腦深部電極刺激手術(shù)

回顧歷史，預(yù)測(cè)未來(lái)。腦深部電刺激是神經(jīng)調(diào)控領(lǐng)域少數(shù)成功的應(yīng)用之一。該技術(shù)積累的數(shù)據(jù)與經(jīng)驗(yàn)，對(duì)其它神經(jīng)調(diào)控技術(shù)同樣有著重要的參考價(jià)值。要點(diǎn)：??腦深部電刺激（DBS）是一種神經(jīng)外科手術(shù)，可實(shí)現(xiàn)基于靶向環(huán)路的神經(jīng)調(diào)控，通常用于治療帕金森病、震顫和肌張力障礙等運(yùn)動(dòng)障礙。??使用定向DBS電極，電流可以被引導(dǎo)甚至調(diào)整形狀，以針對(duì)個(gè)體解剖結(jié)構(gòu)進(jìn)行個(gè)性化刺激。日益復(fù)雜的植入電極系統(tǒng)需要基于人工智能或計(jì)算模型的編程來(lái)實(shí)現(xiàn)最佳結(jié)果。??閉環(huán)DBS系統(tǒng)可同時(shí)記錄和刺激神經(jīng)活動(dòng)，從而能夠根據(jù)疾病特異的神經(jīng)生物標(biāo)志物來(lái)調(diào)整刺激參數(shù)。??有開(kāi)源軟件可幫助定位DBS電極，并根據(jù)刺激參數(shù)模擬電極周圍激活組織的體積，從而揭示與療效相關(guān)的關(guān)鍵神經(jīng)環(huán)路。??隨著DBS系統(tǒng)接入無(wú)線網(wǎng)絡(luò)，對(duì)刺激器進(jìn)行遠(yuǎn)程編程將成為可能，但也需要重視隱私問(wèn)題，以防止遠(yuǎn)程調(diào)控被濫用，包括“腦劫持”。摘要腦深部電刺激（DBS）是一種神經(jīng)外科技術(shù)，它基于環(huán)路進(jìn)行靶向神經(jīng)調(diào)控，是帕金森?。≒arkinsondisease）、特發(fā)性震顫（essentialtremor）和肌張力障礙（dystonia）的標(biāo)準(zhǔn)治療方法，并且也是其它腦疾病治療領(lǐng)域的熱點(diǎn)研究技術(shù)，例如抑郁癥（majordepressivedisorder）和阿爾茨海默?。ˋlzheimerdisease）?，F(xiàn)代DBS系統(tǒng)借鑒了心臟起搏器技術(shù)，由顱內(nèi)電極、延長(zhǎng)線和脈沖發(fā)生器組成，在近二十年里基本沒(méi)有變化。但近年來(lái)，工程和成像技術(shù)的進(jìn)步以及對(duì)腦部疾病認(rèn)識(shí)的提高，有望重塑人們對(duì)DBS的看法及其交付方式。電極和電池設(shè)計(jì)、刺激模式、閉環(huán)和按需刺激以及傳感技術(shù)的突破有望提高DBS的療效和耐受性。在這篇綜述中，我們對(duì)DBS的發(fā)展歷程進(jìn)行了全面概述，并對(duì)未來(lái)進(jìn)行了展望。了解DBS技術(shù)的演變有助于正確看待當(dāng)前可用的系統(tǒng)，并使我們能夠預(yù)測(cè)該領(lǐng)域的下一個(gè)重大技術(shù)進(jìn)步和潛在的困難。在過(guò)去幾年中，調(diào)控腦環(huán)路甚至人類行為的可能性呈指數(shù)級(jí)增長(zhǎng)。這些發(fā)展催生了物理藥（electroceuticals）領(lǐng)域，其中最知名且應(yīng)用最廣的當(dāng)屬DBS療法。在獲得美國(guó)食品和藥物管理局（FDA）和歐洲合格認(rèn)證（CE）的許可后，DBS已成為運(yùn)動(dòng)障礙（如帕金森病、震顫和肌張力障礙）的標(biāo)準(zhǔn)療法。此外，DBS還用于治療疼痛綜合征（如神經(jīng)性疼痛和叢集性頭痛）以及癲癇。因?yàn)榱己玫陌踩?，以及多?xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)證明了該技術(shù)對(duì)一些精神類疾病的療效，越來(lái)越多的研究開(kāi)始關(guān)注對(duì)DBS在精神疾病中的潛在應(yīng)用。最早在2008年，一項(xiàng)DBS治療強(qiáng)迫癥（OCD）的陽(yáng)性隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)發(fā)表后，DBS治療OCD獲得了CE批準(zhǔn)和FDA人道主義設(shè)備豁免。目前，多種難治性疾病的DBS療法在研究中，這些疾病包括抑郁癥、阿爾茨海默病、抽動(dòng)穢語(yǔ)綜合征、成癮、神經(jīng)性厭食癥、精神分裂癥、耳鳴、動(dòng)脈高血壓和睡眠障礙等。慢性DBS不僅對(duì)腦環(huán)路產(chǎn)生直接的生理影響，還會(huì)產(chǎn)生一系列細(xì)胞、分子和神經(jīng)可塑性變化。隨著對(duì)DBS復(fù)雜作用模式的認(rèn)識(shí)加深，我們對(duì)慢性DBS對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)的影響逐漸有了更全面的理解?！艾F(xiàn)代”DBS技術(shù)源自心臟起搏器，自20世紀(jì)80年代末興起后的二十年里，該技術(shù)幾乎沒(méi)有變化（圖1）。該領(lǐng)域的早期發(fā)展主要是在克服DBS硬件技術(shù)的短板，如電池尺寸大、電池壽命短以及需要頻繁更換電池。隨著多家DBS制造商在全球市場(chǎng)上的競(jìng)爭(zhēng)加劇，DBS技術(shù)的發(fā)展速度開(kāi)始在加快。在未來(lái)幾年，新的硬件設(shè)計(jì)、改進(jìn)的技術(shù)和優(yōu)化的刺激算法將會(huì)開(kāi)始臨床應(yīng)用。DBS技術(shù)的進(jìn)步將擴(kuò)大其應(yīng)用范圍，并促進(jìn)臨床和科學(xué)的發(fā)展。我們期望這些進(jìn)步將促進(jìn)DBS市場(chǎng)滲透率提高，使得更廣泛的人群因此受益，包括低收入國(guó)家的患者。然而需要警惕的是，電子和計(jì)算技術(shù)的進(jìn)步也可能會(huì)帶來(lái)新的危險(xiǎn)，例如，患者腦活動(dòng)數(shù)據(jù)的濫用，“腦劫持”的可能性，例如干預(yù)患者的認(rèn)知和決策過(guò)程。