淋巴瘤

濾泡性淋巴瘤是一種惰性非霍奇金淋巴瘤。無癥狀、低腫瘤負(fù)荷的患者，觀察等待是一種常見的治療策略，即在疾病進(jìn)展至需要治療之前不進(jìn)行干預(yù)。一項(xiàng)開放標(biāo)簽、隨機(jī)、三期研究涵蓋五個國家的118家中心，研究對象為≥18歲、無癥狀、II至IV期、1至3a級、低腫瘤負(fù)荷FL患者，且東部腫瘤合作組織（ECOG）體能狀態(tài)為0-1。中位隨訪時間為14.7年，觀察等待組34%的患者未開始新治療。而且，在觀察等待組，4%的患者在25個月時出現(xiàn)自發(fā)緩解。

一、淋巴瘤≠絕癥！這些知識你必須知道淋巴瘤是起源于淋巴系統(tǒng)的惡性腫瘤，但它是少數(shù)可治愈的癌癥之一。用數(shù)據(jù)告訴您淋巴瘤可治愈！早期霍奇金淋巴瘤治愈率超90%！非霍奇金淋巴瘤中，彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤通過規(guī)范治療，5年生存率達(dá)60%-70%。靶向藥、CART、雙抗、ADC等新藥和新技術(shù)的應(yīng)用，讓復(fù)發(fā)難治患者重獲生機(jī)。??注意對淋巴瘤認(rèn)識的兩大誤區(qū)需要澄清：“淋巴結(jié)腫大就是淋巴瘤？”?→多數(shù)為炎癥反應(yīng)，但無痛性腫大超2周需警惕?！傲馨土鲋荒芑?，生不如死？”?→精準(zhǔn)放療、CAR-T細(xì)胞治療等新療法顯著減少副作用。二、警惕！這些癥狀可能是淋巴瘤信號1.典型癥狀無痛性腫塊：頸部、腋窩、腹股溝淋巴結(jié)腫大，質(zhì)地偏硬、活動度差。全身警報：不明原因發(fā)熱（體溫＞38℃持續(xù)3天）。夜間盜汗（需更換衣物）。6個月內(nèi)體重下降＞10%。其他表現(xiàn)：皮膚瘙癢、乏力、腹痛（腹腔淋巴結(jié)腫大）。2.高危人群長期接觸苯類化學(xué)物質(zhì)（如油漆工、印刷工人）。自身免疫性疾病患者（如類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎）。EB病毒、HIV感染者。家族中有淋巴瘤或其他血液腫瘤病史。三、精準(zhǔn)診斷：揪出淋巴瘤的“真面目”【診斷三步曲】初篩：超聲/CT評估淋巴結(jié)大小、結(jié)構(gòu)。確診：淋巴結(jié)完整切除/穿刺活檢（局部麻醉）。分型：病理免疫組化、基因重排以及基因檢測等確定亞型，指導(dǎo)治療方案。PET-CT：全身掃描10分鐘鎖定病灶，準(zhǔn)確率＞95%?！舅拇蠛诵募夹g(shù)】免疫化療：經(jīng)典方案：R-CHOP（利妥昔單抗+化療），治愈大量B細(xì)胞淋巴瘤患者。優(yōu)勢：針對性殺死癌細(xì)胞，保護(hù)正常細(xì)胞。2.CAR-T細(xì)胞治療：原理：提取患者T細(xì)胞，體外改造后回輸，精準(zhǔn)追殺癌細(xì)胞。數(shù)據(jù)：復(fù)發(fā)/難治彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤完全緩解率最高達(dá)80%。3.靶向治療：代表藥物：BTK抑制劑、西達(dá)本胺、BV單抗等還有很多的新藥在開發(fā)中，未來會有越來越多的淋巴瘤被治愈！淋巴瘤不是生命的終點(diǎn)，科學(xué)防治讓希望照亮前路！

KenOhmachi收稿日期：2024年12月17日修訂日期：2025年1月6日接受日期：2025年1月10日?2025作者版權(quán)所有關(guān)鍵詞：淋巴瘤；JSH實(shí)踐指南日本淋巴瘤流行病學(xué)概況據(jù)日本國立癌癥研究中心統(tǒng)計數(shù)據(jù)顯示，2018年新診斷的淋巴瘤患者數(shù)量為35,782例。從1985年至2018年，淋巴瘤的患病率呈持續(xù)上升態(tài)勢，1985年為5.5/10萬，1995年升至8.9/10萬，2005年達(dá)到13.3/10萬，到2018年已高達(dá)28.3/10萬。在發(fā)病性別差異方面，男性發(fā)病率約為女性的1.5倍，男女發(fā)病比例約為3:2，發(fā)病高峰集中在70-80歲年齡段[1]。診療決策的核心要素1.病史采集在病史采集過程中，需通過詳細(xì)問診明確以下內(nèi)容并做好記錄：?既往病史、現(xiàn)患疾病及合并癥：全面了解患者曾經(jīng)患過的疾病、當(dāng)前正在罹患的疾病以及是否存在其他合并病癥。?初始癥狀、癥狀出現(xiàn)時間及全身癥狀（發(fā)熱、體重減輕、盜汗）：明確疾病最初出現(xiàn)的癥狀，記錄這些癥狀首次出現(xiàn)的時間，同時關(guān)注患者是否存在發(fā)熱、體重減輕以及盜汗等全身癥狀。?血液腫瘤家族史：詢問家族中是否有成員患有血液腫瘤相關(guān)疾病。?必要時記錄出生地：根據(jù)實(shí)際情況，若出生地信息對病情判斷有幫助，需進(jìn)行記錄。2.