帕金森

全球帕金森病新藥物研發(fā)概覽帕金森病新藥新療法一直備受關(guān)注。全球范圍內(nèi)，各研究機(jī)構(gòu)和制藥企業(yè)正積極開發(fā)新藥，涵蓋了臨床前到臨床Ⅰ/Ⅱ/Ⅲ期各階段，并針對不同疾病階段（早期/中期/晚期患者）和不同治療策略（對癥緩解、疾病修飾、神經(jīng)保護(hù)、基因/細(xì)胞療法）進(jìn)行布局。據(jù)統(tǒng)計，截至2024年3月，全球PD在研藥物管線共有163項之多（其中87項為對癥治療，76項為疾病修飾療法），處于Ⅲ期臨床階段的候選藥物有16項。許多項目被監(jiān)管機(jī)構(gòu)授予“快速通道”（FastTrack）資格，加速開發(fā)進(jìn)程。例如，基因療法AB-1005（AAV2-GDNF）和自體細(xì)胞療法ANPD001均獲FDA快速通道認(rèn)定。下面我們將按疾病階段和藥物類型對全球主要在研新藥進(jìn)行分類綜述，并重點介紹其名稱、作用機(jī)制、研發(fā)機(jī)構(gòu)、所處階段和針對的患者人群。同時，我們也將關(guān)注其中具有突破性進(jìn)展的項目，以及中國企業(yè)/機(jī)構(gòu)主導(dǎo)或參與的國際合作研發(fā)。01對癥治療在研藥物對癥治療藥物旨在緩解帕金森病的運(yùn)動癥狀（如震顫、僵直、運(yùn)動遲緩）或管理長期用藥引發(fā)的波動和并發(fā)癥。這類藥物多針對中晚期PD患者出現(xiàn)的“劑末效應(yīng)”或異動癥等問題進(jìn)行改進(jìn)，也有一些用于早期患者替代傳統(tǒng)治療以減少副作用。近年來的研發(fā)重點包括更平穩(wěn)的左旋多巴給藥方式、新型多巴胺受體激動劑、以及針對異動癥等癥狀的新機(jī)制藥物等。改善左旋多巴動力學(xué)的制劑：傳統(tǒng)口服左旋多巴療效受限于短半衰期和不穩(wěn)定吸收，長期使用易出現(xiàn)“開關(guān)”波動。為此，多家公司開發(fā)了持續(xù)給藥的新方案。ND0612（三菱田邊/NeuroDerm）即是一種創(chuàng)新的24小時皮下持續(xù)輸注左旋多巴/卡比多巴制劑，通過繞過胃腸道提高左旋多巴生物利用度，可使血漿藥物水平穩(wěn)定，顯著延長患者“開”期，減少運(yùn)動波動。ND0612目前處于Ⅲ期臨床，目標(biāo)用于已有運(yùn)動波動的中晚期PD患者。類似地，Supernus公司的Apomorphine皮下泵（代號SPN-830）也開發(fā)用于晚期患者的持續(xù)多巴胺刺激，已在美獲批用于控制波動。新型多巴胺受體激動劑：針對早期帕金森患者，一些口服小分子正在開發(fā)以替代傳統(tǒng)激動劑，從而減少副作用。Cerevel公司開發(fā)的Tavapadon是選擇性D1/D5受體部分激動劑，每日一次口服。其選擇性激活紋狀體直接通路，旨在改善運(yùn)動癥狀同時避免非選擇性激動劑常見的不良反應(yīng)（嗜睡、沖動控制障礙、幻覺等）。Tavapadon已在早期PD（單藥）和晚期PD（合用左旋多巴）兩種人群中開展Ⅲ期試驗，并在2024年公布了積極的關(guān)鍵研究結(jié)果。另一例創(chuàng)新藥物P2B001（PharmaTwoB公司）是低劑量普拉克索+低劑量拉沙吉蘭的固定復(fù)方制劑，用于早期患者的單藥治療。通過低劑量組合，P2B001在保證療效的同時減少了嗜睡等副作用。其Ⅲ期試驗顯示耐受性良好、副作用更少，相較標(biāo)準(zhǔn)普拉克索具有優(yōu)勢，目前公司正準(zhǔn)備向FDA提交新藥申請。非經(jīng)典靶點的對癥新藥：除了直接補(bǔ)充或刺激多巴胺，研究者也探索其他神經(jīng)通路改善PD癥狀的可能。Cerevance公司的Solengepras（又稱CVN424）針對GPR6受體（一種在間接通路神經(jīng)元高表達(dá)的孤兒受體）發(fā)揮作用，被視為非多巴胺能的創(chuàng)新療法。在Ⅱ期研究中，該藥物使PD患者每日“關(guān)”期顯著減少了近1.6小時且不增加典型多巴胺治療相關(guān)的不良反應(yīng)。Solengepras目前推進(jìn)至Ⅲ期，用于已有波動的中晚期患者，研究其改善運(yùn)動癥狀和潛在的疾病減緩效果。另外，針對長期左旋多巴治療出現(xiàn)的異動癥，多巴胺以外機(jī)制的藥物如5-HT1A受體激動劑NLX-112、mGluR5受體拮抗劑Dipraglurant等也在進(jìn)行中期臨床研究，初步結(jié)果顯示可減少異動幅度并改善運(yùn)動功能。下面的表格匯總了部分主要對癥治療在研藥物：注：Dipraglurant曾啟動Ⅱb/Ⅲ期試驗但由于受試者入組困難中止，后續(xù)開發(fā)計劃調(diào)整中。02疾病修飾在研藥物疾病修飾療法（DMT）指有望減緩、停止甚至逆轉(zhuǎn)帕金森病病程進(jìn)展的治療手段。這是當(dāng)前PD研發(fā)的最大熱點之一。此類候選藥物多針對帕金森病的致病機(jī)理，如異常蛋白聚集、遺傳突變通路等進(jìn)行干預(yù)，因而通常面向早期或中期患者，希望在神經(jīng)變性尚不嚴(yán)重時起到保護(hù)作用。近年來，一系列作用于α-突觸核蛋白、LRRK2基因、葡糖腦苷酶（GBA）通路等的創(chuàng)新藥物進(jìn)入臨床，有的已進(jìn)入后期試驗階段。抗α-突觸核蛋白療法：帕金森病特征性的α-突觸核蛋白（α-syn）異常沉積被視為疾病驅(qū)動因素之一。多個靶向α-syn的抗體正在研發(fā)。羅氏與Prothena合作的Prasinezumab率先進(jìn)入Ⅱ期臨床，雖然首次試驗未達(dá)主要終點，但結(jié)果提示某些運(yùn)動癥狀進(jìn)展減緩的信號，后續(xù)一項新的II期研究（PADOVA）正在驗證其對早期患者的療效。丹麥Lundbeck公司的LuAF82422是一種IgG1單克隆抗體，可特異結(jié)合細(xì)胞外聚集的α-synC端。I期數(shù)據(jù)顯示，該抗體能劑量依賴性降低受試者血漿中游離α-syn水平。目前LuAF82422已進(jìn)入Ⅱ期臨床。除被動免疫外，主動免疫療法方面，美國Vaxxinity公司開發(fā)的UB-312疫苗在I期試驗中成功誘導(dǎo)了抗α-syn抗體產(chǎn)生，降低了體內(nèi)α-syn病理信號。2023年UB-312已啟動針對早期患者的II期試驗，以評估其減緩疾病進(jìn)展的能力。LRRK2通路抑制劑：LRRK2基因突變是常見的遺傳性PD成因之一，即使在散發(fā)病例中LRRK2活性也往往升高，導(dǎo)致溶酶體功能障礙和蛋白質(zhì)代謝異常。