圖1腦深部電刺激（DBS）技術(shù)發(fā)展時(shí)間線在本文中，我們回顧、展望了DBS技術(shù)的演變、現(xiàn)狀和未來(lái)，并討論了其臨床意義。我們概述了新的DBS電極、脈沖發(fā)生器（IPG）、刺激算法和編程方面的創(chuàng)新。我們還討論了電極成像技術(shù)的發(fā)展，這不僅在實(shí)際應(yīng)用中很重要，而且有助于理解腦功能障礙和提高慢性神經(jīng)刺激療效。最后，我們探討了新技術(shù)發(fā)展帶來(lái)的倫理和安全問(wèn)題，特別是潛在濫用場(chǎng)景，包括第三方濫用的問(wèn)題。DBS技術(shù)的未來(lái)發(fā)展應(yīng)該提高其對(duì)患者的可及性，尤其是對(duì)最需要的那一批人群。DBS技術(shù)創(chuàng)新的歷史DBS的歷史始于其在精神疾病和疼痛治療中的應(yīng)用探索。1948年，哥倫比亞大學(xué)神經(jīng)外科醫(yī)生勞倫斯·普爾（LawrencePool）首次描述了使用皮質(zhì)下植入電極進(jìn)行慢性刺激的療法。他將一個(gè)電極植入一名患有抑郁癥和厭食癥女性的尾狀核頭部（theheadofthecaudatenucleus），并報(bào)告稱在幾周內(nèi)取得了“良好的結(jié)果”，直到導(dǎo)線斷裂。1952年，耶魯大學(xué)神經(jīng)生理學(xué)家何塞·德?tīng)柤佣啵↗oséDelgado）及其同事開(kāi)始了一項(xiàng)針對(duì)精神疾病患者的慢性深部腦結(jié)構(gòu)刺激計(jì)劃。他們極具前瞻性地發(fā)明了一種所謂的“刺激接收器”，將其植入顱骨內(nèi)，從而實(shí)現(xiàn)了對(duì)刺激器的遠(yuǎn)程激活。在麥吉爾大學(xué)通過(guò)顱內(nèi)電極確定了與自我刺激相關(guān)的“快樂(lè)”腦靶點(diǎn)后，有爭(zhēng)議的杜蘭大學(xué)精神病學(xué)家羅伯特·希思（RobertHeath）開(kāi)發(fā)了高頻（100Hz）慢性刺激技術(shù)，并隨后將其應(yīng)用于大腦的隔區(qū)以治療精神分裂癥和疼痛。挪威神經(jīng)生理學(xué)家和精神病學(xué)家卡爾·威廉·塞姆-雅各布森（CarlWilhelmSem-Jacobsen）及其在梅奧診所的同事致力于慢性皮質(zhì)下刺激的發(fā)展，目的是為精神疾病患者尋找最佳的神經(jīng)消融部位?；氐綂W斯陸后，塞姆-雅各布森繼續(xù)研究這項(xiàng)技術(shù)，并將其擴(kuò)展到帕金森病患者的治療中。同樣，其目的是應(yīng)用慢性刺激在幾周內(nèi)確定最佳的消融靶點(diǎn)。與此同時(shí)，列寧格勒的神經(jīng)生理學(xué)家娜塔莉亞·別赫捷列娃（NataliaBechterevax）及其同事使用了一種類似的技術(shù)，稱為治療性電刺激。慢性刺激在數(shù)周或數(shù)月內(nèi)重復(fù)進(jìn)行，最終在刺激產(chǎn)生最佳臨床效果的部位進(jìn)行損傷性操作。直到可靠的脈沖發(fā)生器出現(xiàn)，無(wú)后續(xù)損傷性操作的慢性刺激才成為可能。神經(jīng)刺激的發(fā)展在很大程度上歸功于心臟起搏器技術(shù)的電池和植入設(shè)計(jì)。1965年羅納德·梅爾扎克（RonaldMelzack）和帕特里克·沃爾（PatrickWall）提出門(mén)控理論（gatetheory）后，第一批商用刺激器被應(yīng)用于通過(guò)脊髓刺激（SCS）治療疼痛。由于馬扎爾斯（Mazars）和Hosobushi的工作，基于SCS硬件技術(shù)，很快誕生了針對(duì)感覺(jué)丘腦的DBS。DBS用于疼痛治療在歐洲廣泛應(yīng)用，但在美國(guó)從未獲得FDA批準(zhǔn)用于臨床。植入式硬件包括一個(gè)DBS電極和一根延長(zhǎng)電纜，由一個(gè)射頻接收器和一個(gè)由9V電池驅(qū)動(dòng)的外部發(fā)射器供電，患者需攜帶該設(shè)備。20世紀(jì)70年代，DBS也被引入運(yùn)動(dòng)障礙疾病的治療，以替代或補(bǔ)充當(dāng)時(shí)廣泛進(jìn)行的丘腦切開(kāi)術(shù)，在精神疾病應(yīng)用中則較為少見(jiàn)。早在1980年，就有一種允許閉環(huán)自適應(yīng)刺激的基本DBS設(shè)計(jì)被用于治療多發(fā)性硬化癥震顫患者。現(xiàn)代DBS時(shí)代始于1987年，當(dāng)時(shí)格勒諾布爾（Grenoble）的一個(gè)研究小組發(fā)表了他們使用DBS治療特發(fā)性震顫（ET）和帕金森病震顫的經(jīng)驗(yàn)。雖然四極電極在20世紀(jì)70年代已經(jīng)可用，但格勒諾布爾最初使用的電極尖端只有一個(gè)觸點(diǎn)，慢性刺激通過(guò)射頻耦合線圈實(shí)現(xiàn)。美敦力制造的第一個(gè)用于DBS的植入式脈沖發(fā)生器（IPG）最大頻率為130Hz，這也是目前大多數(shù)DBS應(yīng)用中使用的值，并且僅支持單側(cè)刺激。1999年，第一個(gè)雙通道IPG在歐洲推出，該設(shè)備可提供高達(dá)250Hz的電流頻率。隨著全球雙側(cè)DBS的應(yīng)用增加，特別是用于帕金森病的丘腦底核（STN）刺激，雙通道IPG成為全球使用最廣泛的IPG。下一代DBS硬件是Activa系列，即ActivaPC和ActivaRC。這些設(shè)備擴(kuò)展了臨床醫(yī)生用于編程DBS設(shè)備的參數(shù)空間。與以前的IPG不同，ActivaIPG可以提供恒定電壓或恒定電流。其他功能包括以交錯(cuò)模式提供不同刺激程序的可能性。一些較新的IPG被發(fā)現(xiàn)電池壽命比早期型號(hào)短，并且植入物尺寸相對(duì)較大，電池每3-4年耗盡而需要更換。鑒于這些弊端，可充電IPG被引入臨床。大約十年前，新公司進(jìn)入DBS市場(chǎng)，包括圣猶達(dá)醫(yī)療（隨后被雅培收購(gòu)）、波士頓科學(xué)、先瑞達(dá)、品馳、神經(jīng)電刺激公司和阿萊瓦神經(jīng)治療公司等。這些公司帶來(lái)了多種技術(shù)創(chuàng)新，諸如分段電極、定向刺激、更長(zhǎng)的電池續(xù)航時(shí)間、在決定刺激參數(shù)方面更大的靈活性以及基于遠(yuǎn)程互聯(lián)網(wǎng)的編程。