體格檢查進(jìn)行體格檢查時，需系統(tǒng)地評估并詳細(xì)記錄以下體征：?生命體征（身高、體重、體溫、血壓、脈搏）：準(zhǔn)確測量患者的身高、體重、體溫、血壓及脈搏數(shù)值。?ECOG體力狀態(tài)評分：對患者的ECOG體力狀態(tài)進(jìn)行評估并記錄得分。?貧血/黃疸、皮疹、胸部及腹部聽觸診：檢查患者是否存在貧血或黃疸跡象，觀察皮膚有無皮疹，同時對胸部和腹部進(jìn)行聽診與觸診檢查。?淋巴結(jié)腫大（部位、數(shù)量、大小、質(zhì)地/活動度）：仔細(xì)檢查腫大淋巴結(jié)的所在部位、數(shù)量、大小，以及觸摸其質(zhì)地并判斷活動度情況。?肝脾觸診、水腫：通過觸診了解肝脾的情況，并檢查患者身體是否存在水腫現(xiàn)象。?神經(jīng)系統(tǒng)檢查（運(yùn)動/感覺異常、腦膜刺激征）：檢查患者神經(jīng)系統(tǒng)，查看是否存在運(yùn)動或感覺異常，以及是否有腦膜刺激征。3.實(shí)驗(yàn)室檢查必檢項(xiàng)目如下：?血常規(guī)+形態(tài)學(xué)（白細(xì)胞分類、紅細(xì)胞/血紅蛋白、血小板計數(shù)及形態(tài)）：進(jìn)行血常規(guī)檢查，包括對白細(xì)胞進(jìn)行分類計數(shù)，測定紅細(xì)胞數(shù)量、血紅蛋白含量，以及對血小板進(jìn)行計數(shù)并觀察其形態(tài)。?紅細(xì)胞沉降率（霍奇金淋巴瘤專用）：針對霍奇金淋巴瘤患者，檢測紅細(xì)胞沉降率。?生化全套（TP、Alb、ALT/AST、LDH、ALP、電解質(zhì)、腎功能、血糖、尿酸）：開展全面的生化檢查，涵蓋總蛋白（TP）、白蛋白（Alb）、谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）/谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST）、乳酸脫氫酶（LDH）、堿性磷酸酶（ALP）、電解質(zhì)水平、腎功能指標(biāo)、血糖以及尿酸等項(xiàng)目。?血清學(xué)檢測（CRP、IgG/IgA/IgM、蛋白電泳、sIL-2R、β2微球蛋白）：進(jìn)行血清學(xué)相關(guān)檢測，如C反應(yīng)蛋白（CRP）、免疫球蛋白G/免疫球蛋白A/免疫球蛋白M（IgG/IgA/IgM）的定量檢測、蛋白電泳分析、可溶性白細(xì)胞介素-2受體（sIL-2R）以及β2微球蛋白的測定。?病毒學(xué)檢測（HBV/HCV/HIV/HTLV-1抗體）：檢測患者體內(nèi)是否存在乙肝病毒（HBV）、丙肝病毒（HCV）、人類免疫缺陷病毒（HIV）、人類嗜T淋巴細(xì)胞病毒1型（HTLV-1）的抗體。?尿常規(guī)（糖、蛋白、潛血、沉渣）：對尿液進(jìn)行檢查，查看其中糖、蛋白、潛血情況，并觀察尿沉渣。?影像學(xué)及其他檢查：?胸部X線、12導(dǎo)聯(lián)心電圖：進(jìn)行胸部X線檢查以及12導(dǎo)聯(lián)心電圖檢測。?頸部/胸部/腹部/盆腔增強(qiáng)CT（條件允許可行）、FDG-PET/CT：在條件允許的情況下，對頸部、胸部、腹部及盆腔進(jìn)行增強(qiáng)CT掃描，同時可進(jìn)行氟脫氧葡萄糖正電子發(fā)射斷層掃描/計算機(jī)斷層掃描（FDG-PET/CT）。?上下消化道內(nèi)鏡（必要時）：根據(jù)病情需要，必要時進(jìn)行上下消化道內(nèi)鏡檢查。?骨髓穿刺/活檢：進(jìn)行骨髓穿刺或活檢檢查。?超聲心動圖、頭顱CT/MRI（必要時）、腦脊液檢查、動脈血?dú)夥治觯焊鶕?jù)實(shí)際情況，必要時進(jìn)行超聲心動圖檢查、頭顱CT或MRI檢查、腦脊液檢查以及動脈血?dú)夥治觥?.組織病理學(xué)診斷?治療前必須通過活檢獲取病變組織，彌漫性淋巴結(jié)腫大時優(yōu)先選擇頸部淋巴結(jié)活檢：在開展治療之前，務(wù)必通過活檢獲取病變組織樣本。若患者存在彌漫性淋巴結(jié)腫大的情況，應(yīng)優(yōu)先選擇頸部淋巴結(jié)進(jìn)行活檢。?推薦開放活檢而非細(xì)針穿刺，標(biāo)本需制成石蠟包埋切片并行HE染色：建議采用開放活檢的方式，而非細(xì)針穿刺。所獲取的標(biāo)本需制作成石蠟包埋切片，并進(jìn)行蘇木精-伊紅染色（HE染色）。?必檢免疫組化指標(biāo)：CD45、CD3ε、CD5、CCR4、CD20、CD79a、CD10、免疫球蛋白輕鏈、CD56、CD15、CD30、細(xì)胞周期蛋白D1（cyclinD1）、B細(xì)胞淋巴瘤/白血病-2（BCL2）、B細(xì)胞淋巴瘤-6（BCL6）、MIB1（Ki-67）、干擾素調(diào)節(jié)因子4/多發(fā)性骨髓瘤癌基因1（IRF4/MUM1）、MYC、間變性淋巴瘤激酶（ALK）等。?