中國嗜酸性粒細胞增多癥診斷和治療指南（2024版）摘要嗜酸性粒細胞增多癥包括一組非血液系統(tǒng)（繼發(fā)或反應性）和血液系統(tǒng)（原發(fā)或克隆性）疾病，該組疾病可能伴有器官受損。基于新的臨床研究數(shù)據和對疾病分子遺傳學解析結果，2022年世界衛(wèi)生組織（WHO）和國際共識分型（ICC）對嗜酸性粒細胞增多性疾病的診斷和分型標準進行了更新。本指南是在《嗜酸性粒細胞增多癥診斷和治療中國專家共識（2017年版）》基礎上的更新，旨在為我國血液學工作者提供一個規(guī)范的嗜酸性粒細胞增多癥的診斷程序、實驗室檢查、診斷標準和治療原則。自嗜酸性粒細胞增多癥診斷和治療中國專家共識（2017年版）?[?1?]頒布以來，對嗜酸性粒細胞增多癥基于分子學的診斷分型和治療有了許多新的認知，為了規(guī)范我國嗜酸性粒細胞增多癥的臨床診治，由中華醫(yī)學會血液學分會白血病淋巴瘤學組牽頭,參考國際最新診治指南?[?2?,?3?,?4?,?5?,?6?,?7?]，在廣泛征求國內專家意見基礎上，最終達成了嗜酸性粒細胞增多癥的診斷程序、實驗室檢查、診斷標準和治療原則等方面的共識，特制定了本指南。一、定義和分類?[?2?,?3?,?4?,?5?,?6?,?7?]1．嗜酸性粒細胞增多癥（Eosinophilia）：外周血嗜酸性粒細胞絕對計數(shù)>0.5×10?9/L。2．高嗜酸性粒細胞增多癥（Hypereosinophilia,HE）：外周血2次檢查（間隔時間>1個月）嗜酸性粒細胞絕對計數(shù)>1.5×10?9/L和（或）骨髓有核細胞計數(shù)嗜酸性粒細胞比例≥20%和（或）病理證實組織嗜酸性粒細胞廣泛浸潤和（或）發(fā)現(xiàn)嗜酸性粒細胞顆粒蛋白顯著沉積（在有或沒有較明顯的組織嗜酸性粒細胞浸潤情況下）。3．HE的分類：分為遺傳性（家族性）HE（HE?FA）、繼發(fā)性（反應性）HE（HE?R）、原發(fā)性（克隆性/腫瘤性）HE（HE?N）和意義未定（特發(fā)性）HE（HE?US）四大類。（1）HE?FA：發(fā)病機制不明，常見于兒童，有些患者同時伴有免疫缺陷，無HE?R和HE?N證據。（2）HE?R：主要可能原因有：①感染性疾?。杭纳x、病毒（如HIV、單純皰疹病毒、HTLV-2）、真菌、細菌、分枝桿菌感染等；②過敏/變態(tài)反應性疾病：如哮喘、特應性皮炎、花粉癥、過敏性胃腸炎等；③呼吸道疾?。篖ǒeffler綜合征、過敏性支氣管肺曲霉菌病等；④心臟?。簾釒膬饶だw維化、嗜酸性粒細胞性心內膜心肌纖維化或心肌炎等；⑤皮膚?。禾貞云ぱ住⑹n麻疹、濕疹、大皰性類天皰瘡、皰疹樣皮炎、Gleich綜合征等；⑥結締組織/自身免疫性疾?。貉装Y性腸病、乳糜瀉、嗜酸性肉芽腫性多血管炎、類風濕性關節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、結節(jié)性多動脈炎、結節(jié)病、系統(tǒng)性硬化癥、干燥綜合征、大皰性類天皰瘡、IgG4相關疾病、嗜酸性粒細胞性筋膜炎等；⑦藥物：阿司匹林、非甾體抗炎藥、抗生素、藥物反應伴嗜酸性粒細胞增多和全身癥狀綜合征（DRESS）等；⑧腫瘤：實體瘤、淋巴瘤和急性淋巴細胞白血病（嗜酸性粒細胞為非克隆性）、系統(tǒng)性肥大細胞增多癥（嗜酸性粒細胞為非克隆性）等；⑨免疫系統(tǒng)疾?。