最新的發(fā)展包括電極分段的電流方向性、編程參數(shù)空間的增加（特別是更短的脈沖寬度（10μs）和高達(dá)10,000Hz的頻率）、MRI兼容性和神經(jīng)記錄能力的進(jìn)步。電極和IPG設(shè)計(jì)的創(chuàng)新電極設(shè)計(jì)DBS的基本原理是使用小電極向腦內(nèi)特定區(qū)域傳遞電脈沖。電極的關(guān)鍵特性包括生物相容性、惰性、耐用性、長(zhǎng)期穩(wěn)定性、手術(shù)可行性、良好的導(dǎo)電性、電學(xué)性質(zhì)、可操作性、適當(dāng)?shù)碾娏鱾鬟f和空間配置。其他考慮因素包括MRI兼容性和感知（sensing）潛力。DBS電極由鉑-銥絲和鎳合金連接器包裹在聚氨酯護(hù)套中組成。選擇鉑-銥是因?yàn)槠涠拘宰钚∏覀鲗?dǎo)性能優(yōu)異。目前有幾種電極配置可供選擇（圖2）。標(biāo)準(zhǔn)電極配置是四極的，在探針尖端有四個(gè)刺激電極觸點(diǎn)，直徑為1.27mm。每個(gè)圓柱形觸點(diǎn)長(zhǎng)1.5mm，觸點(diǎn)間距為0.5mm或1.5mm。這種電極允許通過(guò)編程陽(yáng)極或陰極的各種組合來(lái)沿導(dǎo)線的z軸塑造電場(chǎng)。圖2DBS電極配置a，DBS常見(jiàn)的電極配置。深灰色區(qū)域表示電極觸點(diǎn)，這些觸點(diǎn)可被激活以傳導(dǎo)電流。不同種類的電極在觸點(diǎn)間距、觸點(diǎn)數(shù)量和形狀方面存在差異。較大的觸點(diǎn)間距可擴(kuò)大神經(jīng)靶點(diǎn)的范圍，而較小的觸點(diǎn)間距有助于實(shí)現(xiàn)更精確的刺激控制。b，刺激模式取決于所使用的DBS系統(tǒng)類型。單極刺激是指電流從電池流向觸點(diǎn)，或反之。雙極刺激表示電流在電極觸點(diǎn)之間流動(dòng)，其中至少有一個(gè)觸點(diǎn)作為陽(yáng)極，一個(gè)作為陰極。交錯(cuò)刺激是指不同刺激設(shè)置的交替。多級(jí)刺激能夠?qū)ξ挥陔姌O軌跡上的多個(gè)神經(jīng)靶點(diǎn)進(jìn)行刺激。通過(guò)定向刺激，電流可根據(jù)局部解剖結(jié)構(gòu)或臨床癥狀進(jìn)行定向或“塑形”。自2015年以來(lái)，定向電極的可用性使得電場(chǎng)的塑造更加靈活，從而通過(guò)提高療效和減少不良反應(yīng)來(lái)擴(kuò)大治療窗口。與使用圓柱形配置的傳統(tǒng)DBS電極不同，定向電極使用徑向分段觸點(diǎn)，允許刺激場(chǎng)在水平平面內(nèi)移動(dòng)或使用陽(yáng)極和陰極來(lái)引導(dǎo)電流朝特定方向流動(dòng)（圖2）。電極及其功能需要與連接的IPG的技術(shù)特性作為一個(gè)整體來(lái)考慮。理論上，單源、電流驅(qū)動(dòng)或電壓驅(qū)動(dòng)的設(shè)備在電場(chǎng)編程方面比為每個(gè)電極觸點(diǎn)提供多個(gè)獨(dú)立源的系統(tǒng)靈活性較差。盡管定向電極由于可用觸點(diǎn)數(shù)量增加而提供了增強(qiáng)的功能，但它們?cè)黾恿耸中g(shù)植入的復(fù)雜性并給編程帶來(lái)了挑戰(zhàn)。Sapiens電極說(shuō)明了增加觸點(diǎn)數(shù)量的益處和可行性的限制。該電極有64個(gè)觸點(diǎn)，使得與延長(zhǎng)電纜的手術(shù)集成具有挑戰(zhàn)性，并且從未用于慢性刺激（圖2）。此外，較高的電流幅度會(huì)導(dǎo)致方向性喪失以及除縱向方向外塑造刺激場(chǎng)的能力下降。編程算法的改進(jìn)，包括從試錯(cuò)法向自動(dòng)化編程的轉(zhuǎn)變，對(duì)于最大限度地發(fā)揮新電極設(shè)計(jì)的優(yōu)勢(shì)將非常重要。目前可用的商業(yè)DBS系統(tǒng)的生產(chǎn)過(guò)程是勞動(dòng)密集型和成本密集型的，其中電極需要手動(dòng)組裝?，F(xiàn)代生產(chǎn)技術(shù)，如薄膜印刷，可能會(huì)增加電極設(shè)計(jì)的靈活性并允許進(jìn)一步小型化，但也引發(fā)了對(duì)新型材料長(zhǎng)期性能和安全性的擔(dān)憂。通過(guò)納米涂層等技術(shù)可以提高阻抗的穩(wěn)定性。生物相容性植入后，電極與腦組織之間會(huì)形成一個(gè)隨時(shí)間變化的界面。在慢性狀態(tài)下，電極的膠質(zhì)包裹、電極部位的蛋白質(zhì)吸附以及電極-電解質(zhì)界面的離子環(huán)境特征決定了電極-組織界面的電學(xué)特性。電極長(zhǎng)期植入的一個(gè)普遍問(wèn)題是炎癥性異物反應(yīng)，要實(shí)現(xiàn)穩(wěn)定的療效，就需要將炎癥反應(yīng)降至最低。對(duì)長(zhǎng)期植入電極的研究表明，無(wú)論植入時(shí)間長(zhǎng)短，電極界面上都會(huì)出現(xiàn)多核巨細(xì)胞型反應(yīng)，這可能是電極涂層中的聚氨酯成分引起的。盡管這些反應(yīng)需要進(jìn)一步研究，但迄今為止的全球臨床數(shù)據(jù)表明，長(zhǎng)期DBS是相當(dāng)安全的。相當(dāng)比例的病例在常規(guī)術(shù)后MRI掃描中可以檢測(cè)到電極周圍水腫。水腫的病因和預(yù)后仍然未知，推測(cè)是對(duì)電極植入的亞急性異物反應(yīng)。IPG和編程IPG技術(shù)的創(chuàng)新在DBS領(lǐng)域早就應(yīng)該進(jìn)行了。電流傳遞的塑造和控制、新波形和模式、編程優(yōu)化、能源效率和小型化方面的進(jìn)步對(duì)于提高臨床結(jié)果、患者安全和舒適度是必要的。在SCS中使用了一段時(shí)間的創(chuàng)新現(xiàn)在正在被應(yīng)用于DBS。例如，多個(gè)獨(dú)立電流控制，將單個(gè)導(dǎo)線觸點(diǎn)與專用電流源配對(duì)，從而允許精確定制刺激場(chǎng)的大小和形狀。除了場(chǎng)形狀優(yōu)化之外，用于疼痛的神經(jīng)調(diào)控還受益于新型波形的使用，如BurstDR和10kHz高頻（HF-10）療法；這些刺激平臺(tái)可能在不久的將來(lái)在DBS中得到探索。