建議檢測：采用流式細(xì)胞術(shù)進(jìn)行細(xì)胞分析；開展染色體核型分析，以了解染色體的結(jié)構(gòu)和數(shù)目變化；運(yùn)用熒光原位雜交技術(shù)（FISH）檢測BCL2、BCL6、MYC、細(xì)胞周期蛋白D1（CCND1）、黏膜相關(guān)淋巴組織淋巴瘤易位蛋白1（MALT1）等基因的重排情況；進(jìn)行基因重排檢測，如免疫球蛋白重鏈（IgH）和T細(xì)胞受體（TcR）基因重排；分析EZH2基因是否存在突變。5.其他輔助檢查?腫瘤細(xì)胞分離后建議檢測：對分離出的腫瘤細(xì)胞，建議利用流式細(xì)胞術(shù)，精確分析細(xì)胞的免疫表型和生物學(xué)特性；進(jìn)行染色體分析，查看染色體有無數(shù)目異常和結(jié)構(gòu)畸變；采用熒光原位雜交（FISH）技術(shù)，檢測BCL2、BCL6、MYC、CCND1、MALT1等關(guān)鍵基因的異常重排；開展基因分析，檢測IgH/TcR基因重排情況，以及分析EZH2基因突變狀態(tài)，為淋巴瘤的精準(zhǔn)診斷和分型提供依據(jù)。淋巴組織腫瘤WHO分類（2017版）本指南采用2017年世界衛(wèi)生組織（WHO）造血與淋巴腫瘤分類標(biāo)準(zhǔn)，主要分為以下三大類：成熟B細(xì)胞腫瘤1.慢性淋巴細(xì)胞白血病/小淋巴細(xì)胞淋巴瘤：一種以成熟B淋巴細(xì)胞克隆性增殖為特征的疾病，常表現(xiàn)為外周血、骨髓和淋巴結(jié)中大量小淋巴細(xì)胞浸潤。2.單克隆B細(xì)胞增多癥（CLL型/非CLL型）：血液中出現(xiàn)單克隆B淋巴細(xì)胞增多，但未達(dá)到慢性淋巴細(xì)胞白血病診斷標(biāo)準(zhǔn)，分為與慢性淋巴細(xì)胞白血病特征相似的CLL型和其他特征的非CLL型。3.B細(xì)胞幼淋巴細(xì)胞白血?。荷僖姷腂細(xì)胞腫瘤，以幼稚淋巴細(xì)胞在外周血中顯著增多為特點(diǎn)，病情進(jìn)展相對較快。4.脾邊緣區(qū)淋巴瘤：腫瘤細(xì)胞主要侵犯脾臟邊緣區(qū)，可伴有脾腫大、血細(xì)胞減少等表現(xiàn)。5.毛細(xì)胞白血病及其變異型：特征性的毛細(xì)胞浸潤骨髓和脾臟，導(dǎo)致全血細(xì)胞減少，對嘌呤類似物治療反應(yīng)較好，還有一些具有特殊形態(tài)和生物學(xué)特征的變異型。6.淋巴漿細(xì)胞淋巴瘤/Waldenstr?m巨球蛋白血癥：腫瘤細(xì)胞由小淋巴細(xì)胞、漿細(xì)胞樣淋巴細(xì)胞和漿細(xì)胞組成，常伴有血清單克隆免疫球蛋白M（IgM）增高，可引起高黏滯血癥等癥狀。7.IgM型意義未明單克隆丙種球蛋白病：血中出現(xiàn)單克隆IgM，但無相關(guān)癥狀和器官損傷，需要長期隨訪觀察是否進(jìn)展為惡性疾病。8.重鏈?。é?γ/α型）：分別由μ、γ、α重鏈異常產(chǎn)生導(dǎo)致，臨床表現(xiàn)各異，如貧血、淋巴結(jié)腫大、肝脾腫大等。9.漿細(xì)胞腫瘤（意義未明單克隆丙球蛋白病、多發(fā)性骨髓瘤、漿細(xì)胞白血病等）：從相對良性的意義未明單克隆丙球蛋白病，到惡性的多發(fā)性骨髓瘤、漿細(xì)胞白血病等，漿細(xì)胞異常增殖程度和臨床特征差異較大。10.黏膜相關(guān)淋巴組織結(jié)外邊緣區(qū)淋巴瘤（MALT淋巴瘤）：常見于胃腸道、眼附屬器、唾液腺等黏膜相關(guān)部位，與慢性炎癥、自身免疫病等因素相關(guān)。11.結(jié)內(nèi)邊緣區(qū)淋巴瘤：腫瘤細(xì)胞主要累及淋巴結(jié)邊緣區(qū)，較少見，需與其他小B細(xì)胞淋巴瘤鑒別。12.兒童結(jié)內(nèi)邊緣區(qū)淋巴瘤：好發(fā)于兒童的特殊類型，具有獨(dú)特的臨床病理特征和相對較好的預(yù)后。13.濾泡性淋巴瘤（包括十二指腸型、兒童型、IRF4重排型等亞型）：以濾泡結(jié)構(gòu)形成為主，根據(jù)發(fā)病部位、患者年齡和分子遺傳學(xué)特征分為不同亞型，生物學(xué)行為和預(yù)后有一定差異。14.套細(xì)胞淋巴瘤（白血病非結(jié)型/原位套細(xì)胞腫瘤）：具有特征性的細(xì)胞周期蛋白D1（cyclinD1）過表達(dá)，侵襲性較強(qiáng)，白血病非結(jié)型和原位套細(xì)胞腫瘤是其特殊表現(xiàn)形式。15.彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤（NOS、GCB亞型、ABC亞型等）：最常見的侵襲性B細(xì)胞淋巴瘤，根據(jù)細(xì)胞起源和基因表達(dá)譜分為生發(fā)中心B細(xì)胞（GCB）亞型和活化B細(xì)胞（ABC）亞型等，不同亞型治療和預(yù)后不同。16.Burkitt淋巴瘤/白血病：高度侵襲性的B細(xì)胞腫瘤，與EB病毒感染密切相關(guān)，具有獨(dú)特的細(xì)胞形態(tài)和遺傳學(xué)特征。17.