焊逫gE綜合征、Omenn綜合征、Wiskott-Aldrich綜合征、IgA缺乏癥等；⑩其他：急性/慢性移植物抗宿主病、實體器官排斥反應、木村病等。（3）HE?N：是指嗜酸性粒細胞起源于血液腫瘤克隆，定名為髓系和淋系腫瘤伴嗜酸性粒細胞增多癥和酪氨酸激酶基因融合（Myeloid/lymphoidneoplasmswitheosinophiliaandtyrosinekinasegenefusions,M/LN-eo-TK）。根據受累基因不同，分為MLN伴PDGFRA重排、MLN伴PDGFRB重排、MLN伴FGFR1重排、MLN伴JAK2重排、MLN伴FLT3重排和MLN伴ETV6∷ABL1等6個亞型。（4）HE?US：查不到上述引起嗜酸性粒細胞增多的原發(fā)或繼發(fā)原因。4．HE相關的器官受損?[?1?,?5?]?：器官功能受損，伴顯著的組織嗜酸性粒細胞浸潤和（或）發(fā)現(xiàn)嗜酸性粒細胞顆粒蛋白廣泛沉積（在有或沒有較顯著的組織嗜酸性粒細胞浸潤情況下）且有以下1條及以上：①纖維化（肺、心臟、消化道、皮膚和其他臟器組織）；②血栓形成伴或不伴栓塞；③皮膚（包括黏膜）紅斑、水腫/血管性水腫、潰瘍、瘙癢和濕疹；④外周或中樞神經病伴或不伴慢性或反復神經功能障礙。5．高嗜酸性粒細胞增多綜合征（Hypereosinophilicsyndrome，HES）：符合HE診斷標準，同時有HE相關的器官受損且需除外其他可作為主因導致器官受損的疾病。HES包括：①特發(fā)性HES，其中包括可獨立診斷的淋巴細胞變異性HES（L-HES）（流式細胞術免疫表型分型證實CD3?+、CD4?-、CD8?-或CD3?-、CD4?+或CD3?+、CD4?+、CD7?-的異常T淋巴細胞）；②原發(fā)性（腫瘤性）HES；③繼發(fā)性（反應性）HES。二、診斷程序?[?1?,?2?,?3?,?4?,?5?,?6?,?7?,?8?,?9?]通過仔細詢問病史、查體，以及相關實驗室檢查，明確導致嗜酸性粒細胞增多癥的可能原因，并評價可能的嗜酸性粒細胞相關終末器官受損或功能異常（?圖1?）。圖1.嗜酸粒細胞增多癥診斷與治療流程圖1．詢問病史時應仔細尋問有無過敏性疾病、有無皮疹或淋巴結腫大史、有無心肺和胃腸道癥狀。有無發(fā)熱、盜汗、體重下降、瘙癢和酒精誘導的疼痛等體質性癥狀。詳細詢問旅游史，特別是有無熱帶地區(qū)旅游史。2．所有嗜酸性粒細胞增多癥患者均應進行以下常規(guī)實驗室檢查：①全血細胞計數(shù)和外周血涂片分類計數(shù)；②常規(guī)生化檢查，包括肝、腎功能，電解質和乳酸脫氫酶；③紅細胞沉降率和（或）C反應蛋白；④血清VitB12。3．無癥狀且僅輕至中度嗜酸性粒細胞增多[嗜酸性粒細胞絕對計數(shù)在（0.5～1.5）×10?9/L]患者，可以暫不進行進一步檢查。4．有全身癥狀或持續(xù)性嗜酸性粒細胞增多（>1.5×10?9/L），伴或不伴有可疑器官受損，首先應進行以下檢查，確定或排除繼發(fā)原因。（1）考慮過敏原因：血清IgE，變應原特異的IgE，特異過敏癥的皮膚針刺試驗。（2）考慮非過敏性皮膚原因：皮膚活檢。（3）考慮感染原因：大便寄生蟲和蟲卵鏡檢，可疑感染寄生蟲的血清學試驗，HIV和HTLV-2。（4）考慮胃腸道原因：上胃腸道內鏡，小腸鏡或肛腸鏡檢查，血清淀粉酶，乳糜瀉相關自身抗體的血清學檢測。（5）考慮結締組織?。嚎购丝贵w（ANA）或抗雙鏈DNA抗體（dsDNA）等風濕抗體相關檢查。