硬皮病

復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院皮膚科長期從事硬皮病診治，自從80年代開始研究硬皮病，診治無數(shù)硬皮病患者，形成了自身鮮明的特色，總結(jié)為以下4點(diǎn)特色和經(jīng)驗(yàn)。1）早診早治：任何疾病脫離早診早治都不科學(xué)。硬皮病也是，該病皮膚表現(xiàn)為最早期表現(xiàn)，我們對(duì)120系統(tǒng)性硬皮病患者進(jìn)行系統(tǒng)研究，發(fā)現(xiàn)通過雷諾現(xiàn)象，手腫脹、甲皺血管異常等皮膚表現(xiàn)可以幫助系統(tǒng)性硬皮病早期診斷。硬斑病也是，有早期的皮疹特點(diǎn)。因此研究皮疹對(duì)早期診斷極其重要，早診早治可有效控制病情，減少重要器官損傷。2）中西醫(yī)結(jié)合治療。中山醫(yī)院皮膚科從80年代開始中西醫(yī)結(jié)合治療硬皮病，目前有丹歸活血合劑、三藤合劑、參花活血合劑等院內(nèi)制劑，造福無數(shù)硬皮病患者。我們的研究顯示中西醫(yī)結(jié)合治療有效改善患者皮膚硬化，改善肺間質(zhì)纖維化，改善患者整體生活質(zhì)量。3）創(chuàng)新診治：我們?cè)趪H上首次研制硬皮病硬度檢測(cè)傳感器，可定量檢測(cè)皮膚硬度變化，幫助硬皮病早期診斷，也實(shí)現(xiàn)了皮膚硬度變化的實(shí)時(shí)定量檢測(cè)。我們還發(fā)起創(chuàng)新藥物的臨床研究，為難治性硬皮病患者提供有效的創(chuàng)新治療方案。4）多學(xué)科合作：借助中山醫(yī)院強(qiáng)大的綜合實(shí)力，我們可以快速啟動(dòng)多學(xué)科合作，聯(lián)合心內(nèi)科、呼吸科、腎內(nèi)科、消化科和重癥醫(yī)學(xué)科等多學(xué)科對(duì)復(fù)雜危重硬皮病患者提供全面的多學(xué)科診治。定期召開學(xué)術(shù)年會(huì)，交流診治和研究進(jìn)展，提高診療水平。通過上述的4點(diǎn)特色診療方案，極大提高了我們對(duì)硬皮病的診治和研究水平！

臨床上有一種特殊類型的局灶性硬皮病叫線狀硬斑病。一般常常會(huì)沿著上肢或下肢的神經(jīng)分布，起病比較隱匿，進(jìn)展也隱匿，導(dǎo)致患者和醫(yī)生不重視，沒有早期積極治療，最終會(huì)導(dǎo)致關(guān)節(jié)攣縮，肌肉的萎縮，致殘和致畸率比較高。臨床上我們治療線狀硬皮病的患者，會(huì)早期積極小劑量激素加甲氨蝶呤，再加中藥治療，控制病情后，需要維持一段時(shí)間，保證病情的穩(wěn)定。因?yàn)橛幸恍〔糠只颊?，你如果早期停治療藥物后還會(huì)導(dǎo)致疾病的進(jìn)展。