高級別B細(xì)胞淋巴瘤（伴MYC/BCL2/BCL6重排型、NOS型）：腫瘤細(xì)胞惡性程度高，伴有MYC、BCL2、BCL6等基因重排的類型預(yù)后較差。18.介于DLBCL與經(jīng)典霍奇金淋巴瘤之間的未分類B細(xì)胞淋巴瘤：具有彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤和經(jīng)典霍奇金淋巴瘤的部分特征，但不能明確歸類于兩者之一，診斷和治療較為復(fù)雜。成熟T/NK細(xì)胞腫瘤1.T細(xì)胞幼淋巴細(xì)胞白血?。篢淋巴細(xì)胞來源的少見白血病，病情進(jìn)展迅速，常伴有肝脾腫大、淋巴結(jié)腫大和皮膚浸潤。2.T細(xì)胞大顆粒淋巴細(xì)胞白血病：以成熟T細(xì)胞或NK細(xì)胞克隆性增殖為特點(diǎn)，可導(dǎo)致中性粒細(xì)胞減少、貧血等，病程相對緩慢。3.慢性NK細(xì)胞增殖性疾?。篘K細(xì)胞呈慢性增殖狀態(tài)，病情進(jìn)展緩慢，部分患者可長期穩(wěn)定。4.侵襲性NK細(xì)胞白血?。焊叨惹忠u性的NK細(xì)胞腫瘤，病情兇險，預(yù)后差，常伴有發(fā)熱、肝脾腫大、血細(xì)胞減少等。5.兒童EBV陽性T/NK細(xì)胞淋巴組織增殖性疾?。憾喟l(fā)生于兒童，與EB病毒感染相關(guān)，可表現(xiàn)為發(fā)熱、淋巴結(jié)腫大、肝脾腫大等，嚴(yán)重程度不一。6.成人T細(xì)胞白血病/淋巴瘤：由人類嗜T淋巴細(xì)胞病毒1型（HTLV-1）感染引起，分為急性型、淋巴瘤型、慢性型和隱匿型，臨床表現(xiàn)多樣。7.結(jié)外鼻型NK/T細(xì)胞淋巴瘤：常見于鼻腔等結(jié)外部位，與EB病毒感染密切相關(guān)，具有血管中心性和嗜上皮性，對放療相對敏感。8.腸病相關(guān)性T細(xì)胞淋巴瘤：與麩質(zhì)敏感性腸病相關(guān)，主要累及腸道，可出現(xiàn)腹痛、腹瀉、腸梗阻等癥狀。9.肝脾T細(xì)胞淋巴瘤：腫瘤細(xì)胞主要侵犯肝臟和脾臟，常伴有肝脾腫大、血細(xì)胞減少，預(yù)后較差。10.皮下脂膜炎樣T細(xì)胞淋巴瘤：主要累及皮下脂肪組織，表現(xiàn)為皮膚結(jié)節(jié)或斑塊，可伴有發(fā)熱、乏力等全身癥狀。11.蕈樣肉芽腫/Sézary綜合征：原發(fā)于皮膚的T細(xì)胞淋巴瘤，蕈樣肉芽腫表現(xiàn)為皮膚紅斑、斑塊、腫瘤等，Sézary綜合征則伴有外周血中Sézary細(xì)胞增多和全身皮膚受累。12.原發(fā)皮膚CD30+T細(xì)胞增生性疾病：包括原發(fā)性皮膚間變性大細(xì)胞淋巴瘤、淋巴瘤樣丘疹病等，以皮膚病變?yōu)橹?，CD30陽性，預(yù)后相對較好。13.外周T細(xì)胞淋巴瘤（NOS、血管免疫母細(xì)胞性、濾泡輔助T細(xì)胞型等）：異質(zhì)性很強(qiáng)的一組T細(xì)胞淋巴瘤，非特指型（NOS）最為常見，血管免疫母細(xì)胞性和濾泡輔助T細(xì)胞型具有獨(dú)特的臨床病理和免疫學(xué)特征。14.間變性大細(xì)胞淋巴瘤（ALK+/ALK-型）：腫瘤細(xì)胞表達(dá)間變性淋巴瘤激酶（ALK）的ALK+型和不表達(dá)ALK的ALK-型，ALK+型預(yù)后相對較好。15.乳房植入物相關(guān)間變性大細(xì)胞淋巴瘤：與乳房植入物相關(guān)的少見淋巴瘤，主要發(fā)生在乳房周圍組織。霍奇金淋巴瘤1.結(jié)節(jié)性淋巴細(xì)胞為主型霍奇金淋巴瘤：少見類型，腫瘤細(xì)胞為淋巴細(xì)胞為主型（LP）細(xì)胞，預(yù)后較好。2.經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤（結(jié)節(jié)硬化型、富于淋巴細(xì)胞型、混合細(xì)胞型、淋巴細(xì)胞消減型）：根據(jù)組織學(xué)特征分為不同亞型，結(jié)節(jié)硬化型最常見，不同亞型在發(fā)病年齡、臨床特點(diǎn)和預(yù)后上存在差異。臨床分型（基于自然病程）根據(jù)1982年WorkingFormulation及1989年NCI修訂標(biāo)準(zhǔn)，非霍奇金淋巴瘤分為三類：惰性淋巴瘤?B細(xì)胞型：包括慢性淋巴細(xì)胞白血病/小淋巴細(xì)胞淋巴瘤（CLL/SLL）、淋巴漿細(xì)胞淋巴瘤（LPL）、黏膜相關(guān)淋巴組織淋巴瘤（MALT淋巴瘤）、結(jié)內(nèi)邊緣區(qū)淋巴瘤（NMZL）、濾泡性淋巴瘤（FL）、套細(xì)胞淋巴瘤（MCL）。這類淋巴瘤生長相對緩慢，病情進(jìn)展較為溫和，但難以徹底治愈，患者常需長期隨訪和治療。?T細(xì)胞型：有T細(xì)胞大顆粒淋巴細(xì)胞白血?。═-LGLL）、成人T細(xì)胞白血?。孕停?、蕈樣肉芽腫/賽塞里綜合征（MF/Sezary綜合征）、原發(fā)皮膚間變大細(xì)胞淋巴瘤。