（6）考慮血管炎：抗中性粒細胞胞質抗體（ANCA），HBV、HCV、HIV、CMV和B19病毒的血清學檢測。（7）考慮呼吸疾?。河跋駲z查（如肺部CT），纖維支氣管鏡。5．無明確繼發(fā)原因且嗜酸性粒細胞增多（>1.5×10?9/L）患者，應考慮血液系統(tǒng)惡性腫瘤伴克隆性嗜酸性粒細胞增多，為確定或排除可能疾病，應進行以下檢查：①骨髓穿刺涂片分類計數(shù)；②骨髓活檢組織切片病理細胞學分析；③FISH或RT-PCR檢測FIP1L1::PDGFRA融合基因；④染色體核型分析；⑤血清肥大細胞類胰蛋白酶；⑥T細胞免疫表型分析±TCR基因重排；⑦如果染色體核型分析顯示累及4q12（PDGFRA）、5q31-33（PDGFRB）、8p11-12（FGFR1）、9p24（JAK2）、9q34（ABL1）、13q12（FLT3），或其他酪氨酸激酶基因位點的染色體易位，則應采取RT-PCR或RNA測序方法（RNA-seq）確定相關融合基因。6．如果有可疑嗜酸性粒細胞增多所致的器官受損，應進行受累器官的評估。（1）心臟評估：心電圖、心肌肌鈣蛋白和（或）N-末端原腦鈉肽（NT-proBNP）測定與超聲心動圖和（或）心臟MRI（在心肌肌鈣蛋白升高或有心臟損傷的臨床特征情況下）有助于確定是否有心臟受累和（或）器官損傷。（2）肺臟評估：肺功能檢查、肺部影像學檢查（如肺HRCT）、纖維支氣管鏡檢查和支氣管肺泡灌洗有助于確認患者肺部受累。（3）外周和中樞神經系統(tǒng)評估：確認嗜酸性粒細胞誘導的周圍神經病變需要做肌電圖和神經活檢。（4）有耳鼻喉癥狀的患者應進行鼻竇炎、鼻息肉病和感音神經性聽力損失評估。（5）確認組織嗜酸性粒細胞增多和嗜酸性粒細胞導致的器官損傷需做器官活組織檢查（皮膚、肺或肝活組織檢查）并進行免疫組織化學染色檢查（IHC）。胃腸道受累的患者應做胃、腸鏡檢查和相關黏膜活組織檢查并做IHC（CD25、CD117和類胰蛋白酶）。確認皮膚受累伴嗜酸性粒細胞性筋膜炎需做深層皮膚活檢和MRI。（6）不明原因的血栓事件應記錄為一種嗜酸性粒細胞相關的組織損害。（7）有終末器官受損的患者，隨訪期間器官功能的監(jiān)測頻度依據器官受損的嚴重程度和廣度和（或）嗜酸性粒細胞增多癥的惡變來加以決定。三、診斷與鑒別診斷1．引起繼發(fā)性嗜酸性粒細胞增多癥原發(fā)病的診斷參考相應診斷標準。2．M/LN-eo-TK的診斷與分期?[?2?,?3?,?4?,?5?,?6?,?7?,?8?]：（1）確定疾病的程度：疾病是否累及骨髓、外周血或髓外疾病（extramedullarydisease，EMD）或均有累及。（2）疾病分期：根據骨髓和外周血相關檢查，按現(xiàn)有標準?[?10?,?11?,?12?,?13?]確定是慢性期（chronicphase）還是急變期（blastphase）。慢性期骨髓和外周血可表現(xiàn)為骨髓增殖性腫瘤（MPN）或骨髓增生異常綜合征（腫瘤）/骨髓增殖性腫瘤[MDS（N）/MPN]，伴或不伴有嗜酸性粒細胞增多，骨髓中也可出現(xiàn)不典型肥大細胞增殖。急變期（原始細胞≥20%）骨髓和外周血可表現(xiàn)為急性髓系白血病（AML）、急性淋巴細胞白血?。ˋLL）和混合系別急性白血病（MPAL）。迄今尚無類似慢性髓性白血病（CML）加速期（骨髓或外周血原始細胞10%～19%）的界定。EMD等同為急變期，EMD可表現(xiàn)為髓系肉瘤、T細胞/B細胞淋巴瘤，或髓系/T或B淋巴細胞混合系別急變期疾病。