?多患者或家屬通過網(wǎng)絡(luò)了解到硬皮病的危害性極大，可累積胃腸、心、肺、腎等多個(gè)臟器，最后多因營養(yǎng)障礙、各重要器官功能衰竭及并發(fā)癥而告終?，F(xiàn)代臨床醫(yī)學(xué)開創(chuàng)者，偉大的WilliamOsler爵士曾經(jīng)這樣說：「硬皮病是人類最可怕疾病之一……像木乃伊一樣被包裹在收縮的皮膚鋼殼里，這是古往今來的任何悲劇都不足以形容的命運(yùn)。」其實(shí)，這是一種錯(cuò)誤的認(rèn)識(shí)，并不是所有硬皮病都會(huì)導(dǎo)致這么嚴(yán)重的后果。?一．硬皮病分型硬皮病分為局限性硬皮病和系統(tǒng)性硬皮病。局限性硬皮病又稱硬斑病，是一種限局性皮膚腫脹，逐漸發(fā)生硬化萎縮的皮膚病。不同于系統(tǒng)性硬皮病，局限性硬皮病病變僅限于局部皮膚和皮下組織，可呈斑片狀（斑塊片狀硬皮?。?，或緊繃的條帶狀（線狀硬皮?。?。而系統(tǒng)性硬皮病病變范圍廣，不僅可以累及皮膚組織而且累及到身體的內(nèi)臟器官，它可以導(dǎo)致不同的臨床癥狀，如燒心、呼吸困難和血壓升高。?二．局限性硬皮病會(huì)發(fā)展成系統(tǒng)性硬皮病嗎？局限性硬皮病很少侵犯人的內(nèi)臟，也不會(huì)發(fā)展為系統(tǒng)性硬皮病。如果是成人得了這種疾病多半外貌會(huì)發(fā)生改變，內(nèi)臟不會(huì)受到侵犯。如果兒童得了這種疾病，外貌改變會(huì)相當(dāng)嚴(yán)重，而且還會(huì)引起生長障礙。?三．哪些因素會(huì)誘發(fā)硬皮病？???該病的病因未完全清楚，可能的因素包括：①遺傳因素：該病有明顯家族史，1.6%的患者有1級(jí)親屬患該病，且具有比普通人更高的抗核抗體陽性率。?②環(huán)境因素：接觸二氧化硅礦工中患病率增加，其他可能與之有關(guān)職業(yè)暴露物質(zhì)包括聚氯乙烯，環(huán)氧樹脂以及芳香族碳?xì)浠衔?，包括甲苯和三氯乙烯。與之可能有關(guān)聯(lián)的藥物包括博來霉素，可卡因，食欲抑制劑等。?③感染因素：巨細(xì)胞病毒、細(xì)小病毒B19等。?四．局限性硬皮病的發(fā)病機(jī)制局限性硬皮病是一種以局部皮膚及皮下組織纖維化為特征的疾病，病因未明，可能與遺傳、感染、創(chuàng)傷、輻射和藥物等有關(guān)。這些因素可能會(huì)導(dǎo)致微血管損傷并誘導(dǎo)T細(xì)胞活化，從而上調(diào)各種黏附分子的表達(dá)，并且導(dǎo)致促纖維化的細(xì)胞因子及某些趨化因子釋放，降低能夠降解膠原蛋白的基質(zhì)金屬蛋白酶水平，最終促使膠原蛋白過度增生。局限性硬皮病目前尚無特效療法，對(duì)癥治療主要包括抗炎和免疫調(diào)節(jié)治療、針對(duì)血管病變的治療及抗纖維化治療。??五．臨床表現(xiàn)主要是皮膚病變，一般不損害內(nèi)臟。主要分為點(diǎn)滴狀、斑塊狀和帶狀。1.斑狀損害?斑狀損害又稱為硬斑病，起始時(shí)是一個(gè)或多個(gè)淡紅或紫紅色的水腫性斑狀損害，常為橢圓形或不規(guī)則形狀，硬幣大小，也有更大者;?數(shù)周或數(shù)月后，可發(fā)展呈象牙白或黃白色中間凹陷的皮損，周圍皮膚呈淡紅或淡紫色暈，表面像皮革一樣硬；?隨著病程發(fā)展病變硬度減輕，出現(xiàn)瓷白色或淡褐色斑狀萎縮，以軀干多見，成年人多見。2.帶狀損害?常表現(xiàn)為沿肢體或肋間帶狀分布，皮損變化跟斑狀損害一樣，病情進(jìn)展較快;?