病程相對較長，癥狀相對較輕，部分患者可長期帶瘤生存。侵襲性淋巴瘤?B細(xì)胞型：如彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤（DLBCL）、伯基特淋巴瘤（BL）、高級別B細(xì)胞淋巴瘤。腫瘤細(xì)胞增殖活躍，病情進(jìn)展迅速，需要及時、積極的治療，但部分患者通過規(guī)范治療有可能治愈。?T細(xì)胞型：包括外周T細(xì)胞淋巴瘤非特指型（PTCL-NOS）、血管免疫母細(xì)胞性T細(xì)胞淋巴瘤（AITL）、結(jié)外NK/T細(xì)胞淋巴瘤（ENKTCL）、間變性大細(xì)胞淋巴瘤（ALCL）、肝脾T細(xì)胞淋巴瘤、成人T細(xì)胞白血病/淋巴瘤（急性/淋巴瘤型）。侵襲性較強(qiáng)，治療難度較大，預(yù)后相對較差。高度侵襲性淋巴瘤?B細(xì)胞型：主要是伯基特淋巴瘤（BL）、高級別B細(xì)胞淋巴瘤。腫瘤細(xì)胞惡性程度極高，病情進(jìn)展迅猛，對治療反應(yīng)差異較大，總體預(yù)后不佳。?T細(xì)胞型：侵襲性NK細(xì)胞白血病。起病急驟，病情兇險，治療效果差，患者生存期短。分期系統(tǒng)AnnArbor分期（HL適用，NHL參考）分期定義?I期：單一淋巴結(jié)區(qū)（I）或單一結(jié)外器官（IE）受累?II期：同側(cè)膈肌同側(cè)≥2個淋巴結(jié)區(qū)（II）或單一結(jié)外器官+區(qū)域淋巴結(jié)受累（IIE）?III期：膈肌兩側(cè)淋巴結(jié)受累（III），可伴脾受累（IIIS）或結(jié)外器官受累（IIIES）?IV期：彌漫性結(jié)外器官受累或孤立性結(jié)外器官受累無區(qū)域淋巴結(jié)腫大?注：A/B癥狀指無/有不明原因發(fā)熱>38℃、盜汗、6個月內(nèi)體重下降>10%。A癥狀表示患者無這些全身癥狀，病情相對較輕；B癥狀則提示患者存在全身癥狀，可能影響疾病分期和預(yù)后評估。?2014Lugano分期（改良AnnArbor，適用于多數(shù)NHL）Ⅰ期：局限于單一淋巴結(jié)區(qū)或結(jié)外器官?Ⅱ期：同側(cè)膈肌同側(cè)≥2個淋巴結(jié)區(qū)或區(qū)域性結(jié)外器官受累?Ⅱ期大包塊型：Ⅱ期伴直徑>7cm包塊，大包塊可能提示腫瘤負(fù)荷較大，對治療和預(yù)后有一定影響?Ⅲ期：膈肌兩側(cè)淋巴結(jié)受累或脾受累?Ⅳ期：彌漫性結(jié)外器官受累?注：PET/CT用于療效評估時需同步用于基線分期，這樣可以保證分期和療效評估的一致性和準(zhǔn)確性，為后續(xù)治療方案的制定提供更可靠依據(jù)。?原發(fā)胃腸道淋巴瘤Lugano分期（1994）Ⅰ期：局限于胃腸道（單發(fā)或多發(fā)非連續(xù)病灶）?Ⅱ期：延伸至腹腔（Ⅱ1：局部淋巴結(jié)；Ⅱ2：遠(yuǎn)處淋巴結(jié)），區(qū)分局部和遠(yuǎn)處淋巴結(jié)受累對判斷病情進(jìn)展和制定治療策略有重要意義?ⅡE期：穿透漿膜累及鄰近器官（需注明受累部位），明確受累部位有助于選擇合適的治療方法和評估手術(shù)可行性?Ⅳ期：彌漫性結(jié)外器官受累或膈上淋巴結(jié)受累?預(yù)后因素與模型彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤預(yù)后模型1.國際預(yù)后指數(shù)（IPI）年齡>60歲1?分LDH升高1?分ECOG≥21?分AnnArborⅢ/Ⅳ期1?分≥2個結(jié)外受累1?分分組：0-1分屬于低危組，患者預(yù)后相對較好；2分為低中危組，病情和預(yù)后處于中等水平；3分為高中危組，治療難度和預(yù)后風(fēng)險有所增加；4-5分為高危組，預(yù)后較差。?2.NCCN-IPI（利妥昔單抗時代）危險因素積分?年齡41-60歲1?年齡61-75歲2?年齡>75歲3?LDH>3×ULN2?Ⅲ/Ⅳ期1?骨髓/中樞/肝/肺受累1?ECOG≥21?分組：0-1分是低危組，治療效果和生存預(yù)期相對較好；2-3分為低中危組；4-5分為高中危組；≥6分為高危組，隨著分組升高，患者的病情越嚴(yán)重，預(yù)后越差。?3.FLIPI（濾泡淋巴瘤）年齡>60歲1分?LDH升高1?分Hb<12g/dL1?分≥5個淋巴結(jié)區(qū)受累1?分Ⅲ/Ⅳ期1?分分組：0-1分為低危組，疾病進(jìn)展相對緩慢，預(yù)后較好；2分為中危組；≥3分為高危組，高危組患者的濾泡淋巴瘤更容易進(jìn)展，預(yù)后相對較差。?4.FLIPI2（更新版）危險因素積分?年齡>60歲1?分β2-MG升高1?分Hb<12g/dL1?分最大淋巴結(jié)直徑>6cm1?分骨髓受累1?分分組：0分為低危組，病情相對穩(wěn)定；1-2分為中危組；≥3分為高危組，高危組提示腫瘤負(fù)荷較大、預(yù)后不良。?5.霍奇金淋巴瘤國際預(yù)后評分（IPS）危險因素積分?Alb<4g/dL1?