EMD可以單獨存在或與骨髓或外周血受累的慢性期或急變期疾病共存，EMD受累系別可以與骨髓或外周血受累系別不同。（3）確定骨髓或外周血和EMD受累系別：采用免疫表型分析（流式細胞術免疫表型分析和/或IHC）確定骨髓或外周血和EMD受累系別。3．特發(fā)性高嗜酸性粒細胞增多綜合征（iHES）診斷標準?[?3?,?4?,?5?]：①除外以下情況：反應性嗜酸性粒細胞增多癥；淋巴細胞變異型嗜酸性粒細胞增多癥（產生細胞因子，免疫表型異常的T細胞亞群）；慢性嗜酸性粒細胞白血病-非特指（CEL-NOS）；WHO標準可確診的髓系腫瘤（如MDS、MPN、MDS/MPN、AML）伴嗜酸性粒細胞增多；M/LN-eo-TK。②嗜酸性粒細胞絕對計數(shù)>1.5×10?9/L，必須至少持續(xù)6個月，且必須有組織受損。如果沒有組織受損，則診斷特發(fā)性高嗜酸性粒細胞增多癥。4．iHES與CEL-NOS的鑒別：CEL-NOS歸屬骨髓增殖性腫瘤，可有非特異性克隆細胞遺傳學或分子異?；蛟技毎黾樱ㄍ庵苎?gt;2%或骨髓>5%），骨髓細胞形態(tài)有明顯的巨核細胞發(fā)育異常，可同時伴有粒系和（或）紅系發(fā)育異常，MF-2或MF-3纖維化。iHES與CEL-NOS的主要鑒別要點見?表1?。表1.特發(fā)性高嗜酸粒細胞增多綜合征（iHES）與慢性嗜酸粒細胞白血病-非特指（CEL-NOS）的鑒別診斷要點5．M/LN-eo-TK與Ph-likeALL的鑒別：JAK2與其他伴侶基因的融合，例如t（5；9）（q14.1；p24.1）/SSBP2::PAX5和PAX5::JAK2通常是BCR∷ABL1樣B-ALL，而不是M/LN-eo-TK，二者的主要鑒別手段是至少選一個JAK2探針采用FISH方法證實嗜酸性粒細胞是否有JAK2基因受累，如陽性則診斷M/LN-eo-TK，陰性則診斷Ph-likeALL。四、治療?[?2?,?3?,?4?,?5?,?6?,?7?,?8?]繼發(fā)性嗜酸性粒細胞增多癥主要是針對原發(fā)病的治療。原發(fā)性和特發(fā)性嗜酸性粒細胞增多癥一般以重要器官受累和功能障礙作為主要治療指征。由于外周血嗜酸性粒細胞絕對計數(shù)不一定與終末器官受損呈正比，因此，如果沒有明確的器官受累和功能障礙，尚無是否需要治療以及何時開始治療的共識。嗜酸性粒細胞增多癥治療的目的是降低嗜酸性粒細胞絕對計數(shù)和減少嗜酸性粒細胞介導的器官功能受損。1．緊急處理：當有嚴重的或致命性器官受累，特別是心臟和肺，應進行緊急處理。首選靜脈輸注甲潑尼龍1mg·kg?-1·d?-1，或口服潑尼松0.5～1.0mg·kg?-1·d?-1。如果極度的嗜酸性粒細胞增多，應同時給予別嘌呤醇。1～2周后逐漸緩慢減量，2～3個月減量至最少維持劑量。2．M/LN-eo-TK的治療：（1）PDGFRA和PDGFRB重排患者的治療：慢性期患者首選伊馬替尼，起始劑量為100mg/d，如療效不佳，可加大劑量至400mg/d，直至達完全臨床、血液學和分子生物學緩解?[?3?,?7?,?14?,?15?]。檢測外周血細胞計數(shù)和白細胞分類計數(shù)，如果有器官受損應同時評估靶器官功能，治療3個月后進行細胞遺傳和分子學療效評估，如達到完全血液學、細胞遺傳和分子學緩解，則進入維持治療階段。維持治療方案尚無共識，可繼續(xù)維持原劑量，或改為隔日1次或每周1次給藥，以維持臨床完全緩解及嗜酸性粒細胞計數(shù)在正常范圍。