編程優(yōu)化標(biāo)準(zhǔn)化是神經(jīng)調(diào)控領(lǐng)域正在研究的眾多策略之一。BurstDR和HF-10都在標(biāo)準(zhǔn)算法上運(yùn)行，并且有時(shí)繁瑣冗長(zhǎng)的“編程藝術(shù)”正在被自動(dòng)化的簡(jiǎn)便流程所取代。這種方法可能會(huì)應(yīng)用于DBS編程，其最終目標(biāo)是開(kāi)發(fā)閉環(huán)反饋回路和基于人工智能的編程優(yōu)化。在某種程度上，我們已經(jīng)在SCS領(lǐng)域看到了自動(dòng)編程。例如，一種可用于SCS的可教IPG使用內(nèi)置加速度計(jì)的位置數(shù)據(jù)來(lái)切換并自動(dòng)選擇最佳預(yù)編程參數(shù)。日益復(fù)雜的植入電極系統(tǒng)需要基于人工智能或計(jì)算模型的編程來(lái)實(shí)現(xiàn)最佳結(jié)果。波士頓科學(xué)公司的一種商用系統(tǒng)允許臨床醫(yī)生指定期望的組織激活體積（VTA），然后編程軟件將確定觸點(diǎn)激活方案。盡管醫(yī)生對(duì)編程的監(jiān)督始終是必要的，并且目前臨床上無(wú)線DBS編程是標(biāo)準(zhǔn)方法，但遠(yuǎn)程監(jiān)測(cè)和遙測(cè)應(yīng)用以及自動(dòng)化或自編程設(shè)備可能會(huì)在未來(lái)誕生。電流傳遞的改進(jìn)需要伴隨著IPG的改變，以使DBS對(duì)潛在患者和醫(yī)生更具吸引力。這些改變包括小型化和減少充電負(fù)擔(dān)。目前，最輕的SCSIPG為29.1g，而典型的DBS設(shè)備重量從40g到67g不等。此外，隨著可充電DBS產(chǎn)品受到用戶青睞，充電時(shí)間和容量衰減變得重要。目前可用的SCSIPG從空電到充滿電需要1小時(shí)，并且在9年后電池容量仍>95%，但這些特性尚未應(yīng)用于DBSIPG。能量收集IPG技術(shù)有可能完全取消手動(dòng)電池充電。隨著IPG變得更小，我們也應(yīng)該期待出現(xiàn)顱骨或甚至可能是鉆孔安裝的IPG。這種技術(shù)將消除導(dǎo)線延長(zhǎng)線的風(fēng)險(xiǎn)以及與導(dǎo)線斷裂相關(guān)的并發(fā)癥，但也可能帶來(lái)新的問(wèn)題，如顱骨IPG感染?；颊甙踩珕?wèn)題患者安全是神經(jīng)調(diào)控的首要任務(wù)。全身MRI安全系統(tǒng)應(yīng)該是所有制造商在不久的將來(lái)能夠?qū)崿F(xiàn)的目標(biāo)。物理植入物的改變，包括消除延長(zhǎng)電纜，將減少對(duì)DBS系統(tǒng)在MRI掃描期間發(fā)熱的擔(dān)憂。預(yù)防植入式設(shè)備感染也是至關(guān)重要的，目前長(zhǎng)期DBS植入的感染率在5%-10%之間。我們已經(jīng)看到使用抗菌包膜來(lái)預(yù)防心臟起搏器感染。事實(shí)上，最近一項(xiàng)針對(duì)心臟植入式設(shè)備的隨機(jī)對(duì)照研究表明，使用抗菌包膜可顯著降低感染率。神經(jīng)調(diào)控系統(tǒng)的抗生素涂層也可以預(yù)防感染和隨后的植入物取出需求。急性硬件故障不僅可能導(dǎo)致震顫或抑郁等癥狀的反彈，還可能導(dǎo)致嚴(yán)重不良事件，如帕金森病中的神經(jīng)阻滯劑惡性綜合征。較新的IPG允許更好地讀取電池容量以確定提前更換的日期，并且未來(lái)也可以考慮使用錯(cuò)誤檢測(cè)伺服機(jī)制（servomechanisms）。刺激方法的進(jìn)展雖然硬件發(fā)展長(zhǎng)期停滯，但許多新的刺激方法在過(guò)去幾年中快速涌現(xiàn)，包括調(diào)節(jié)電流IPG、新型刺激波形和新型刺激時(shí)間模式。這些技術(shù)改進(jìn)導(dǎo)致了對(duì)刺激算法的重新評(píng)估和對(duì)新刺激治療范式的考慮，其中許多方法已經(jīng)可用但尚未經(jīng)過(guò)充分測(cè)試。需要使用不同刺激范式的盲法比較研究來(lái)評(píng)估其臨床效用。電流可調(diào)與電壓可調(diào)調(diào)節(jié)電流與調(diào)節(jié)電壓是兩種不同的DBS治療手段。2015年發(fā)表的一篇共識(shí)論文指出，尚缺乏臨床結(jié)果來(lái)比較這兩種DBS策略的優(yōu)劣。在面對(duì)負(fù)載阻抗的動(dòng)態(tài)變化時(shí)，電流DBS預(yù)計(jì)會(huì)比電壓DBS產(chǎn)生更穩(wěn)定的效果。如前所述，由于電極周圍的炎癥反應(yīng)和膠質(zhì)增生，植入的DBS電極的阻抗會(huì)隨時(shí)間變化。刺激波形形狀刺激波形，即刺激電流（或電壓）隨時(shí)間變化的形狀，會(huì)影響被激活的神經(jīng)元元素的數(shù)量和類型，并且波形或脈沖可以以不同的脈沖間隔重復(fù)以產(chǎn)生刺激模式（圖3）。對(duì)不同刺激波形和模式的比較表明，對(duì)稱雙相脈沖比傳統(tǒng)的具有長(zhǎng)持續(xù)時(shí)間陽(yáng)極階段的不對(duì)稱DBS波形對(duì)帕金森病運(yùn)動(dòng)癥狀的抑制作用更強(qiáng)，盡管這會(huì)消耗更多的電池電量。同樣，在接受丘腦腹中間核（Vim）DBS治療的特發(fā)性震顫（ET）患者中，對(duì)稱雙相脈沖比傳統(tǒng)的不對(duì)稱DBS波形更能抑制震顫。在任何給定的刺激強(qiáng)度下，對(duì)稱雙相脈沖可能比不對(duì)稱脈沖激活更多的神經(jīng)元，因?yàn)榇碳げㄐ蔚年帢O和陽(yáng)極階段都有助于凈激活。圖3刺激波形和時(shí)間模式在DBS中，不同的刺激模式由不同的波形或脈沖間隔組成。a，傳統(tǒng)的不對(duì)稱雙相DBS波形，具有短持續(xù)時(shí)間的陰極相，隨后是相間延遲和長(zhǎng)持續(xù)時(shí)間的陽(yáng)極相。b，對(duì)稱雙相DBS波形，其陰極相和陽(yáng)極相持續(xù)時(shí)間相等。c，相間延遲為零的對(duì)稱雙相DBS波形。d，對(duì)稱雙相DBS波形標(biāo)準(zhǔn)脈沖相位順序的反轉(zhuǎn)。e，具有固定脈沖間隔（通常約為7.7毫秒或130赫茲）的規(guī)則時(shí)間刺激模式。