分Hb<10.5g/dL1?分男性1?分年齡≥45歲1?Ⅳ期1?分WBC≥15×10?/L1?分分淋巴細(xì)胞<0.6×10?/L或<8%1?分分組：0-1分為低危組，患者對治療反應(yīng)較好，預(yù)后佳；2分為中危組；3分為高危組；4-5分為極高危組，分組越高，霍奇金淋巴瘤患者的病情越嚴(yán)重，治療難度和預(yù)后風(fēng)險越大。?療效評估標(biāo)準(zhǔn)（2014Lugano修訂版）PET-CT評估（5分法）1無攝取，表明腫瘤細(xì)胞代謝活性極低或無活性?2低于縱隔血池，提示腫瘤細(xì)胞代謝不活躍?3等于或低于肝臟，說明腫瘤細(xì)胞代謝水平相對較低?4高于肝臟但≤2倍，顯示腫瘤細(xì)胞代謝較活躍?5顯著高于肝臟或新發(fā)病灶，意味著腫瘤細(xì)胞代謝異?；钴S或出現(xiàn)新的腫瘤病變?X新發(fā)無法解釋的攝取灶，需要進(jìn)一步檢查和評估原因?總體療效判定療效PET-CT標(biāo)準(zhǔn)CR1-3分且無殘留腫塊，提示腫瘤完全緩解，達(dá)到較好的治療效果所有靶病灶消失?PR4-5分伴攝取降低≥50%，表明腫瘤細(xì)胞代謝活性明顯下降，病情得到部分緩解靶病灶縮小≥50%?SD無代謝/體積變化，說明病情相對穩(wěn)定，既沒有明顯緩解也沒有進(jìn)展介于PR與PD之間?PD4-5分伴攝取升高≥50%或新發(fā)病灶，意味著腫瘤細(xì)胞代謝活性增強(qiáng)，病情進(jìn)展或出現(xiàn)新的腫瘤病灶符合任一進(jìn)展標(biāo)準(zhǔn)?治療后隨訪策略1.霍奇金淋巴瘤與侵襲性淋巴瘤?完全緩解后：在前2年，每2-3個月進(jìn)行一次隨訪，密切監(jiān)測患者的病情變化；從第3年起，每3-6個月隨訪一次。隨訪頻率逐漸降低，但仍需持續(xù)關(guān)注患者的健康狀況。?檢查項(xiàng)目：包括詳細(xì)詢問病史，了解患者是否有不適癥狀；進(jìn)行全面的體格檢查，查看身體體征是否有異常；檢測血常規(guī)，觀察血細(xì)胞數(shù)量和形態(tài)；進(jìn)行生化檢查，評估肝腎功能、電解質(zhì)等指標(biāo)；必要時進(jìn)行影像學(xué)檢查，如CT等，以排查腫瘤復(fù)發(fā)。2.惰性淋巴瘤?無治愈可能者：在第1年，每2-3個月進(jìn)行一次隨訪，以便及時察覺病情變化；1年后，每3-6個月隨訪一次。由于惰性淋巴瘤病情進(jìn)展相對緩慢，這樣的隨訪頻率既能有效監(jiān)控病情，又可避免患者過度檢查。?檢查項(xiàng)目：主要進(jìn)行癥狀導(dǎo)向性檢查，即依據(jù)患者自身癥狀來決定檢查項(xiàng)目。比如患者出現(xiàn)淋巴結(jié)腫大、發(fā)熱、盜汗、體重減輕等癥狀時，針對性地進(jìn)行相關(guān)檢查。應(yīng)盡量避免過度進(jìn)行影像學(xué)監(jiān)測，以減少不必要的醫(yī)療負(fù)擔(dān)和輻射風(fēng)險。3.影像學(xué)應(yīng)用原則?不推薦常規(guī)PET/CT隨訪（缺乏生存獲益證據(jù)）：目前并無充分證據(jù)表明常規(guī)使用PET/CT進(jìn)行隨訪能顯著提高患者的生存率，且PET/CT檢查費(fèi)用較高，還存在一定輻射風(fēng)險，因此不建議將其作為常規(guī)隨訪手段。?CT檢查限于臨床懷疑復(fù)發(fā)時使用：只有當(dāng)臨床高度懷疑腫瘤復(fù)發(fā)，如患者出現(xiàn)新的癥狀、體征，或?qū)嶒?yàn)室檢查指標(biāo)異常提示可能復(fù)發(fā)時，才進(jìn)行CT檢查，以明確病情。4.實(shí)驗(yàn)室檢查限制?常規(guī)血檢對無癥狀惰性/侵襲性淋巴瘤復(fù)發(fā)監(jiān)測價值有限：對于無癥狀的惰性或侵襲性淋巴瘤患者，常規(guī)血液檢查，如血常規(guī)、生化指標(biāo)等，往往難以早期發(fā)現(xiàn)腫瘤復(fù)發(fā)。因?yàn)樵谀[瘤復(fù)發(fā)早期，這些指標(biāo)可能尚未出現(xiàn)明顯變化。

要回答這個問題，就需要了解淋巴瘤的發(fā)病率和整體預(yù)后。全球數(shù)據(jù)（2020年GLOBOCAN統(tǒng)計）：非霍奇金淋巴瘤（NHL）：年新增約54.4萬例，占所有癌癥的2.8%，居癌癥發(fā)病率第10位?；羝娼鹆馨土觯℉L）：年新增約8.3萬例，占所有癌癥的0.4%，發(fā)病率顯著低于NHL。在發(fā)達(dá)國家淋巴瘤發(fā)病率顯著升高（見圖一，2025年美國預(yù)計淋巴瘤發(fā)病率男性排第7位，女性排第6位）。淋巴瘤的預(yù)后在不同病理類型和個體間差異較大，但整體上相比許多實(shí)體腫瘤（如肺癌、胰腺癌等）預(yù)后要好很多，尤其是某些亞型（如霍奇金淋巴瘤、彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤）可通過治療達(dá)到長期緩解甚至治愈。