急變期患者采用伊馬替尼（100～400mg/d）聯(lián)合原發(fā)腫瘤治療方案作為造血干細胞移植（HSCT）前橋接治療，如果適合HSCT應盡快進行HSCT。已有PDGFRA基因突變（常見突變?yōu)門674I和D842V）和DGFRB基因突變（如C843G）導致伊馬替尼耐藥的報道?[?3?,?7?,?16?,?17?,?18?]。（2）FGFR1重排患者的治療：首選參加臨床試驗，如無合適臨床試驗，慢性期患者可選擇培米替尼（pemigatinib）或米哚妥林、普納替尼、奧雷巴替尼，急變期采用培米替尼（pemigatinib）或米哚妥林、普納替尼、奧雷巴替尼聯(lián)合AML或ALL樣化療作為HSCT前橋接治療，如果適合HSCT應盡快進行HSCT?[?3?,?7?,?19?,?20?]。（3）ABL1和FLT3重排患者的治療：首選參加臨床試驗，如無合適臨床試驗，ABL1重排慢性期患者可選擇達沙替尼、尼洛替尼，或阿西米尼（asciminib）、博舒替尼、伊馬替尼和普納替尼，F(xiàn)LT3重排患者可選用吉瑞替尼、米哚妥林、索拉非尼和舒尼替尼，急變期采用上述藥物聯(lián)合AML或ALL樣化療作為HSCT前橋接治療，如果適合HSCT應盡快進行HSCT?[?3?,?7?,?21?]。（4）JAK2重排患者的治療：首選參加臨床試驗，如無合適臨床試驗，慢性期患者可選用蘆可替尼或菲卓替尼治療，急變期采用上述藥物聯(lián)合AML或ALL樣化療作為HSCT前橋接治療，如果適合HSCT應盡快進行HSCT?[?3?,?7?,?22?]。3．意義未定（特發(fā)性）嗜酸性粒細胞增多癥的治療?[?3?,?4?,?5?,?6?,?7?,?23?]?：（1）一線治療首選潑尼松1mg·kg?-1·d?-1口服，1～2周后逐漸緩慢減量，2～3個月減量至最少維持劑量?[?24?]。若減量過程中病情反復，至少應恢復至減量前用藥量。完全和部分緩解率為65%～85%。治療1個月后如果嗜酸性粒細胞計數(shù)>1.5×10?9/L或最低維持劑量>10mg/d，應改用二線治療。二線治療藥物選擇包括：①伊馬替尼400mg/d，4～6周后無效則停用；②干擾素?[?3?,?7?]，劑量選擇尚無共識，一般為100～500IU·m?-2·d?-1，一般需數(shù)周后方可起效；③環(huán)孢素A，劑量文獻報道150～500mg/d不等；④硫唑嘌呤，推薦起始劑量為1～3mg·kg?-1·d?-1，肝、腎功能不全患者應選用較低起始劑量，依患者臨床和血液學反應調整劑量；⑤羥基脲0.5～3.0g/d，可單用或與干擾素聯(lián)合使用；⑥單克隆抗體，如Mepolizumab、reslizumab和Alemtuzumab等。（2）支持及手術治療：對于白細胞和嗜酸性粒細胞計數(shù)較高患者，可進行細胞單采術，抗凝或抗血小板治療具有預防血栓作用；換瓣手術可能使心臟瓣膜有損害的患者獲益。五、療效判斷標準最近MLN國際工作組以培米替尼治療FGFR1重排的M/LN-eo-TK的Ⅱ期臨床試驗FIGHT-203試驗方案為基礎提出了一個M/LN-eo-TK的療效判斷標準?[?24?]，但該標準尚待以后前瞻性臨床試驗來加以確證。引自：中華醫(yī)學會血液學分會白血病淋巴瘤學組.中國嗜酸性粒細胞增多癥診斷和治療指南（2024版）[J].?中華血液學雜志,2024,45(01)：1-7.