Denali和渤?。˙iogen）合作開發(fā)的LRRK2小分子抑制劑BIIB122(DNL151)是該領(lǐng)域的領(lǐng)軍藥物，能夠透過血腦屏障并有效抑制腦內(nèi)LRRK2激酶活性。該藥被視為潛在首創(chuàng)的疾病修飾劑，當(dāng)前在開展兩個關(guān)鍵臨床：一項Ⅲ期LIGHTHOUSE試驗專門針對攜帶致病性LRRK2突變的患者，另一項Ⅱ期bLUMA試驗評估其在一般帕金森患者中的效果。值得一提的是，中國已有該藥的臨床參與。根據(jù)登記信息，BIIB122已在中國進(jìn)入Ⅱ期試驗。除了DNL151之外，另一款LRRK2抑制劑DNL201也在早期研究中證明了安全性和有效的靶點占有，支持更大規(guī)模試驗開展。其他疾病機(jī)制靶點：針對帕金森相關(guān)的其它致病路徑，多種新藥正處于臨床開發(fā)中。例如，葡糖腦苷酶(GCase)激活劑旨在糾正GBA基因突變所致的溶酶體功能障礙——Ambroxol（一種祛痰藥）在英國的研究顯示其可提高中樞GCase活性，當(dāng)前由多國合作開展一項大型試驗檢驗其能否減緩PD進(jìn)展。再如，美國Annovis公司的Buntanetap（ANVS401）是獨特的TINAP抑制劑，可同時降低多個有毒聚集蛋白（包括淀粉樣前體蛋白、Tau和α-syn）的水平。在Ⅱ期研究中它改善了帕金森患者的運(yùn)動功能，現(xiàn)已完成針對早期患者的Ⅲ期試驗，并計劃于2026年提交新藥申請。若獲批，這將是首個多靶點的口服疾病修飾藥物。此外，UCB與諾華合作開發(fā)的UCB0599（碼名Minzasolmin）是一種α-syn小分子折疊抑制劑，通過阻止α-syn錯誤聚集來延緩疾病進(jìn)程。該藥物已完成I期，正在進(jìn)行帕金森患者的Ⅱ期臨床。如果這些療法證明有效，帕金森病有望首次迎來改寫病程的藥物。下表匯總了部分主要疾病修飾候選藥物的信息：注：疾病修飾藥物通常在早中期患者中測試，以期在神經(jīng)元尚存時發(fā)揮作用，延緩疾病進(jìn)展。雖然目前尚無確證有效的DMT上市，但若上述任何一項取得成功，將開創(chuàng)PD治療新局面。03神經(jīng)保護(hù)在研藥物神經(jīng)保護(hù)療法與疾病修飾概念密切相關(guān)，主要關(guān)注通過減少神經(jīng)元死亡和改善神經(jīng)健康來改變疾病軌跡。這一領(lǐng)域的策略包括抗氧化應(yīng)激、抗炎、抗凋亡以及提供神經(jīng)營養(yǎng)支持等。盡管多項早期臨床試驗（如輔酶Q10、依斯拉米平等）未能證明顯著療效，但新一代候選藥物正取得進(jìn)展，有些已展現(xiàn)出積極信號。胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)受體激動劑：這類糖尿病藥物因其抗炎和促線粒體功能被寄望用于PD的神經(jīng)保護(hù)。最早的例子Exenatide在一項開放標(biāo)簽研究中引人注目地顯示出即使停藥后患者運(yùn)動功能仍優(yōu)于對照。隨后，法國的一項針對早期PD患者的隨機(jī)對照試驗測試了利西那肽（Lixisenatide）。結(jié)果顯示，連續(xù)皮下注射12個月后，利西那肽組的運(yùn)動癥狀評分基本無惡化（UPDRSPartIII降低0.04分），而安慰劑組惡化了3.04分。在停藥2個月后再評估，利西那肽組的運(yùn)動評分仍優(yōu)于對照（平均17.7vs更高）。這提示GLP-1激動劑可能減緩疾病進(jìn)展。目前英國等地正計劃開展Exenatide的Ⅲ期試驗。此外，Neuraly公司開發(fā)的長效GLP-1類似物NLY01也在進(jìn)行II期研究，以期驗證其神經(jīng)保護(hù)作用。酪氨酸激酶抑制劑：某些激酶的異?；罨c神經(jīng)變性有關(guān)，例如c-Abl激酶過度活躍可促進(jìn)α-syn聚集和氧化損傷。以前用于白血病的尼洛替尼曾在小規(guī)模PD研究中顯示生化指標(biāo)改善，但療效尚不明確。Inhibikase公司開發(fā)的IkT-148009（Risvodetinib）是一種選擇性的c-Abl激酶抑制劑，已在老年健康人及PD患者中完成I期安全性試驗，證明可良好耐受并有效抑制c-Abl活性。過度激活的c-Abl被認(rèn)為與氧化應(yīng)激和α-syn病理相關(guān)。目前IkT-148009已進(jìn)入II期臨床，用于評估其長期給藥是否能夠保護(hù)神經(jīng)元、延緩癥狀進(jìn)展?？沟蛲龊涂寡撞呗裕喉n國FAScinate公司開發(fā)的KM-819是首個FAF1蛋白抑制劑，通過抑制細(xì)胞凋亡通路發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用。FAF1是凋亡信號的關(guān)鍵介質(zhì)，抑制它有望減緩甚至阻止PD病情惡化。KM-819目前正在進(jìn)行Ib/IIa期臨床。另一值得注意的藥物是法國ABScience公司的Masitinib（肥大細(xì)胞/微膠質(zhì)抑制劑），在II期試驗中曾報告對帕金森的日常生活能力有一定改善作用，推測其通過抑制神經(jīng)炎癥發(fā)揮效果。不過Masitinib的開發(fā)因安全性因素在監(jiān)管上遇到挑戰(zhàn)，后續(xù)命運(yùn)未卜。相較之下，更溫和的抗炎手段如他克莫司（FK506）衍生物、靶向TNF-α的生物制劑等也在早期研究，但需要更多數(shù)據(jù)支持?？寡趸瘎┡c線粒體靶向：氧化應(yīng)激在PD神經(jīng)元損傷中扮演角色。中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院藥物所正在研發(fā)源自中草藥的黃青酮（Baicalein），具有抗氧化和鐵螯合作用，在動物模型中顯示神經(jīng)保護(hù)效果。目前該藥作為1類新藥在中國處于I期臨床。另外，一些小分子如TAK-341（線粒體靶向抗氧化劑）等在海外進(jìn)入I期測試。雖然抗氧化治療在此前研究中療效有限，但新一代化合物可能更有效地穿透血腦屏障并作用于病變部位。下表列舉部分具有代表性的神經(jīng)保護(hù)在研療法：注：許多神經(jīng)保護(hù)策略仍處于探索階段，需通過更加嚴(yán)謹(jǐn)?shù)蘑笃谠囼瀬泶_定其臨床療效。然而，上述進(jìn)展昭示了未來綜合治療帕金森病的新方向，即在對癥治療的同時聯(lián)合神經(jīng)保護(hù)手段，以延緩疾病惡化。