f，具有隨機(jī)脈沖間隔的不規(guī)則時(shí)間刺激模式。g，脈沖間隔短的多個(gè)脈沖組成的刺激脈沖串模式，之后是長(zhǎng)脈沖間隔。h，協(xié)調(diào)重置刺激模式，刺激脈沖串分布在四個(gè)不同的電極觸點(diǎn)上，每一行對(duì)應(yīng)于傳送到每個(gè)電極觸點(diǎn)的刺激模式。其他可能改善神經(jīng)元激活和同步的因素包括適當(dāng)選擇波形極性、反轉(zhuǎn)標(biāo)準(zhǔn)脈沖相位順序以及在電荷平衡雙相脈沖的兩個(gè)相位之間設(shè)置間隙。波形還可以影響DBS技術(shù)的去同步化效果，在這些技術(shù)中，脈沖幅度通過(guò)線性或非線性延遲反饋以閉環(huán)方式進(jìn)行調(diào)制。與VimDBS治療震顫的早期研究類似，丘腦底核（STN）DBS產(chǎn)生不良影響和減少帕金森病運(yùn)動(dòng)癥狀的閾值在陽(yáng)極刺激時(shí)比陰極刺激時(shí)更高。然而，在略低于不良影響閾值的幅度下，陽(yáng)極刺激比陰極刺激能更有效地抑制癥狀。刺激模式越來(lái)越多的證據(jù)表明，刺激的時(shí)間模式會(huì)影響DBS的臨床結(jié)果，特別是在帕金森病中。選擇最佳模式帶來(lái)了巨大的設(shè)計(jì)挑戰(zhàn)：即使當(dāng)對(duì)刺激的反應(yīng)相對(duì)快速和明顯時(shí)，評(píng)估刺激模式對(duì)癥狀的影響就已經(jīng)足夠困難，例如在特發(fā)性震顫（ET）的震顫或帕金森病的運(yùn)動(dòng)遲緩情況下。在結(jié)果發(fā)展緩慢且不易觀察的情況下，這種評(píng)估變得極具挑戰(zhàn)性，例如在肌張力障礙中，強(qiáng)直性癥狀的改善通常在延遲后才能看到，或者在癲癇中，癲癇發(fā)作頻率的變化可能需要幾個(gè)月才會(huì)出現(xiàn)。此外，如在ET中觀察到的那樣，對(duì)刺激的反應(yīng)可能隨時(shí)間不穩(wěn)定。此外，可能的時(shí)間模式范圍非常大，通過(guò)經(jīng)驗(yàn)方法確定最具臨床效果的模式可能不可行。一種替代方法是采用基于模型的時(shí)間模式優(yōu)化；然而，這種方法需要對(duì)刺激模式與特定癥狀變化之間的關(guān)系建立高保真模型?；蛘?，可以處理β反饋以捕捉自發(fā)β活動(dòng)的爆發(fā)性質(zhì)。越來(lái)越多的證據(jù)表明，這些爆發(fā)，特別是當(dāng)持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)且幅度高時(shí)，介導(dǎo)了運(yùn)動(dòng)遲緩和僵硬。在這種應(yīng)用中，檢測(cè)到較長(zhǎng)持續(xù)時(shí)間的爆發(fā)會(huì)觸發(fā)或增加刺激以終止這些爆發(fā)。與傳統(tǒng)的連續(xù)刺激相比，這種方法還可將功率需求降低50%，并減少對(duì)言語(yǔ)的不良影響。與基于平滑β反饋的自適應(yīng)DBS相比，它還能更好地控制運(yùn)動(dòng)遲緩和僵硬，但對(duì)異動(dòng)癥的控制尚未得到客觀證實(shí)。另一種控制異動(dòng)癥的方法是檢測(cè)皮層上γ活動(dòng)的快速變化，在皮質(zhì)水平上其幅度更大，并且比大腦其他區(qū)域更容易與刺激偽影區(qū)分開(kāi)來(lái)。研究者正在探索使用從丘腦底核（STN）、皮層表面或丘腦記錄的局部場(chǎng)電位（LFP）活動(dòng)，或使用身體上的一個(gè)或多個(gè)肌電圖或運(yùn)動(dòng)學(xué)傳感器作為反饋來(lái)進(jìn)行震顫的自適應(yīng)DBS。從LFP中提取的特征已被用于解碼震顫的發(fā)作，在ET的情況下，還可解碼震顫觸發(fā)的自主運(yùn)動(dòng)。盡管令人興奮，但自適應(yīng)DBS在運(yùn)動(dòng)障礙中的應(yīng)用仍處于早期階段，其在慢性植入患者中的療效和不良反應(yīng)特征仍有待確定。此外，反饋控制在某些患者中是否可能過(guò)于選擇性，從而需要針對(duì)不同癥狀使用兩個(gè)或更多控制回路，這還有待觀察。在少數(shù)帕金森病患者中，在基于β的自適應(yīng)DBS治療運(yùn)動(dòng)遲緩和僵硬期間出現(xiàn)突破性震顫時(shí)，這種方法可能是必要的?；谟?jì)算建模開(kāi)發(fā)更復(fù)雜的自適應(yīng)DBS方法的機(jī)會(huì)也在出現(xiàn)。在癲癇領(lǐng)域，NeuroPace響應(yīng)性神經(jīng)刺激（RNS）系統(tǒng)已經(jīng)積累了豐富的經(jīng)驗(yàn)，該系統(tǒng)包括一個(gè)植入顱骨的脈沖發(fā)生器，連接到一個(gè)或兩個(gè)放置在先前確定的癲癇病灶處的記錄和刺激電極和/或皮層條狀電極。脈沖發(fā)生器在檢測(cè)到可能導(dǎo)致臨床癲癇發(fā)作的皮層腦電圖異?；顒?dòng)時(shí)提供短期刺激。據(jù)報(bào)道，這種刺激方法可降低部分性發(fā)作癲癇（partial-onsetseizures）的頻率，并且耐受性良好，安全性也可接受。2019年，RNS系統(tǒng)與丘腦前核刺激相結(jié)合，旨在將該系統(tǒng)的應(yīng)用擴(kuò)展到難治性多灶性或全身性癲癇。事實(shí)上，自適應(yīng)方法可能有助于改善傳統(tǒng)刺激該靶點(diǎn)時(shí)經(jīng)常出現(xiàn)的睡眠頻繁覺(jué)醒問(wèn)題。另一個(gè)發(fā)展是在AspireSR系統(tǒng)中實(shí)施的基于心動(dòng)過(guò)速的癲癇發(fā)作檢測(cè)算法，該算法允許在癲癇發(fā)作期間自動(dòng)補(bǔ)充迷走神經(jīng)刺激。盡管人們對(duì)與大腦動(dòng)態(tài)交互以控制癥狀的前景感到興奮，但位置自適應(yīng)脊髓刺激治療疼痛和RNS治療癲癇是目前僅有的在臨床實(shí)踐中取得重大進(jìn)展的方法。隨著靈活的雙向慢性植入設(shè)備變得更加廣泛可用，這種情況可能在不久的將來(lái)改變，這將允許對(duì)新的自適應(yīng)方法進(jìn)行長(zhǎng)期試驗(yàn)，并在必要時(shí)以標(biāo)準(zhǔn)DBS作為救援手段，以及長(zhǎng)期記錄神經(jīng)生理信號(hào)，以便通過(guò)機(jī)器學(xué)習(xí)精確了解各種疾病中神經(jīng)活動(dòng)與癥狀嚴(yán)重程度之間的相關(guān)性。