一、淋巴瘤的預(yù)后特點(diǎn)霍奇金淋巴瘤（HL）預(yù)后較好：早期患者5年生存率超過90%，即使是晚期，通過化療（如ABVD、BV-AVD、PD-1-AVD方案）和放療，5年生存率仍可達(dá)70-80%。治愈可能：多數(shù)患者可通過規(guī)范治療實(shí)現(xiàn)長期無病生存。非霍奇金淋巴瘤（NHL）侵襲性NHL（如彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤）：通過標(biāo)準(zhǔn)一線治療（R-CHOP、pola-R-CHP方案），5年生存率約60-70%，60-70%的患者可實(shí)現(xiàn)臨床治愈。惰性NHL（如濾泡性淋巴瘤）：難以根治，但生存期長（中位生存期可達(dá)10年以上），治療目標(biāo)是與腫瘤“和平共處”，需要注意的是部分可能轉(zhuǎn)化為侵襲性類型。高度侵襲性NHL（如伯基特淋巴瘤）：進(jìn)展快但化療敏感，50-70%患者可實(shí)現(xiàn)臨床治愈。高度異質(zhì)性：預(yù)后因亞型差異大，需結(jié)合患者的病理分型、分期和預(yù)后危險分層做出預(yù)測。二、與其他腫瘤的預(yù)后對比預(yù)后較好的腫瘤甲狀腺癌：分化型甲狀腺癌5年生存率超98%。乳腺癌/前列腺癌：早期5年生存率分別達(dá)99%和近100%。淋巴瘤整體：介于上述腫瘤與預(yù)后較差的實(shí)體瘤之間，部分亞型接近甲狀腺癌的生存率。預(yù)后較差的腫瘤胰腺癌：5年生存率約12%（多數(shù)發(fā)現(xiàn)時已晚期）。肝癌/肺癌：5年生存率分別為20%和23%（晚期顯著降低）。對比：侵襲性淋巴瘤的生存率顯著高于這些實(shí)體瘤，但惰性淋巴瘤需長期管理。三、影響預(yù)后的關(guān)鍵因素分期與分型：早期（I-II期）預(yù)后優(yōu)于晚期（但區(qū)別并不像其他腫瘤那么大，非霍奇金淋巴瘤診斷是晚期患者占比50%以上，圖二）；某些基因突變（如MYC重排、TP53突變等）提示不良預(yù)后。治療反應(yīng)：化療敏感者生存率大幅提升（這是非常重要的，實(shí)踐出真知；低危的患者化療不敏感預(yù)后也不一定好），新型靶向藥物（CD79b/CD30-ADC、PD-1、BTK抑制劑等）、CAR-T療法、自體干細(xì)胞移植等為難治性患者提供新選擇（如DLBCL的完全緩解率可達(dá)60-70%）。年齡與體質(zhì)：年輕患者通常耐受性更好，預(yù)后優(yōu)于老年患者。總結(jié)淋巴瘤的預(yù)后整體優(yōu)于多數(shù)實(shí)體瘤，且早期和晚期區(qū)別并不顯著（圖三），尤其是霍奇金淋巴瘤和部分侵襲性非霍奇金亞型可能達(dá)到治愈，惰性淋巴瘤需長期隨訪（與淋巴瘤和平共處），晚期實(shí)體瘤（如胰腺癌、肝癌等）的預(yù)后遠(yuǎn)差于淋巴瘤。個體預(yù)后需結(jié)合具體類型、分期、危險因素及治療方案綜合判斷，因此尋找專業(yè)的淋巴瘤團(tuán)隊接受規(guī)范化和個體化的治療尤為重要。

惰性淋巴瘤作為淋巴系統(tǒng)腫瘤中的一類，以其相對緩慢的生長特性給臨床治療帶來了獨(dú)特的挑戰(zhàn)與機(jī)遇。準(zhǔn)確把握治療指征，權(quán)衡治療收益與潛在風(fēng)險，對于改善患者預(yù)后和生活質(zhì)量至關(guān)重要。隨著醫(yī)學(xué)研究的不斷深入，對惰性淋巴瘤的認(rèn)識日益清晰，治療手段也不斷豐富和優(yōu)化。在以下內(nèi)容中，我們將深入探討惰性淋巴瘤各亞型的治療指征，結(jié)合國內(nèi)外權(quán)威指南和前沿研究進(jìn)展進(jìn)行闡述。一、惰性淋巴瘤的治療指征（一）濾泡性淋巴瘤（FL）1.高腫瘤負(fù)荷?淋巴結(jié)腫大：存在多個淋巴結(jié)區(qū)域受累，其中至少有一個淋巴結(jié)的最大直徑超過7cm。?脾臟顯著增大：脾臟大小超過正常范圍，壓迫周圍組織或影響其功能。?胸腔積液或腹腔積液：積液量較大，導(dǎo)致呼吸困難、腹脹等癥狀。2.癥狀性表現(xiàn)?反復(fù)發(fā)熱：體溫經(jīng)常超過38℃，且原因不明。?盜汗：夜間大量出汗，浸濕衣物和被褥。?體重減輕：在6個月內(nèi)體重下降超過10%，且非刻意減重。?局部壓迫癥狀：如腫大的淋巴結(jié)壓迫周圍神經(jīng)、血管或器官，引起疼痛、麻木、呼吸困難等。3.組織學(xué)轉(zhuǎn)化?轉(zhuǎn)為彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤等更具侵襲性的病理類型。4.疾病持續(xù)進(jìn)展?定期的影像學(xué)檢查（如CT、PET-CT等）顯示腫瘤體積不斷增大，或新的病灶出現(xiàn)。?血液指標(biāo)異常：如乳酸脫氫酶（LDH）水平持續(xù)升高。（二）慢性淋巴細(xì)胞白血?。