當(dāng)發(fā)生在面額部時(shí)，呈現(xiàn)局部凹陷，稱為刀砍狀硬皮病;兒童較多見。3.點(diǎn)滴狀損害皮損一般同綠豆大小，呈集筷性或線性分布的硬性斑點(diǎn)，為象牙白或珍珠母類似的顏色，表面光滑發(fā)亮，較少見。?常表現(xiàn)為非對(duì)稱性斑片或呈線狀分布的皮損，不累及內(nèi)臟器官，也無雷諾氏現(xiàn)象。典型皮損為好發(fā)于頭皮、前額、腰腹部和四肢的大小不等的紅色或淡紅色水腫性斑片，可單發(fā)或多發(fā)，疾病早期一般無明顯癥狀，部分患者可有瘙癢。?隨疾病進(jìn)展由皮損中央逐漸開始出現(xiàn)硬化、凹陷，表面光滑發(fā)亮，呈淡黃色或黃白色如蠟樣，類似瘢痕樣組織；皮損周邊色素加深可呈紫色或淡紫色色環(huán)。疾病后期皮損常萎縮形成白色或淡褐色斑片，毛囊和汗腺常萎縮、缺失。??簡(jiǎn)單來說該疾病的演變過程可用水腫、硬化、萎縮六個(gè)字來概括，因該疾病與系統(tǒng)性硬皮?。╯ystemicscleroderma）均有小血管改變及炎癥浸潤，部分學(xué)者認(rèn)兩種疾病屬于同一疾病譜，但根據(jù)局限性硬皮病皮損非對(duì)稱性，無內(nèi)臟累及和雷諾氏現(xiàn)象，二者相對(duì)較容易區(qū)別。?皮膚受累為最常見表現(xiàn)，可分為三期：?水腫期（早期）：皮膚呈非可凹性腫脹，觸之有堅(jiān)韌的感覺。?硬化期（中期）：皮膚呈蠟樣光澤，緊貼于皮下組織，不易捏起，面頸部皮膚受累時(shí)，可形成面具臉，其特征為鼻尖似鷹嘴、口唇變薄并收縮呈放射狀伴有張口困難。?萎縮期（晚期）：淺表真皮變薄變脆，表皮松弛，皮下組織及肌肉易發(fā)生萎縮及硬化，緊貼于骨骼形成皮包骨樣。?六．局限性硬皮病可持續(xù)多久？?局限性硬皮病常常僅持續(xù)數(shù)年，通常在病變發(fā)生兩年后皮膚硬化停止。有時(shí)候疾病會(huì)持續(xù)5~6年，有些病變斑塊甚至在炎癥停止后會(huì)變得更加明顯，這是由于顏色的改變。有時(shí)由于身體受累和未受累部分的不平衡生長可能出現(xiàn)惡化。而系統(tǒng)性硬皮病是長期疾病，可能伴隨終生。?七．局限性硬皮病需要做哪些檢查？Rodman皮膚評(píng)分可以衡量硬皮病皮膚受累程度，醫(yī)生還可以對(duì)攻擊人體自身組織的特異性抗體進(jìn)行血檢，以評(píng)估患者內(nèi)臟功能。?胸部X光檢查和肺部CT掃描也可以確定患者肺部是否受損。由于可能出現(xiàn)重要內(nèi)臟器官的受累（如肺、胃腸道、腎、心臟等），所以需要定期評(píng)價(jià)器官功能，以早期發(fā)現(xiàn)可能的臟器受累。當(dāng)應(yīng)用某些藥物進(jìn)行治療時(shí)，藥物的副作用需要隨時(shí)監(jiān)察和定期監(jiān)控。?八．診斷局限型硬皮病患者其面部、肘部以下和膝蓋以下的皮膚呈現(xiàn)變硬變厚、發(fā)亮等癥狀。與彌漫型硬皮病一樣，患者也可能會(huì)出現(xiàn)雷諾現(xiàn)象——在壓力或寒冷環(huán)境下，患者手指會(huì)先變白、隨后變藍(lán)、再變紅。?