04基因療法與細(xì)胞療法基因和細(xì)胞療法代表了帕金森病治療的前沿方向，試圖通過重編程或替代受損的神經(jīng)系統(tǒng)元件，從根本上改變疾病進(jìn)程?；虔煼ㄍǔ＠貌《据d體將治療基因送入大腦細(xì)胞，以提高多巴胺合成或釋放神經(jīng)營養(yǎng)因子；細(xì)胞療法則試圖補(bǔ)充新的多巴胺能神經(jīng)元以取代病變細(xì)胞。這些療法主要面向中晚期患者，尤其是對常規(guī)藥物反應(yīng)不佳或神經(jīng)元大幅喪失的病例。近年來多項突破表明，這些高科技療法已從概念走向臨床現(xiàn)實。05基因療法研發(fā)現(xiàn)狀帕金森病基因療法的策略包括：為殘存細(xì)胞引入能夠提高多巴胺生成的酶類、導(dǎo)入神經(jīng)營養(yǎng)因子基因以保護(hù)存活神經(jīng)元、或沉默致病基因的表達(dá)等。多巴胺合成增強(qiáng)：早期的基因治療嘗試如牛津生物醫(yī)藥的ProSavin和Voyager公司的VY-AADC，利用病毒載體將芳香族氨基酸脫羧酶（AADC）等酶的基因遞送至紋狀體，以提高殘余多巴胺合成。這類療法針對晚期患者，希望減少對外源左旋多巴的依賴。盡管小規(guī)模試驗顯示運(yùn)動癥狀有所改善，例如Axovant公司的AXO-Lenti-PD在開放性試驗中一度報告UPDRS-III評分改善約40%，但后續(xù)對照研究未能令人滿意，相關(guān)項目已告一段落。神經(jīng)營養(yǎng)因子基因：提供營養(yǎng)支持是神經(jīng)保護(hù)的另一思路。重組蛋白直接輸注（如GDNF灌注療法）受限于血腦屏障和彌散范圍，而基因療法可以在腦內(nèi)持續(xù)表達(dá)營養(yǎng)因子。美國AskBio公司開發(fā)的AB-1005是一種AAV2載體的GDNF基因療法，通過一次性手術(shù)將載體注射到紋狀體，使患者自身細(xì)胞持續(xù)產(chǎn)生GDNF。在I期研究中，該療法18個月的隨訪證明手術(shù)安全可行。2024年FDA授予其快速通道資格，目前已進(jìn)入Ⅱ期（REGENERATE-PD研究）以評估療效。這一項目有望讓中期帕金森患者的大腦重新獲得營養(yǎng)支持，從而恢復(fù)部分功能。致病基因沉默：對于特定基因突變導(dǎo)致的帕金森病，基因干預(yù)提供了精準(zhǔn)手段。例如，針對LRRK2突變，可利用RNA干擾或反義寡核苷酸（ASO）來降低突變蛋白的產(chǎn)生。Biogen和Ionis公司合作的一款抗LRRK2的ASO（BIIB094）已于2022年進(jìn)入早期臨床測試。同樣，抗α-syn的ASO療法也在前期研究中。不過這類項目進(jìn)展相對低調(diào)，離臨床應(yīng)用尚有距離。值得一提的是，在2024年，多項PD基因療法獲得監(jiān)管鼓勵：除了前述AB-1005外，AskBio的母公司拜耳旗下BlueRock公司也在研發(fā)GBA基因替代療法；另一方面，多個基因療法項目被英國藥監(jiān)授予“創(chuàng)新通道”（ILAP）資格，加速在歐洲的試驗啟動?？傮w而言，基因療法正在成為帕金森病研發(fā)管線中不可忽視的組成部分。06細(xì)胞療法研發(fā)現(xiàn)狀帕金森病細(xì)胞療法通過移植外源細(xì)胞來替代死亡的黑質(zhì)多巴胺神經(jīng)元，從而恢復(fù)紋狀體通路功能。經(jīng)過幾十年研究，細(xì)胞來源已從最初的胎腦組織移植發(fā)展到多能干細(xì)胞定向分化的成熟神經(jīng)前體細(xì)胞，近期臨床試驗結(jié)果令人振奮。胚胎干細(xì)胞來源的異體細(xì)胞療法：美國BlueRock公司（拜耳子公司）開發(fā)的細(xì)胞產(chǎn)品Bemdaneprocel???(DA01)使用人胚胎干細(xì)胞分化的中腦多巴胺能前體細(xì)胞。2021年FDA授予其快速通道，隨后在美加開展了I期臨床。最新發(fā)表的結(jié)果顯示，接受高劑量細(xì)胞移植的帕金森患者在術(shù)后18個月時，移植細(xì)胞存活并顯像證實多巴胺功能恢復(fù)；更令人鼓舞的是，這些患者關(guān)閉藥物時的運(yùn)動評分改善了平均23分，且未出現(xiàn)移植引發(fā)的異動癥。這是首個證明細(xì)胞移植在人體內(nèi)安全且有臨床改善的嚴(yán)格試驗。該療法現(xiàn)正籌備進(jìn)入Ⅱ期，以在更大樣本中驗證療效。誘導(dǎo)多能干細(xì)胞(iPSC)來源的細(xì)胞療法：日本京都大學(xué)的高橋淳教授團(tuán)隊在全球率先將iPSC技術(shù)用于PD患者。其制備的異體iPSC來源多巴胺前體細(xì)胞于2018年-2020年間植入7名患者腦內(nèi)，并在2023年公布了I/II期試驗結(jié)果：所有患者均無嚴(yán)重不良反應(yīng)或腫瘤形成，6名隨訪者中有4人OFF狀態(tài)運(yùn)動功能改善，平均改善9.5分（20%）。PET成像也顯示移植細(xì)胞存活并產(chǎn)生多巴胺。這項開創(chuàng)性研究證明了iPSC療法的安全性和初步療效。另一方面，美國Aspen???Neuroscience公司則走自體iPSC路線，其產(chǎn)品ANPD001利用患者自身皮膚細(xì)胞重編程，從而避免免疫排斥。ANPD001在2023年獲得FDA快速通道資格，計劃于2024年啟動美國首個多中心自體iPSC移植的I/IIa期試驗。其他細(xì)胞來源與創(chuàng)新給藥：除了干細(xì)胞衍生神經(jīng)元，一些研究嘗試使用神經(jīng)干細(xì)胞或祖細(xì)胞。中國北京協(xié)和醫(yī)院的一項I期研究將人胚胎神經(jīng)干細(xì)胞通過鼻內(nèi)鏡微創(chuàng)移植到帕金森患者腦內(nèi)，經(jīng)1年隨訪證明操作安全可行，7例患者無嚴(yán)重不良反應(yīng)。這為無需開顱的細(xì)胞療法提供了新思路。此外，基因編輯技術(shù)的進(jìn)步也可能提高移植細(xì)胞的功能和安全，例如去除移植細(xì)胞中α-syn或HLA分子等。目前，多支國際團(tuán)隊正合作推動細(xì)胞替代療法邁向Ⅱ/Ⅲ期，更加貼近臨床應(yīng)用。下表概括了當(dāng)前帕金森病基因及細(xì)胞療法的一些重點項目：注：以上列舉并非窮盡所有項目。目前帕金森病基因/細(xì)胞療法領(lǐng)域競爭激烈，歐美日中多國團(tuán)隊均有布局，未來幾年內(nèi)或?qū)a(chǎn)生改變游戲規(guī)則的突破。