另一個(gè)越來(lái)越受關(guān)注的領(lǐng)域是在個(gè)體患者中從多個(gè)腦部位進(jìn)行植入和記錄，從而減輕刺激偽影的影響，并實(shí)現(xiàn)基于網(wǎng)絡(luò)而不是單部位的反饋控制。反饋控制也可能擴(kuò)展到包括與神經(jīng)和身體狀態(tài)相關(guān)的多個(gè)信號(hào)，并得到更復(fù)雜的控制算法的支持。本地和分布式云計(jì)算系統(tǒng)的發(fā)展以及允許植入物“面向未來(lái)”（future-proofing）的固件升級(jí)可以促進(jìn)這些進(jìn)步。圖4帕金森病中的適應(yīng)性腦深部刺激（adaptiveDBS）。a，對(duì)腦深部刺激（DBS）電極進(jìn)行刺激并記錄。當(dāng)患者處于左旋多巴藥效消退期時(shí)，其特征表現(xiàn)為動(dòng)作遲緩以及肌肉僵硬，此時(shí)電極觸點(diǎn)處的局部場(chǎng)電位活動(dòng)包含著明顯的約20赫茲的振蕩（beta活動(dòng)）。這些振蕩的幅度會(huì)隨時(shí)間變化，一旦超過(guò)某一幅度閾值，就會(huì)施加高頻腦深部刺激。另一種方法是，按照與貝塔波幅度成比例的強(qiáng)度來(lái)施加腦深部刺激。b，刺激腦深部刺激電極，并從覆蓋運(yùn)動(dòng)皮層的皮質(zhì)腦電圖（ECOG）電極條進(jìn)行記錄。當(dāng)患者服用左旋多巴且出現(xiàn)異動(dòng)癥時(shí)，電極條所采集到的皮質(zhì)腦電圖活動(dòng)包含明顯的約70赫茲的振蕩（gamma活動(dòng)）。對(duì)這些振蕩的幅度進(jìn)行監(jiān)測(cè)，一旦超過(guò)某一幅度閾值，就會(huì)停止或減少腦深部刺激。STN，丘腦底核。?DBS成像與刺激建模在過(guò)去十年中，神經(jīng)影像學(xué)的進(jìn)步改善了DBS靶點(diǎn)的可視化和電極定位（圖5）。這些發(fā)展為手術(shù)靶點(diǎn)定位和術(shù)后DBS編程提供了信息。新的成像方法也有助于更好地理解DBS的作用機(jī)制。圖5DBS神經(jīng)影像學(xué)a，頸部及胸部的術(shù)后X光片，顯示了植入的DBS系統(tǒng)，包括電極和延長(zhǎng)線（左圖），以及植入胸部區(qū)域的植入式脈沖發(fā)生器（右圖）。b，新型磁共振成像（MRI）可視化技術(shù)，包括定量磁化率成像（QSM）以及快速灰質(zhì)采集T1反轉(zhuǎn)恢復(fù)技術(shù)，改善了皮質(zhì)下結(jié)構(gòu)的可視化效果。定量磁化率成像的冠狀切片顯示了丘腦底核（已勾勒輪廓）的結(jié)構(gòu)。丘腦底核是帕金森病最常見(jiàn)的刺激靶點(diǎn)。c，超高場(chǎng)術(shù)前磁共振成像在手術(shù)規(guī)劃及研究中的應(yīng)用日益增多。丘腦內(nèi)核的T1加權(quán)軸位切片（右圖中已標(biāo)注）。d，基于磁共振成像中與腦深部刺激電極相關(guān)的金屬偽影（如左側(cè)T2加權(quán)冠狀圖像和軸位圖像（箭頭所示）所示），可利用專門(mén)的軟件對(duì)電極進(jìn)行定位并進(jìn)行三維重建。計(jì)算機(jī)斷層掃描（CT）也可用于電極定位。腦深部刺激的各項(xiàng)設(shè)置，包括激活觸點(diǎn)、電壓、脈沖寬度以及阻抗等，可用于估算腦深部刺激電極周圍的電場(chǎng)（白色箭頭，右圖）。啟發(fā)式假設(shè)或軸突電纜模型可用于估算激活組織的體積（VTA，紅色，右圖）。e，激活組織體積（VTA）可用于基于靜息態(tài)功能磁共振成像（左上圖）以及擴(kuò)散加權(quán)成像的纖維束成像（左下圖）等指標(biāo)的連通性分析，以確定腦深部刺激對(duì)大腦各分布區(qū)域的影響。CeM，中央內(nèi)側(cè)核；CM，中央中核；IC，內(nèi)囊；MD，背內(nèi)側(cè)核；MTT，乳頭丘腦束；PuM，內(nèi)側(cè)枕核；PuL，外側(cè)枕核；VA，腹前核；VLA，腹外側(cè)前核；VLP，腹外側(cè)后核；VPL，腹后外側(cè)核。一些DBS靶點(diǎn)在常規(guī)用于手術(shù)規(guī)劃的腦部MRI掃描中顯示不佳。例如，盡管STN在T2加權(quán)序列上可見(jiàn)，但其朝向黑質(zhì)的腹側(cè)邊界通常難以描繪。分隔蒼白球內(nèi)側(cè)部和外側(cè)部的內(nèi)髓板在常規(guī)T1加權(quán)序列上不可見(jiàn)。為了解決這些局限性，已經(jīng)開(kāi)發(fā)了更高的場(chǎng)強(qiáng)和新的序列來(lái)改善DBS靶點(diǎn)的可視化。例如，應(yīng)用于梯度回波序列的定量磁化率成像對(duì)鐵高度敏感，顯著改善了STN的可視化（圖5）。同樣，快速灰質(zhì)采集T1反轉(zhuǎn)恢復(fù)序列被引入以增強(qiáng)皮質(zhì)下結(jié)構(gòu)的可視化，并且專門(mén)優(yōu)化用于可視化蒼白球內(nèi)側(cè)部和丘腦的亞結(jié)構(gòu)。擴(kuò)散加權(quán)成像作為一種聚焦于白質(zhì)束的靶向工具也越來(lái)越受到關(guān)注，特別是在ET治療中。超高場(chǎng)（UHF）7TMRI也有望改善靶點(diǎn)可視化。例如，在7TMRI上可以看到丘腦內(nèi)核，這在規(guī)劃震顫的DBS手術(shù)時(shí)是一個(gè)顯著優(yōu)勢(shì)（圖5）。與常規(guī)MRI相比，STN邊界在UHFMRI上也能更好地顯示。UHFMRI的一個(gè)基本局限性是對(duì)失真?zhèn)斡暗拿舾行栽黾?，特別是在大腦中心，這需要仔細(xì)的失真校正。電極定位對(duì)于確認(rèn)準(zhǔn)確的靶點(diǎn)和確定負(fù)責(zé)臨床結(jié)果的神經(jīng)基質(zhì)至關(guān)重要。隨著分段和定向電極的普及，精確重建電極相對(duì)于周圍解剖結(jié)構(gòu)的位置變得尤為重要，因?yàn)榕R床醫(yī)生必須在編程時(shí)決定如何引導(dǎo)電流。為此幾種軟件工具已經(jīng)被引入，并且開(kāi)發(fā)了從CT和MRI掃描重建電極定位的算法。