局限型硬皮病也被稱為“CREST綜合征”。CREST為局限型硬皮病最常見五種癥狀的首字母縮寫：●?C（calcinosis）——?鈣化（皮膚和組織中出現(xiàn)鈣沉積）●?R（?Raynaud’sphenomenon）——?雷諾現(xiàn)象●?E（?esophagealdysfunction）——?食管功能障礙●?S（?sclerodactyly）——?指端硬化（指端皮膚增厚）●?T?（telangiectasias）——?毛細(xì)血管擴(kuò)張（血管擴(kuò)張，皮膚上呈現(xiàn)紅色斑點(diǎn)）?九．鑒別診斷1.進(jìn)行性特發(fā)性皮膚萎縮(progressiveidiopathicatrophoderma)?該病病因尚不明確。好發(fā)于青壯年軀干部（背部多見），也見于軀體其它部位。皮損早期為界限不清的不規(guī)則斑片，直徑為1～10cm不等，表面為灰色或棕褐色，皮膚菲薄，觸之柔軟，逐漸萎縮，略凹陷，疾病晚期可在萎縮斑中央發(fā)生硬化。?組織病理學(xué)表現(xiàn)為真皮變薄，基層色素增加，血管周圍可見輕度炎癥改變，深層膠原纖維變粗及玻璃樣變性，無真皮基質(zhì)硬化表現(xiàn)。組織學(xué)改變及皮膚先萎縮后硬化易與局限性硬皮病鑒別。?2.硬化萎縮性苔蘚（lichensclerosusetatrophicus）?該病病因尚不明確。好發(fā)女性外陰，亦可見于頸、胸、乳房及背部。皮損早期為淡紅色丘疹，周圍有紫紅色暈，隨疾病發(fā)展逐漸形成光滑、輕微發(fā)皺的灰白或象牙白色斑塊，有的斑塊為散在白色斑點(diǎn)狀，可伴有輕度硬化。?組織病理學(xué)表現(xiàn)為表皮角化過度，棘層萎縮，真皮淺層膠原腫脹呈現(xiàn)均一化改變，有炎癥細(xì)胞（淋巴細(xì)胞）浸潤，深層及皮下組織無明顯異常。?3.斑狀萎縮（macularatrophy）?斑狀萎縮病因尚不明確，好發(fā)于青年軀干部，皮損早期為1cm左右的圓形或橢圓形淡紅色斑片，可單發(fā)或多發(fā)群集，隨疾病發(fā)展皮損逐漸出現(xiàn)萎縮，明顯凹陷，表面皮膚可正?；虺是喟咨|之不硬，患者亦無明顯自覺癥狀。?九．局限性硬皮病的治療局限性硬皮病的治療的目的是盡快緩解炎癥反應(yīng)。但是任何治療對(duì)已經(jīng)形成的纖維組織幾乎沒有效果。一旦炎癥消失，機(jī)體就會(huì)吸收一些纖維組織，皮膚能夠逐漸重新變軟。該疾病目前尚無特異性治療，主要為對(duì)癥的抑制炎癥、免疫調(diào)節(jié)和抗纖維化。?1.藥物治療?皮損局限的可選用皮質(zhì)類固醇激素外擦或皮損內(nèi)注射；也可選用具有免疫調(diào)節(jié)作用的藥膏（如：他克莫司、咪喹莫特、卡泊三醇等）外擦；帶狀硬皮病可考慮試用秋水仙堿。?對(duì)于皮損范圍較大者可早期口服皮質(zhì)類固醇激素，如病情進(jìn)展迅速的殘毀性患者也可每周給予甲氨蝶呤聯(lián)合大劑量皮質(zhì)類固醇激素沖擊治療。?2.光療?UVA1光療通過發(fā)揮免疫抑制和抗纖維化作用對(duì)局限性硬皮病起到治療作用。