中國企業(yè)與機(jī)構(gòu)的參與SUBofCHINA中國在帕金森病新藥研發(fā)中正發(fā)揮日益重要的作用。一方面，中國患者群體龐大且未被滿足的醫(yī)療需求突出，為新療法試驗提供了寶貴機(jī)遇；另一方面，國內(nèi)科研實力和產(chǎn)業(yè)投入的增長使得中國團(tuán)隊在一些前沿方向?qū)崿F(xiàn)領(lǐng)跑或重要參與。中國主導(dǎo)的細(xì)胞療法項目：中國企業(yè)在細(xì)胞替代療法領(lǐng)域動作迅速。上海的紐賽爾（UniXell）生物開發(fā)的自體iPSC源多巴胺神經(jīng)元產(chǎn)品UX-DA001于2024年底獲得國家藥監(jiān)局臨床批件，成為“中國首個、全球第二個”獲批臨床的iPSC帕金森細(xì)胞療法。該項目計劃將患者自身細(xì)胞重編程，移植回患者腦內(nèi)，以期恢復(fù)多巴胺功能。同樣，武漢睿健醫(yī)療（iRegene）的團(tuán)隊開展了名為NouvNeu001的帕金森細(xì)胞療法研究，2023年已在北京醫(yī)院完成首例患者移植。NouvNeu001使用人工多能干細(xì)胞分化的人多巴胺前體細(xì)胞，通過一次性手術(shù)植入紋狀體，用于中晚期帕金森患者。這些研究與國際同步推進(jìn)，標(biāo)志著中國在再生醫(yī)學(xué)治療帕金森方面已躋身第一方陣。中國參與的國際合作試驗：許多全球PD新藥項目都吸納中國研究中心或患者參與。例如，Denali/Biogen的LRRK2抑制劑DNL151（BIIB122）已在中國啟動Ⅱ期臨床，這意味著中國患者有機(jī)會率先使用全球最先進(jìn)的疾病修飾候選藥物。又如羅氏的抗α-syn抗體、UCB的UCB0599小分子等國際多中心Ⅱ期試驗也將中國納入研究版圖。這些國際合作有助于中國臨床醫(yī)生積累經(jīng)驗，并為國內(nèi)監(jiān)管審批提供數(shù)據(jù)支持。反過來，中國龐大的患者資源和高效的試驗推進(jìn)速度也加速了全球研究進(jìn)程。中國本土創(chuàng)新藥物：除了承接國際項目，中國藥企也在自主開發(fā)帕金森新藥。例如，恒瑞醫(yī)藥開發(fā)了新型長效左旋多巴制劑HRG-2010（卡左膠囊），通過特殊緩釋技術(shù)平穩(wěn)藥效，目前在中國進(jìn)行Ⅲ期研究以改善晚期患者的“關(guān)期”波動。綠葉制藥則推出了全球首創(chuàng)的羅替戈汀緩釋微球注射劑用于帕金森治療，該產(chǎn)品已于2020年在中國獲批，用于每日一次皮下給藥替代傳統(tǒng)貼片，減輕了用藥不便。另有多家國內(nèi)單位探索源于中醫(yī)藥的創(chuàng)新，如前述黃青酮、藜蘆生物堿類化合物等，豐富了PD藥物研發(fā)管線。監(jiān)管支持與展望：中國監(jiān)管機(jī)構(gòu)近年積極推動創(chuàng)新藥物研發(fā)，帕金森病領(lǐng)域多款新藥被納入優(yōu)先審評或突破性治療程序。例如，上文提到的紐賽爾UX-DA001細(xì)胞療法得以快速獲批臨床即是一例。在政策和資本的雙重支持下，預(yù)計未來會有更多中國原創(chuàng)或參與的帕金森新藥進(jìn)入國際舞臺，為患者帶來福音。綜上所述，全球范圍內(nèi)帕金森病新藥研發(fā)正處于前所未有的活躍時期。從改良現(xiàn)有療法以更好地控制癥狀，到開拓全新的疾病修飾、神經(jīng)保護(hù)以及基因和細(xì)胞療法，各種策略在不同疾病階段齊頭并進(jìn)。不少項目已取得突破性進(jìn)展（如持續(xù)給藥泵、D1激動劑、α-syn免疫療法、干細(xì)胞移植等），一些還獲得了監(jiān)管部門的快速通道資格以加速開發(fā)。特別值得期待的是，若疾病修飾或神經(jīng)重建類療法在臨床試驗中證明有效，我們將有望迎來帕金森病治療范式的改變——從單純對癥控制邁向延緩乃至逆轉(zhuǎn)疾病。這對于全球數(shù)百萬帕金森患者而言，無疑是巨大的希望。參考文獻(xiàn)：BioSpace新聞稿.?7MostPromisingDrugs???inParkinson’sDiseaseTreatmentPipeline.等徐銳.?治療帕金森“利器”將至.中國科學(xué)報,2022年6月14日.太平洋證券研報.?多款DMT進(jìn)入3期階段，PD藥物市場有望快速成長.2024年08月09日AskBio新聞稿.?AskBioreceivesFDAFast???Track...forAB-1005GDNFgenetherapy.2024年7月11日AspenNeuroscience新聞稿.?FDAGrants???FastTrackDesignationtoANPD001.2023年10月19日Nature期刊.?PhaseItrialof???hESC-deriveddopaminergicneuronsforPD.2025年Nature期刊.?PhaseI/IItrialof???iPSC-deriveddopaminergiccellsforPD.2025年P(guān)arkinson’sNewsToday.?NouvNeu001celltherapydoses1st???patientinChina.2023年CureParkinson’s基金會.?Parkinson’s???clinicaltrialpipeline:2023update.2023年

大家好，我是一名帕金森病?？漆t(yī)生。今天想用最簡單的方式，帶大家認(rèn)識這種疾病——它并不可怕，只要我們正確面對，科學(xué)治療，依然可以擁有有質(zhì)量的生活。一、帕金森病是什么？如果把大腦比作一個精密的“指揮中心“，那么“多巴胺“就是這里的重要通訊員。帕金森病的主要問題，是大腦深處一個叫“黑質(zhì)“的區(qū)域逐漸退化，導(dǎo)致多巴胺分泌減少。當(dāng)通訊員數(shù)量不足，大腦對身體運(yùn)動的指揮就容易“信號延遲“，出現(xiàn)手抖、動作慢、肢體僵硬等癥狀。需要澄清的是：帕金森病≠阿爾茨海默?。ɡ夏臧V呆）。它主要影響運(yùn)動功能，大多數(shù)患者的記憶力和思維能力在早期是正常的。二、四個典型信號（不一定全出現(xiàn)）1.手抖腳抖：安靜時手指像“搓藥丸“，緊張時加重，但拿東西時可能減輕2.動作變慢：系紐扣、刷牙變得費力，走路步子小、轉(zhuǎn)身困難3.肌肉僵硬：手臂擺動減少，肩膀發(fā)緊，有人形容“像穿了一件鐵衣“4.平衡變差：容易前沖或后仰，但多數(shù)在疾病中后期出現(xiàn)注意：便秘、嗅覺減退、睡眠中大喊大叫、情緒低落可能是早期信號，比手抖更早出現(xiàn)！