此外，還創(chuàng)建并驗(yàn)證了重建分段電極方向的算法。電極定位特別重要，因?yàn)橛凶C據(jù)表明定向DBS電極的分段觸點(diǎn)經(jīng)常與其預(yù)期的植入方向有較大偏差。對(duì)多個(gè)患者的精確電極位置進(jìn)行回顧性組水平分析為進(jìn)一步理解DBS的作用機(jī)制提供了機(jī)會(huì)。神經(jīng)影像學(xué)的幾個(gè)近期進(jìn)展使得組水平分析成為可能：首先，將患者大腦精確配準(zhǔn)到平均腦模板（例如，通過(guò)非線性歸一化到蒙特利爾神經(jīng)研究所腦模板）；其次，準(zhǔn)確的DBS電極定位；第三，組織激活體積（VTA）的估計(jì)。在組水平分析中可以使用大樣本量來(lái)估計(jì)穩(wěn)健的“最佳點(diǎn)”或最佳連接模式，這可能有助于預(yù)測(cè)未來(lái)患者的結(jié)果?？梢允褂门R床加權(quán)的接觸位置或VTA計(jì)算臨床結(jié)果和有效網(wǎng)絡(luò)的概率圖，以確定大量患者中最有效的神經(jīng)解剖基質(zhì)。值得注意的是，VTA是從基于模型的理論概念推斷出的視覺(jué)近似值，其有效性取決于所使用的模型。此外，VTA的估計(jì)忽略了局部阻抗變化和神經(jīng)元群體的內(nèi)在動(dòng)態(tài)。這些方法使得在帕金森病、肌張力障礙、ET和強(qiáng)迫癥（OCD）中能夠建立電極放置（和刺激位置）與臨床改善之間的直接關(guān)系（圖5）。這項(xiàng)工作導(dǎo)致了“最佳點(diǎn)”的出現(xiàn)，即最佳的手術(shù)和刺激靶點(diǎn)，它們與臨床結(jié)果有直接和統(tǒng)計(jì)學(xué)上顯著的關(guān)系。例如，世界各地的幾個(gè)研究小組已經(jīng)確定了帕金森病治療的最佳靶點(diǎn)。除了定義與臨床結(jié)果相關(guān)的腦區(qū)外，納入關(guān)于功能或結(jié)構(gòu)連接性的信息導(dǎo)致了基于網(wǎng)絡(luò)或基于束的靶點(diǎn)的概念。例如，調(diào)控與輔助運(yùn)動(dòng)區(qū)結(jié)構(gòu)連接的靶點(diǎn)被證明與帕金森病的臨床改善相關(guān)。連接模式可以根據(jù)癥狀進(jìn)一步區(qū)分：STN內(nèi)的活動(dòng)觸點(diǎn)與輔助運(yùn)動(dòng)區(qū)的連接解釋了運(yùn)動(dòng)遲緩和僵硬的改善，而震顫的緩解與連接到初級(jí)運(yùn)動(dòng)皮層相關(guān)。在ET中，不同的連接性也與離散的震顫改善相關(guān)。Vim內(nèi)的活動(dòng)觸點(diǎn)與初級(jí)運(yùn)動(dòng)皮層（和小腦）的手部區(qū)域之間的結(jié)構(gòu)連接與手部震顫的改善相關(guān)，而連接介導(dǎo)的頭部區(qū)域調(diào)控導(dǎo)致頭部震顫的改善。在精神外科手術(shù)中，連接性可能發(fā)揮更大的作用，因?yàn)槠浒悬c(diǎn)尚未得到普遍認(rèn)可。建立有效的連接模式可以幫助改進(jìn)和調(diào)整手術(shù)靶點(diǎn)。2019年的一份報(bào)告證明了OCD患者中臨床改善與DBS電極連接模式之間的直接關(guān)系。作者確定了內(nèi)囊前肢內(nèi)的一個(gè)亞區(qū)域與良好的臨床改善相關(guān)。重要的是，第二項(xiàng)研究表明，電極與穿過(guò)該亞區(qū)域并連接到STN的白質(zhì)束的接近程度可預(yù)測(cè)內(nèi)囊前肢或STNDBS在兩個(gè)OCD患者隊(duì)列中的療效。最后這個(gè)例子說(shuō)明了用于治療同一疾病的不同DBS靶點(diǎn)如何潛在地調(diào)控共同的束或網(wǎng)絡(luò)，從而緩解相似的癥狀。如本節(jié)所述，探索刺激位置與臨床結(jié)果之間關(guān)系的回顧性研究可以提供有關(guān)DBS作用機(jī)制的有用信息。然而，在接受DBS的患者中進(jìn)行前瞻性數(shù)據(jù)采集（例如，在DBS開(kāi)啟的情況下進(jìn)行功能MRI）可以更直接地了解DBS在體內(nèi)誘導(dǎo)的神經(jīng)變化。到目前為止，由于活性植入式醫(yī)療設(shè)備暴露于MRI掃描儀磁場(chǎng)中的固有風(fēng)險(xiǎn)，對(duì)完全植入且激活的DBS患者進(jìn)行前瞻性功能神經(jīng)影像學(xué)數(shù)據(jù)采集受到限制。一般來(lái)說(shuō)，由于安全指南，這些研究受到MRI采集限制（例如，磁體強(qiáng)度不超過(guò)1.5T）的阻礙。然而，最近的研究表明，在大量DBS系統(tǒng)患者中使用3T（帶體部發(fā)射線圈）進(jìn)行功能MRI采集是安全可行的，這使得能夠獲取更廣泛的功能神經(jīng)影像學(xué)數(shù)據(jù)，并為神經(jīng)調(diào)控研究開(kāi)辟了新的領(lǐng)域。萬(wàn)物互聯(lián)下的DBS將電子設(shè)備與人類神經(jīng)系統(tǒng)集成帶來(lái)了巨大的優(yōu)勢(shì)。從大量接受DBS的患者中收集廣泛的數(shù)據(jù)集可能對(duì)患者護(hù)理和神經(jīng)調(diào)控平臺(tái)的發(fā)展產(chǎn)生積極影響，但也引發(fā)了人們對(duì)安全、隱私和安全的擔(dān)憂。為了監(jiān)測(cè)和與編程設(shè)備交互而引入的無(wú)線連接功能，還有將商業(yè)平臺(tái)整合到系統(tǒng)中，都帶來(lái)了設(shè)備安全故障的切實(shí)風(fēng)險(xiǎn)。當(dāng)代哲學(xué)家斯拉沃熱·齊澤克（SlavojZizek）在對(duì)“后人類資本主義”的思考中，概述并總結(jié)了濫用各類腦機(jī)接口可能帶來(lái)的一些潛在危險(xiǎn)。特別是將神經(jīng)環(huán)路與數(shù)字設(shè)備上的軟件直接耦合這一概念可能會(huì)帶來(lái)不可預(yù)見(jiàn)的風(fēng)險(xiǎn)。在過(guò)去幾年里，對(duì)數(shù)字技術(shù)和程序的黑客攻擊進(jìn)入了新的層面，并且在“物聯(lián)網(wǎng)”時(shí)代，由“分布式拒絕服務(wù)”攻擊導(dǎo)致的技術(shù)故障已經(jīng)成為現(xiàn)實(shí)。