（1）UVA1光療能夠上調(diào)基質(zhì)金屬蛋白酶mRNA表達(dá)，介導(dǎo)成纖維細(xì)胞大量合成膠原酶，抑制皮膚膠原纖維增生；（2）UVA1光療還能誘導(dǎo)T細(xì)胞凋亡，下調(diào)多種促炎細(xì)胞因子的表達(dá)；作用于成纖維細(xì)胞，誘導(dǎo)血管內(nèi)皮生長因子分泌，改善硬皮病相關(guān)血管損害。UVA1通過以上作用機(jī)制，最終達(dá)到軟化硬斑、增加皮膚彈性、降低皮膚厚度的效果。??3.脂肪干細(xì)胞輔助脂肪移植?近來也有相關(guān)研究探討了脂肪干細(xì)胞輔助脂肪移植在治療局限性硬皮病方面的運(yùn)用，但研究尚屬于早期，需要進(jìn)一步深入研究和臨床隨訪。?4.其他?除上述療法外還可試用蠟療、推拿、按摩、熱敷等療法。??十．局限性硬皮病的預(yù)后?斑塊片狀硬皮病常常僅遺留影響皮膚美觀的缺陷。線狀硬皮病能夠給患兒造成嚴(yán)重的影響，可以有肌肉減少和骨骼生長減慢，并引起關(guān)節(jié)僵硬和畸形。?十一．硬皮病日常如何護(hù)理？??1.注意保暖約有90%的硬皮病患者可出現(xiàn)雷諾現(xiàn)象，而寒冷是雷諾現(xiàn)象最常見的誘因。所以冬季出門時(shí)一定要戴手套，并可經(jīng)常搓手。?2.避免外傷硬皮病患者皮膚的自我調(diào)節(jié)及恢復(fù)能力差，即使是很小的外傷都很難愈合，有時(shí)甚至引起傷口感染、潰爛，因此需注意防止外傷，即使有時(shí)皮膚瘙癢或出現(xiàn)疙瘩、疔結(jié)也不要將其騷抓潰破。?3.避免直接接觸刺激性物品硬皮病患者皮膚的防御功能降低，任何有害的刺激都有可能對(duì)患者皮膚造成很大的損傷，尤其是酸、堿性物質(zhì)，應(yīng)盡量避免接觸，洗衣物時(shí)應(yīng)戴膠皮手套。?4.保持皮膚滋潤硬皮病患者皮膚的分泌功能減低，所以很多患者覺得皮膚干燥，甚至脫屑，冬季時(shí)尤其明顯，因此，應(yīng)注意保持皮膚滋潤，平時(shí)可外擦潤膚霜，并適當(dāng)減少洗澡次數(shù)，避免洗澡時(shí)的過度擦洗。

系統(tǒng)性硬皮病是一個(gè)多器官多系統(tǒng)累及的自身免疫性疾病，最容易累及肺和腎臟，治療不及時(shí)或延誤治療可能導(dǎo)致重要器官的不可逆性損傷。因此，早期診斷和早期治療極為重要，如下介紹的是早期診斷的一些要點(diǎn)。(1)雷諾現(xiàn)象：雷諾現(xiàn)象是系統(tǒng)性硬皮病的重要早期表現(xiàn)，表現(xiàn)為雙手遇冷后發(fā)白發(fā)紅和變紫。雷諾現(xiàn)象可早于系統(tǒng)性硬皮病診斷前數(shù)年，發(fā)現(xiàn)雷諾現(xiàn)象后需要及時(shí)規(guī)范診療。（2）手腫脹：系統(tǒng)性硬皮病的早期表現(xiàn)可為腫脹，而不是硬化。（3）甲周：系統(tǒng)性硬皮病早期可出現(xiàn)甲小皮增生和甲血管異常。（4）抗體：自身抗體可以通過血液中檢測(cè)，系統(tǒng)性硬皮病患者中存在多鐘自身抗體，可以幫助早期診斷。綜上，通過雷諾現(xiàn)象，手腫脹，皮膚硬化，抗體譜篩查可以幫助早期診斷，早期診斷，早期治療，有效提高患者預(yù)后和生存率！