三、為什么會得這個?。磕壳搬t(yī)學(xué)界認(rèn)為這是遺傳、環(huán)境、衰老共同作用的結(jié)果：-約10%患者有家族史-長期接觸農(nóng)藥、重金屬可能增加風(fēng)險-年齡增長是最主要因素（平均60歲后發(fā)?。┲匾嵝眩哼@不是你的錯！不是因為你做錯了什么才會生病，就像感冒一樣，是多種因素綜合作用。四、治療就像“團(tuán)隊作戰(zhàn)“雖然目前無法根治，但通過科學(xué)管理，多數(shù)患者可以長期保持生活能力：1.藥物治療：-左旋多巴（補(bǔ)充多巴胺）是“主力軍“，但需要按時服用-其他藥物像“助攻手“，幫助延長藥效或改善非運(yùn)動癥狀2.康復(fù)訓(xùn)練：-每天30分鐘太極、健身操能顯著改善平衡-大聲朗讀、唱歌鍛煉面部肌肉和呼吸3.手術(shù)治療（適合部分患者）：腦深部電刺激術(shù)（DBS）就像在大腦安裝“智能起搏器“，可減少抖動4.心理支持：焦慮抑郁是常見癥狀，不是“矯情“，及時心理咨詢非常重要五、你可以為自己做的5件事1.吃好：多吃雜糧、深色蔬菜，每天1勺亞麻籽油；服藥前后1小時避免高蛋白食物2.動起來：在防跌倒前提下堅持散步，衛(wèi)生間裝扶手，穿防滑鞋3.寫日記：記錄每天服藥時間、癥狀變化，復(fù)診時帶給醫(yī)生看4.交朋友：加入病友團(tuán)體，分享經(jīng)驗比獨自焦慮更有用5.定期復(fù)診：每3-6個月評估一次，及時調(diào)整方案給家屬的小建議患者動作慢時，請不要催促。試著說：“沒關(guān)系，我等你“，這比幫忙代勞更能保護(hù)他們的自尊。一個溫暖的眼神，勝過千言萬語。我想告訴大家：確診帕金森病，不是生命的終點。我的很多患者依然在旅游、攝影、含飴弄孫。醫(yī)學(xué)每天都在進(jìn)步，保持希望本身就是一味良藥。讓我們醫(yī)患攜手，把每一天過得溫暖而充實。希望這篇文章能幫助患者和家屬正確認(rèn)識疾病。如有疑問，歡迎隨時到門診與我詳細(xì)溝通。記住，你從來都不是一個人在戰(zhàn)斗。

一、引言帕金森病是一種常見的神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病，主要影響運(yùn)動功能。然而，在疾病的晚期，一些患者會出現(xiàn)明顯的低血壓，尤其是體位性低血壓，筆者曾經(jīng)見過好幾位晚期帕金森病的患者，他們起床的瞬間，血壓掉到零，患者隨即暈厥倒在床上。倒在床上后，患者處于平臥狀態(tài)，血壓很快恢復(fù)正常，患者也很快醒來。這種情況，給患者的生活質(zhì)量和健康帶來嚴(yán)重的影響。本文將對晚期帕金森病患者出現(xiàn)低血壓的原因、治療注意事項以及生活護(hù)理要點進(jìn)行詳細(xì)綜述，希望能幫助到有需要的朋友。二、帕金森病患者晚期出現(xiàn)低血壓的原因（一）自主神經(jīng)功能障礙1、帕金森病會累及自主神經(jīng)系統(tǒng)，導(dǎo)致交感神經(jīng)功能受損，副交感神經(jīng)相對興奮。這會影響血管的正常收縮和舒張，使得血壓調(diào)節(jié)能力下降。2、自主神經(jīng)纖維的變性和減少，導(dǎo)致去甲腎上腺素等神經(jīng)遞質(zhì)的合成、釋放和再攝取異常，進(jìn)一步影響血管張力和血壓調(diào)節(jié)。（二）藥物因素1、帕金森病的治療藥物，如多巴胺受體激動劑、左旋多巴等，可能對血壓產(chǎn)生影響。這些藥物可能通過多種機(jī)制導(dǎo)致血壓下降，例如直接作用于血管平滑肌，導(dǎo)致血管擴(kuò)張；或者影響自主神經(jīng)系統(tǒng)的平衡，使得交感神經(jīng)活性降低。2、某些抗帕金森病藥物可能引起消化系統(tǒng)不良反應(yīng)，如惡心、嘔吐、腹瀉等，導(dǎo)致體液丟失和血容量減少，從而誘發(fā)或加重低血壓。（三）心血管系統(tǒng)變化1、隨著帕金森病的進(jìn)展和患者年齡的增長，心血管系統(tǒng)本身也會出現(xiàn)一些變化。例如，心臟的收縮和舒張功能可能減弱，血管彈性降低，這些都可能影響血壓的調(diào)節(jié)。2、長期的帕金森病可能導(dǎo)致心血管自主神經(jīng)反射異常，使心臟在體位變化時不能及時有效地調(diào)整心輸出量，從而引起體位性低血壓。（四）其他因素1、晚期帕金森病患者往往存在吞咽困難、食欲減退等問題，容易導(dǎo)致營養(yǎng)不良和貧血。這些情況會影響身體的整體代謝和功能，包括心血管系統(tǒng)的正常運(yùn)行，增加低血壓的發(fā)生風(fēng)險。2、帕金森病患者的運(yùn)動能力逐漸下降，活動量減少，肌肉泵作用減弱，影響靜脈回流，進(jìn)而對血壓產(chǎn)生不利影響。三、治療帕金森病時對低血壓的注意事項及治療方法（一）注意事項1、密切監(jiān)測血壓：在治療帕金森病的過程中，應(yīng)定期測量患者的血壓，包括臥位、坐位和立位血壓，以便及時發(fā)現(xiàn)血壓異常變化。2、評估藥物相互作用：注意患者同時使用的其他藥物，特別是降壓藥、抗抑郁藥、鎮(zhèn)靜催眠藥等，這些藥物可能與抗帕金森病藥物相互作用，影響血壓。（二）治療方法1、個體化治療：根據(jù)患者的具體病情、年齡、身體狀況和藥物耐受性，制定個性化的治療方案。在控制帕金森病癥狀的同時，盡量減少對血壓的不良影響。治療方法（1）、非藥物治療（2）生活方式調(diào)整：教導(dǎo)患者避免快速體位變化，如起床、站立時應(yīng)緩慢進(jìn)行，分步驟進(jìn)行體位轉(zhuǎn)換，給身體足夠的時間適應(yīng)。鼓勵患者增加水和鹽的攝入，但要注意避免過度攝入導(dǎo)致水腫或其他并發(fā)癥。適當(dāng)進(jìn)行有氧運(yùn)動，如散步、太極拳等，有助于提高心血管功能和肌肉力量，但應(yīng)根據(jù)患者的體力和病情進(jìn)行調(diào)整，避免過度疲勞。睡眠時抬高床頭，將床頭抬高15-20厘米，可以減輕夜間臥位性高血壓和晨起體位性低血壓的程度。（2）藥物治療A.調(diào)整抗帕金森病藥物：如果低血壓癥狀嚴(yán)重，醫(yī)生可能會根據(jù)患者的具體情況，適當(dāng)減少多巴胺受體激動劑或左旋多巴的劑量，或者調(diào)整用藥時間和頻次。在調(diào)整藥物劑量時，應(yīng)密切觀察帕金森病癥狀的變化，以確保治療的平衡。B.升壓藥物：對于體位性低血壓癥狀明顯的患者，醫(yī)生可能會考慮使用升壓藥物，如米多君。米多君可以選擇性地收縮外周血管，增加血壓。