正如《經(jīng)濟(jì)學(xué)人》2019年的一篇文章所指出的，“一個(gè)互聯(lián)互通的世界將成為黑客的游樂(lè)場(chǎng)”。黑客攻擊已經(jīng)達(dá)到了操縱全球社會(huì)和政治的程度。通過(guò)云技術(shù)獲取的長(zhǎng)期神經(jīng)記錄數(shù)據(jù)，特別是來(lái)自邊緣系統(tǒng)和認(rèn)知-聯(lián)想回路的數(shù)據(jù)，可能不僅會(huì)被濫用于“優(yōu)化”情緒和認(rèn)知狀態(tài)，還可能被用于建立新的社會(huì)控制形式。盡管這類“神經(jīng)安全”威脅大多還停留在理論層面，但我們認(rèn)為在這些問(wèn)題變得明顯之前就應(yīng)該展開(kāi)討論?！澳X劫持”（Brainjacking，由派克羅夫特（Pycroft）最早提出）是一種潛在的嚴(yán)重威脅，在造成任何現(xiàn)實(shí)危害之前就值得盡早討論。由于專門(mén)針對(duì)神經(jīng)安全和腦劫持問(wèn)題的研究工作較少，在加大對(duì)安全措施投入的同時(shí)，對(duì)幾個(gè)倫理考量和咨詢領(lǐng)域進(jìn)行研究可能會(huì)取得成效?？梢栽O(shè)想出多種攻擊神經(jīng)刺激系統(tǒng)的方式。僅僅耗盡電池電量或關(guān)閉設(shè)備就可能導(dǎo)致癥狀反彈或組織損傷。攻擊可能針對(duì)特定適應(yīng)癥，導(dǎo)致運(yùn)動(dòng)障礙、疼痛加劇、沖動(dòng)控制改變或產(chǎn)生不良情緒。以這種方式控制他人所帶來(lái)的哲學(xué)影響可能是深遠(yuǎn)的，值得進(jìn)一步分析?？紤]到未來(lái)幾年神經(jīng)技術(shù)會(huì)大量涌現(xiàn)，其法律和經(jīng)濟(jì)影響可能也相當(dāng)大。臨床醫(yī)生和業(yè)界對(duì)這些威脅持續(xù)進(jìn)行討論和研究，至關(guān)重要的要將風(fēng)險(xiǎn)降至最低。臨床醫(yī)生應(yīng)當(dāng)學(xué)習(xí)信息安全的基礎(chǔ)知識(shí)，并且在評(píng)估有故障的植入物或護(hù)理備受關(guān)注的患者時(shí)，要留意腦劫持的風(fēng)險(xiǎn)。醫(yī)院工作人員也應(yīng)該了解攻擊者獲取特權(quán)信息所采用的社交工程技術(shù)，并且至少應(yīng)該對(duì)如何將神經(jīng)安全風(fēng)險(xiǎn)降至最低有基本的了解?；颊邞?yīng)該對(duì)需要避免的高風(fēng)險(xiǎn)行為有一定的認(rèn)識(shí)，不過(guò)在討論這個(gè)話題時(shí)應(yīng)避免過(guò)度恐慌，至少在目前，患者遭到電子攻擊的概率極低。框1，腦深部電刺激技術(shù)的預(yù)期進(jìn)展??電極和IPG設(shè)計(jì)的改進(jìn)??小型化和顱骨化。??生產(chǎn)規(guī)模化和現(xiàn)代化以降低成本。??植入式脈沖發(fā)生器（IPG）內(nèi)的多電流源，以實(shí)現(xiàn)多個(gè)獨(dú)立電流控制。??提高電池壽命、充電容量或能量收集能力。??安全性提高??提高與≥3T系統(tǒng)的MRI兼容性。??抗生素浸漬以減少感染。??防止黑客攻擊，包括“腦劫持”。??優(yōu)化刺激??IPG具有多個(gè)獨(dú)立電流源，以實(shí)現(xiàn)多個(gè)獨(dú)立電流控制。??增加對(duì)波形形狀的控制（例如，對(duì)稱雙相脈沖用于震顫）。??使用不同的脈沖間隔或協(xié)調(diào)重置（來(lái)自不同觸點(diǎn)的短暫高頻脈沖序列）。??自適應(yīng)或閉環(huán)設(shè)計(jì)??通過(guò)身體位置（陀螺儀）或運(yùn)動(dòng)（加速度計(jì)）調(diào)節(jié)刺激。??對(duì)局部場(chǎng)電位功率譜（例如，β用于僵硬或γ用于異動(dòng)癥）或癲癇發(fā)作活動(dòng)的響應(yīng)。??肌電圖記錄用于運(yùn)動(dòng)反饋。??整合多個(gè)反饋和刺激位點(diǎn)。??使用人工智能技術(shù)微調(diào)編程。??神經(jīng)影像學(xué)改善靶點(diǎn)定位??通過(guò)專門(mén)序列（例如，定量磁化率成像）或超高場(chǎng)（7T）MRI提高解剖分辨率。??使用圖像處理軟件改進(jìn)自動(dòng)電極重建和分割。??從大型回顧性成像研究中識(shí)別“最佳點(diǎn)”。信息安全和醫(yī)學(xué)的歷史都充分表明，預(yù)防勝于治療；最好的方法是在情況可控時(shí)將經(jīng)驗(yàn)應(yīng)用于神經(jīng)安全；必要的推動(dòng)工作包括針對(duì)設(shè)備和適應(yīng)癥量身定制的神經(jīng)安全最佳實(shí)踐準(zhǔn)則。臨床醫(yī)生、患者和設(shè)備制造商等利益相關(guān)者之間的密切合作至關(guān)重要，但應(yīng)允許靈活性以促進(jìn)設(shè)備開(kāi)發(fā)。圖6DBS的未來(lái)展望。結(jié)論與未來(lái)方向隨著腦科學(xué)的進(jìn)展，我們對(duì)神經(jīng)和精神疾病背后的腦網(wǎng)絡(luò)環(huán)路的理解正在增加，這為新的DBS硬件設(shè)計(jì)和刺激方法提供了有用信息。我們?cè)O(shè)想未來(lái)神經(jīng)調(diào)控將更安全、侵入性更小、更準(zhǔn)確有效，并將應(yīng)用于更多其他治療方法無(wú)效的患者。特別是，我們預(yù)計(jì)電極設(shè)計(jì)、IPG功能以及編程和刺激方法將取得進(jìn)展（框1；圖6）。先進(jìn)的成像技術(shù)將改善腦靶點(diǎn)的識(shí)別、驗(yàn)證靶點(diǎn)的參與并確認(rèn)刺激達(dá)到期望的生理環(huán)路效果。然而，與其他強(qiáng)大且改變生活的技術(shù)一樣，倫理、隱私和安全保障至關(guān)重要，必須與技術(shù)進(jìn)步同時(shí)考慮，以避免意外后果。END參考文獻(xiàn)：https://doi.org/10.1038/s41582-020-00426-z