使用時應(yīng)注意監(jiān)測臥位血壓，避免出現(xiàn)臥位高血壓。此外，氟氫可的松、屈昔多巴等藥物也可用于治療體位性低血壓，但應(yīng)在醫(yī)生的指導(dǎo)下使用，并注意觀察藥物的不良反應(yīng)。（3）其他治療：對于一些難治性的體位性低血壓患者，可能需要考慮采用其他治療方法，如穿彈力襪、腹部繃帶等，以增加靜脈回流，提高血壓。四、生活護(hù)理中的注意事項（一）體位轉(zhuǎn)換的協(xié)助1、家人應(yīng)幫助患者在體位變化時保持平穩(wěn)，尤其是從臥位到坐位、從坐位到站立位的過程?？梢韵茸尰颊咴诖策呑鴰追昼姡p腿下垂，然后再慢慢站起來，避免突然起身引起血壓驟降。2當(dāng)患者需要站立或行走時，家人可以給予適當(dāng)?shù)闹魏蛥f(xié)助，確?；颊叩陌踩?。（二）飲食管理1、保證患者攝入足夠的水分和營養(yǎng)，以維持身體的正常代謝和功能。鼓勵患者多吃富含蛋白質(zhì)、維生素和礦物質(zhì)的食物，如肉類、魚類、蛋類、蔬菜和水果等。2、增加鹽的攝入可以在一定程度上提高血容量，緩解低血壓癥狀。但對于患有高血壓、心力衰竭等疾病的患者，應(yīng)在醫(yī)生的指導(dǎo)下控制鹽的攝入量。（二）病情觀察1、密切觀察患者的血壓變化、精神狀態(tài)、面色、出汗情況等，以及是否出現(xiàn)頭暈、黑矇、暈厥等低血壓癥狀。如果發(fā)現(xiàn)患者血壓過低或出現(xiàn)異常癥狀，應(yīng)及時讓患者平臥休息，并測量血壓，必要時及時就醫(yī)。2、記錄患者的血壓變化和癥狀表現(xiàn)，以便在就診時為醫(yī)生提供詳細(xì)的信息，有助于調(diào)整治療方案。（三）安全防護(hù)1、在家中為患者創(chuàng)造一個安全的環(huán)境，避免患者因低血壓導(dǎo)致摔倒受傷。保持地面干燥、整潔，無障礙物；在衛(wèi)生間、浴室等容易滑倒的地方安裝扶手；為患者選擇合適的鞋子，避免穿拖鞋或高跟鞋。2、告知患者在外出時要隨身攜帶急救藥品和聯(lián)系方式，以便在緊急情況下能夠及時得到幫助。（四）心理支持低血壓癥狀可能會給患者帶來不適和焦慮，家人應(yīng)給予患者足夠的關(guān)心和支持，幫助患者緩解心理壓力，樹立戰(zhàn)勝疾病的信心。（五）定期隨診按照醫(yī)生的建議，定期帶患者到醫(yī)院進(jìn)行復(fù)查，包括血壓監(jiān)測、帕金森病癥狀評估、血常規(guī)、肝腎功能等檢查，以便及時發(fā)現(xiàn)問題并調(diào)整治療方案。五、結(jié)論晚期帕金森病患者出現(xiàn)低血壓是一個較為常見且復(fù)雜的問題，需要綜合考慮多種因素。治療時應(yīng)注意個體化原則，根據(jù)患者的具體情況選擇合適的治療方法。在生活護(hù)理方面，家人的細(xì)心照顧和密切觀察對于患者的病情管理至關(guān)重要。通過綜合治療和護(hù)理，可以有效地提高患者的生活質(zhì)量，減少低血壓帶來的不良影響。

帕金森病的抖動（震顫）是其典型癥狀之一，主要特點如下：1.?靜止性震顫表現(xiàn)：肢體在靜止?fàn)顟B(tài)下出現(xiàn)不自主抖動，如手部呈?“搓丸樣”動作（拇指與食指規(guī)律性摩擦）。緩解：活動或主動控制時震顫減輕，睡眠時消失。2.?單側(cè)起病震顫通常從一側(cè)肢體（如手指、手部）開始，逐漸擴(kuò)散至同側(cè)下肢及對側(cè)肢體，呈?“N”型進(jìn)展。3.?頻率與幅度頻率約為?4-6Hz，幅度中等，動作規(guī)律性強(qiáng)。4.?其他伴隨特征“齒輪樣強(qiáng)直”：肌肉僵硬與震顫疊加，導(dǎo)致被動活動時出現(xiàn)類似齒輪轉(zhuǎn)動的卡頓感。姿勢異常：如手部震顫時手指微屈、拇指內(nèi)收。5.?與其他震顫的區(qū)別特發(fā)性震顫：以姿勢性或動作性震顫為主（如拿東西時手抖），無肌肉僵硬。小腦性震顫：動作性震顫明顯，常伴共濟(jì)失調(diào)。溫馨提示：若出現(xiàn)上述特征性震顫，建議盡早就診神經(jīng)內(nèi)科，通過專業(yè)評估（如神經(jīng)系統(tǒng)查體、影像學(xué)檢查）明確診斷。早期干預(yù)可顯著改善生活質(zhì)量。

在之前的科普中，給大家介紹了帕金森病的腦起搏器（DBS）手術(shù)治療。門診也有很多病人前來咨詢自己是否適合DBS手術(shù)治療，其實并不是所有的帕金森類疾病都適合DBS手術(shù)治療。所以，在進(jìn)行DBS手術(shù)之前，我們會經(jīng)過詳細(xì)的術(shù)前評估，來判斷患者到底是否適合手術(shù)。其中，最主要的一項內(nèi)容就是明確診斷。那么今天我們來談一談帕金森病和帕金森綜合癥的區(qū)別。我們?nèi)グ岩粋€疾病起名為綜合征，實際上是指的是這個綜合征里包含一組疾病。曾經(jīng)有人這樣來比喻帕金森綜合癥和帕金森病，帕金森綜合癥就像是水果。而水果包括很多種類，有蘋果、香蕉、葡萄、菠蘿、橘子等。而帕金森病就是帕金森綜合癥中的一種，比如說帕金森病就是蘋果，它屬于其中一種水果。帕金森病也是目前最常見的、我們了解最清楚、治療方法和效果比較明確的一種。而除了帕金森病，其他類型的帕金森綜合征，我們一般稱為帕金森疊加綜合征和繼發(fā)性帕金森綜合征等等。一、帕金森?。≒arkinson'sDisease,PD）帕金森病是一種常見的神經(jīng)退行性疾病，主要影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)的黑質(zhì)-紋狀體多巴胺能神經(jīng)元，導(dǎo)致多巴胺分泌減少。其典型癥狀包括：靜止性震顫：手或腳在靜止時出現(xiàn)不自主的抖動。肌強(qiáng)直：肌肉僵硬，導(dǎo)致肢體活動受限。運(yùn)動遲緩：動作變得緩慢，難以完成精細(xì)動作。姿勢平衡障礙：容易跌倒。帕金森病的病因尚不完全明確，可能與遺傳、環(huán)境因素及年齡相關(guān)。目前雖無根治方法，但通過藥物（如多巴胺替代療法）、腦起搏器（DBS）手術(shù)和康復(fù)訓(xùn)練等，可有效緩解癥狀、提高患者的生活質(zhì)量。二、帕金森疊加綜合征（Parkinsonism-PlusSyndrome,PPS）帕金森疊加綜合征是一組復(fù)雜的神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病，患者不僅表現(xiàn)出類似帕金森病的癥狀（如肌強(qiáng)直、震顫、運(yùn)動遲緩），還伴有其他神經(jīng)系統(tǒng)病變。常見的類型包括：1.多系統(tǒng)萎縮（MSA）：以自主神經(jīng)功能障礙（如體位性低血壓、排尿障礙）和小腦共濟(jì)失調(diào)為特征。2.進(jìn)行性核上性麻痹（PSP）：主要表現(xiàn)為步態(tài)不穩(wěn)、平衡障礙和眼球上下活動受限。3.皮質(zhì)基底節(jié)變性（CBD）：伴有認(rèn)知障礙、失用癥和肢體肌張力障礙。4.路易體癡呆（DLB）：以認(rèn)知功能下降、幻覺和波動性精神癥狀為特點。帕金森疊加綜合征的病因尚不明確，但普遍認(rèn)為與多種因素相關(guān)，包括遺傳、環(huán)境和年齡。由于其病變范圍更廣泛，癥狀更復(fù)雜，治療難度也更大，預(yù)后也較差，一般不推薦DBS手術(shù)治療。三：繼發(fā)性帕金森綜合征：是指由各種明確病因引起的類似帕金森病的臨床表現(xiàn)的綜合征。其病因多種多樣，包括感染、中毒、藥物、腦血管疾病、腦外傷等。常見病因：1.感染：如腦炎、艾滋病、朊蛋白病等。2.中毒：如一氧化碳、錳、二硫化碳等。3.藥物：抗精神病藥物、止吐藥、降壓藥等。4.腦血管疾?。喝缍喟l(fā)性腔隙性梗死。5.腦外傷：如頭部反復(fù)受傷。繼發(fā)性帕金森綜合征的癥狀與帕金森病相似。治療方式也是隱忍而異，主要包括，1.對因治療：針對病因進(jìn)行治療，如抗感染、去除毒素、調(diào)整藥物。2.藥物治療：使用補(bǔ)充多巴胺的藥物緩解癥狀。3.康復(fù)治療：包括物理治療、功能鍛煉等。4.手術(shù)治療：部分患者可考慮腦起搏器（DBS）或者核團(tuán)毀損術(shù)。繼發(fā)性帕金森綜合征的預(yù)后因病因不同而有所差異。部分患者在去除病因后癥狀可改善，但也有部分患者可能進(jìn)展為慢性疾病。帕金森病的病理基礎(chǔ)主要累及黑質(zhì)-紋狀體多巴胺能神經(jīng)元，癥狀范圍靜止性震顫、肌強(qiáng)直、運(yùn)動遲緩、姿勢障礙。藥物治療效果較好，但隨病情進(jìn)展效果可能減弱，病程相對較長，部分患者可通過治療維持較長時間生活自理，手術(shù)治療效果也較好，特別是近年來，隨著醫(yī)工結(jié)合、腦機(jī)接口技術(shù)的發(fā)展，有越來越多的新技術(shù)能夠幫助帕金森病患者緩解癥狀。而帕金森疊加綜合征累及多個神經(jīng)系統(tǒng)，如自主神經(jīng)、小腦、皮質(zhì)等，帕金森疊加綜合征除了帕金森癥狀外、還伴有自主神經(jīng)功能障礙、認(rèn)知障礙、小腦癥狀等。同時，藥物治療效果欠佳，且副作用較多，病情進(jìn)展迅速，預(yù)后也較差。繼發(fā)性帕金森綜合征的預(yù)后因病因不同而有所差異。帕金森病和帕金森綜合征的診斷主要依靠臨床表現(xiàn)、病史和影像學(xué)檢查。由于兩者癥狀有重疊，早期診斷存在一定難度。治療上，帕金森病主要依靠多巴胺替代療法，而帕金森綜合征則需根據(jù)具體類型進(jìn)行綜合治療?？傊?，帕金森病和帕金森綜合征雖有相似之處，但在病因、病理機(jī)制和臨床表現(xiàn)上存在明顯差異。如果出現(xiàn)類似癥狀，建議盡早就診于神經(jīng)科專科醫(yī)生，以便獲得準(zhǔn)確診斷和針對性治療。

帕金森病患者是否適合手術(shù)治療需綜合考慮多種因素，以下是適合手術(shù)的主要類型及相關(guān)條件：適合手術(shù)治療的帕金森病患者類型1.藥物反應(yīng)良好的患者-對左旋多巴類藥物（如美多芭）反應(yīng)顯著，但出現(xiàn)運(yùn)動并發(fā)癥（如“劑末現(xiàn)象”“開關(guān)波動”或異動癥）。-提示多巴胺能系統(tǒng)尚未完全退化，手術(shù)可能有效改善癥狀。2.病程較長的中晚期患者-通常病程≥5年，藥物治療效果逐漸減退。-適用于病情進(jìn)展相對緩慢、核心運(yùn)動癥狀（震顫、僵硬、運(yùn)動遲緩）仍對藥物有部分反應(yīng)者。3.以運(yùn)動癥狀為主的患者-手術(shù)（如DBS）對震顫、僵硬、運(yùn)動遲緩效果顯著，尤其適用于藥物難治性震顫。-對姿勢不穩(wěn)、步態(tài)凍結(jié)等中線癥狀改善有限，需謹(jǐn)慎評估。4.年齡相對較輕、健康狀況良好者-一般建議年齡<75歲（非絕對），無嚴(yán)重心肺疾病或其他手術(shù)禁忌癥（如凝血障礙、顱內(nèi)病變）。-年輕患者術(shù)后恢復(fù)及長期管理更具優(yōu)勢。5.無明顯認(rèn)知或精神障礙-無嚴(yán)重癡呆（MMSE評分≥24）、未控制的抑郁或焦慮等精神疾病，確保術(shù)后配合治療。手術(shù)禁忌癥-非典型帕金森綜合征：如多系統(tǒng)萎縮（MSA）、進(jìn)行性核上性麻痹（PSP），手術(shù)通常無效。-嚴(yán)重認(rèn)知或精神障礙：影響術(shù)后配合及療效。-全身狀況差：如嚴(yán)重心腦血管疾病、難以耐受手術(shù)。-藥物反應(yīng)差：提示非典型病變或廣泛神經(jīng)退行性變。常見手術(shù)方式1.腦深部刺激術(shù)（DBS）-可逆、可調(diào)節(jié)，適用于多數(shù)符合條件者，需定期程控。2.毀損手術(shù)（如蒼白球切開術(shù)）-適用于單側(cè)癥狀為主或無法接受DBS的患者，因不可逆性應(yīng)用較少。決策流程-多學(xué)科評估：由神經(jīng)內(nèi)科、神經(jīng)外科、精神科及康復(fù)科團(tuán)隊共同評估。-患者及家屬教育：明確手術(shù)目標(biāo)為改善癥狀而非治愈，需合理調(diào)整預(yù)期?？偨Y(jié)手術(shù)治療是帕金森病管理中的重要補(bǔ)充，適合藥物效果減退但仍有反應(yīng)、以運(yùn)動癥狀為主且無嚴(yán)重并發(fā)癥的患者。個體化評估至關(guān)重要，需在專業(yè)團(tuán)隊指導(dǎo)下決策。

帕金森病患者的飲食管理對緩解癥狀、優(yōu)化藥物療效及提升生活質(zhì)量至關(guān)重要。以下是具體的飲食建議：1.蛋白質(zhì)的科學(xué)攝入-問題：高蛋白飲食（如肉類、奶制品、豆類）可能干擾左旋多巴類藥物的吸收，降低藥效。-建議：-分時攝入：將大部分蛋白質(zhì)安排在晚餐，白天以低蛋白飲食為主（如蔬菜、谷物）。-服藥時間：左旋多巴（如美多芭）建議在餐前1小時或餐后1.5小時服用，避免與蛋白質(zhì)同服。2.膳食纖維與水分：緩解便秘-問題：便秘是常見癥狀，與胃腸動力不足相關(guān)。-建議：-高纖維食物：全谷物、燕麥、西蘭花、蘋果等，每日攝入25-30克纖維。-充足飲水：每天1.5-2升，溫水或檸檬水促進(jìn)腸道蠕動。-注意平衡：避免服藥時大量攝入纖維，可能延緩藥物吸收。3.關(guān)鍵營養(yǎng)素補(bǔ)充-鈣與維生素D：預(yù)防骨質(zhì)疏松，可通過牛奶（低脂）、深綠色蔬菜或補(bǔ)充劑獲取。-抗氧化劑：藍(lán)莓、菠菜、堅果中的維生素C/E可能保護(hù)神經(jīng)細(xì)胞，但避免過量補(bǔ)充劑。-鐵劑：如需補(bǔ)鐵，應(yīng)與左旋多巴間隔2小時服用，以防干擾吸收。4.吞咽困難的飲食調(diào)整-癥狀適應(yīng)：若出現(xiàn)吞咽困難或嗆咳，選擇軟食、糊狀食物（如蒸蛋、粥）或增稠飲品。-進(jìn)食技巧：小口進(jìn)食、充分咀嚼，餐后清潔口腔以防誤吸。5.均衡飲食與體重管理-多樣化飲食：確保蔬果、全谷物、優(yōu)質(zhì)蛋白均衡搭配，減少高脂、高糖食物。-控制體重：肥胖加重關(guān)節(jié)負(fù)擔(dān)，消瘦則可能導(dǎo)致營養(yǎng)不良，需定期監(jiān)測體重。6.少食多餐，避免胃腸不適-每日5-6餐，減少每餐分量，緩解腹脹或惡心，尤其適合晚期患者。7.限制酒精與咖啡因-酒精：可能加重平衡障礙或與藥物相互作用，建議限制。-咖啡因：適量或遵醫(yī)囑，過量可能影響睡眠或藥物反應(yīng)。8.藥物與飲食時間協(xié)調(diào)-記錄飲食與癥狀變化，如發(fā)現(xiàn)某些食物影響藥效（如高脂餐延緩吸收），及時調(diào)整。9.個性化營養(yǎng)方案-咨詢專業(yè)營養(yǎng)師，針對運(yùn)動癥狀、代謝需求（如糖尿病）制定個性化計劃。示例一日飲食安排-早餐（服藥后）：燕麥粥+香蕉+少量堅果。-午餐：蔬菜沙拉+糙米+少量魚肉。-加餐：酸奶或蒸南瓜。-晚餐：雞胸肉+藜麥+西蘭花（集中蛋白質(zhì)攝入。通過科學(xué)飲食管理，帕金森患者可有效改善癥狀并提升生活質(zhì)量。建議定期與醫(yī)生、營養(yǎng)師溝通，動態(tài)調(diào)整飲食策略。

帕金森病患者失眠的情況，有的患者反應(yīng)夜間醒來后翻身或者起床比較困難，比白天的時候明顯，尤其是后半夜更加明顯，這種情況可能會進(jìn)一步加重睡眠障礙。這種情況在病程3年以上的患者更為明顯。這主要是因為多巴絲肼藥效維持時間一般在4-6小時，隨著病程的延長，可能不足4小時，而患者一般晚飯前后服用最后一頓藥物，所以半夜12點之后藥物的效果就不明顯了，于是就出現(xiàn)了翻身困難、起床困難等。那么如何來改善這種情況呢？一般建議服用長效制劑，比如長效的卡左雙多巴控釋片或者多巴受體激動劑的緩釋片，可以根據(jù)患者病情單用或者聯(lián)合用藥。患者不僅夜間癥狀得到改善，睡眠也不同程度改善，并且清晨醒來后能夠更好的開始日常生活，而不需要等待清晨第一次藥物服藥后的起效。

帕金森病的治療以藥物（如左旋多巴）為主，但部分患者在中晚期可能出現(xiàn)藥物療效減退或嚴(yán)重運(yùn)動并發(fā)癥（如劑末現(xiàn)象、異動癥）。此時，手術(shù)治療可以作為有效的補(bǔ)充手段，主要用于改善癥狀、減少藥物依賴和提高生活質(zhì)量。以下是關(guān)于手術(shù)治療的詳細(xì)說明：一、主要手術(shù)方式1.腦深部電刺激術(shù)（DBS）-原理：通過植入電極對特定腦區(qū)（如丘腦底核STN、蒼白球內(nèi)側(cè)部GPi）進(jìn)行慢性電刺激，調(diào)節(jié)異常的神經(jīng)環(huán)路。-優(yōu)勢：-可逆、可調(diào)節(jié)（通過體外程控調(diào)整參數(shù)）。-對震顫、僵直、運(yùn)動遲緩改善顯著（約60%-70%患者癥狀減輕）。-減少左旋多巴劑量30%-50%，降低異動癥風(fēng)險。-適用人群：-病程≥5年，藥物療效減退但仍有明確反應(yīng)。-無嚴(yán)重認(rèn)知障礙或精神疾病，年齡一般≤75歲。2.毀損術(shù)（如蒼白球毀損術(shù)、丘腦毀損術(shù)）-原理：通過射頻熱凝或伽馬刀破壞異?；钴S的腦區(qū)。-特點：-單側(cè)手術(shù)（僅改善對側(cè)癥狀），費用較低。-不可逆，可能引發(fā)出血、語言障礙等并發(fā)癥。-適用情況：經(jīng)濟(jì)條件有限或無法植入DBS的患者，需嚴(yán)格評估腦部結(jié)構(gòu)。二、手術(shù)適應(yīng)癥與禁忌癥-適合手術(shù)的情況：-藥物療效不穩(wěn)定，出現(xiàn)“開關(guān)現(xiàn)象”或異動癥。-以震顫為主且藥物控制不佳。-無癡呆、嚴(yán)重抑郁或腦萎縮（需通過神經(jīng)心理評估和MRI確認(rèn)）。-禁忌癥：-晚期合并嚴(yán)重認(rèn)知障礙或精神癥狀。-凝血功能障礙、嚴(yán)重心肺疾病等手術(shù)高風(fēng)險人群。三、手術(shù)效果與風(fēng)險-療效：-DBS術(shù)后，患者日?；顒幽芰ζ骄嵘?0%-50%，生活質(zhì)量顯著改善。-震顫改善率可達(dá)80%-90%，但對步態(tài)障礙、吞咽困難效果有限。-風(fēng)險與局限性：-手術(shù)風(fēng)險：顱內(nèi)出血（1%-2%）、感染、電極移位等。-術(shù)后問題：需定期程控調(diào)整參數(shù)，電池更換（約5-10年一次）。-無法根治：手術(shù)不阻止疾病進(jìn)展，仍需配合藥物治療。四、術(shù)前評估與術(shù)后管理1.多學(xué)科評估：-神經(jīng)內(nèi)科、神經(jīng)外科、精神科、康復(fù)科聯(lián)合評估手術(shù)可行性。-左旋多巴沖擊試驗（預(yù)測手術(shù)對運(yùn)動癥狀的改善程度）。2.術(shù)后康復(fù)：-程控優(yōu)化（術(shù)后1-3個月開始逐步調(diào)整刺激參數(shù)）。-結(jié)合物理治療和藥物調(diào)整，最大化功能恢復(fù)。五、其他正在探索的手術(shù)技術(shù)-聚焦超聲（FUS）：無創(chuàng)靶向消融丘腦或蒼白球，用于治療震顫。-基因治療或干細(xì)胞移植：尚處于臨床試驗階段，未廣泛應(yīng)用?？偨Y(jié)帕金森病可以手術(shù)治療，尤其是DBS是目前最成熟的方案，但需嚴(yán)格篩選患者并充分權(quán)衡利弊。手術(shù)目標(biāo)是改善癥狀而非治愈疾病，需與藥物治療、康復(fù)訓(xùn)練結(jié)合，形成個體化綜合管理方案。對于符合手術(shù)條件的患者，及時干預(yù)可顯著提升生活質(zhì)量和長期預(yù)后。