–LL）/小淋巴細(xì)胞淋巴瘤（SLL）1.通用治療指征?進(jìn)行性骨髓衰竭：表現(xiàn)為貧血加重（血紅蛋白低于10g/dL）、血小板減少（低于100×10?/L）、中性粒細(xì)胞減少且伴有反復(fù)感染。?巨塊型淋巴結(jié)病：單個淋巴結(jié)直徑大于等于10cm，或多個淋巴結(jié)融合形成巨大腫塊。?淋巴細(xì)胞倍增時間短：在6個月內(nèi)淋巴細(xì)胞數(shù)量翻倍。?自身免疫性血細(xì)胞減少：如自身免疫性溶血性貧血、免疫性血小板減少癥等。2.基因異常?存在del(17p)/TP53突變，提示預(yù)后不良，需要更積極的治療。（三）華氏巨球蛋白血癥（WM）1.癥狀性高黏滯血癥?出現(xiàn)視力模糊、頭痛、頭暈、耳鳴等癥狀，與血液黏稠度增加有關(guān)。2.嚴(yán)重周圍神經(jīng)病變?肢體麻木、疼痛、無力，影響日常生活和活動能力。3.冷球蛋白血癥?出現(xiàn)皮膚紫癜、關(guān)節(jié)疼痛、腎臟損害等癥狀。4.顯著貧血或血小板減少?血紅蛋白低于80g/L或血小板低于50×10?/L，導(dǎo)致疲勞、出血傾向等。（四）邊緣區(qū)淋巴瘤（MZL）1.高腫瘤負(fù)荷?廣泛的淋巴結(jié)腫大，累及多個區(qū)域。?脾臟明顯增大，影響正常的消化和造血功能。?胃腸道受累導(dǎo)致嚴(yán)重的腹痛、腹瀉、出血等癥狀。2.癥狀性表現(xiàn)?發(fā)熱、盜汗、體重減輕等B癥狀明顯。?局部器官受壓或功能障礙，如胃部MZL引起梗阻。3.疾病進(jìn)展?腫瘤持續(xù)生長，對周圍組織的侵犯加重。（五）套細(xì)胞淋巴瘤（MCL）1.老年或體能狀態(tài)差?對于年齡較大（通常大于65歲）或身體狀況不佳，無法耐受強(qiáng)烈化療的患者，推薦“無化療”方案，如BTK抑制劑聯(lián)合CD20單抗。2.疾病進(jìn)展迅速?短期內(nèi)腫瘤體積增大明顯，出現(xiàn)新的病灶，或血液指標(biāo)異常。二、最新治療進(jìn)展與研究方向（ASH2024、EHA及臨床研究）（一）靶向藥物聯(lián)合方案1.CLL/SLL?澤布替尼聯(lián)合BCL-2抑制劑Sonrotoclax的Ⅰ/Ⅰb期研究顯示，初治患者總緩解率（ORR）達(dá)100%，完全緩解（CR）率42%，且微小殘留病灶（MRD）陰性率高。2.MCL?ZO方案（澤布替尼+奧妥珠單抗）在老年患者中ORR達(dá)100%，CR率88.9%，安全性可控。（二）無化療（Chemo-free）策略BTK抑制劑（如伊布替尼、澤布替尼）聯(lián)合免疫調(diào)節(jié)劑（如來那度胺）或CD20單抗，顯著降低化療毒性，延長無進(jìn)展生存期（PFS），尤其適合老年或合并癥患者。（三）MRD驅(qū)動的精準(zhǔn)治療通過二代測序（NGS）監(jiān)測MRD，指導(dǎo)治療強(qiáng)度調(diào)整。例如，MRD陰性患者可能減少治療周期，而陽性患者需強(qiáng)化治療。（四）新型藥物探索雙特異性抗體（如CD20×CD3）、CAR-T細(xì)胞療法（如針對CD19/BCMA）在復(fù)發(fā)難治患者中展現(xiàn)潛力。三、未來展望1.個體化治療深化?基于基因分型（如MYD88、CXCR4突變）和分子標(biāo)志物（如Ki-67、TP53）的精準(zhǔn)分層將優(yōu)化治療方案選擇。2.聯(lián)合療法普及?BTK抑制劑與BCL-2抑制劑、免疫檢查點(diǎn)抑制劑等的聯(lián)合應(yīng)用可能成為一線標(biāo)準(zhǔn)。3.惰性淋巴瘤的慢病化管理?通過口服靶向藥物和定期MRD監(jiān)測，將惰性淋巴瘤轉(zhuǎn)化為類似高血壓、糖尿病的慢性疾病。4.惰淋中心與多學(xué)科協(xié)作?區(qū)域診療協(xié)作組（如浙江省“惰淋中心”）推動診療同質(zhì)化，加速臨床研究轉(zhuǎn)化?？偨Y(jié)惰性淋巴瘤的治療指征需動態(tài)評估，結(jié)合指南推薦和個體化因素。未來，隨著靶向藥物、MRD監(jiān)測及新型療法的突破，治療目標(biāo)將從“控制疾病”轉(zhuǎn)向“功能性治愈”，同時兼顧患者生活質(zhì)量。臨床實(shí)踐中應(yīng)關(guān)注最新指南更新（如CSCO2023、ASH2024）和真實(shí)世界研究數(shù)據(jù)，以優(yōu)化治療決策。

摘要隨著人口老齡化來臨，老年彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤（DiffuselargeBcelllymphoma，DLBCL）患者比例上升。老年患者對治療耐受性差，治療方案需要個體化制定。為提高我國臨床醫(yī)師對老年DLBCL的診斷及治療水平，中華醫(yī)學(xué)會血液病學(xué)分會淋巴細(xì)胞疾病學(xué)組和中國臨床腫瘤學(xué)會（CSCO）淋巴瘤專家委員會組織相關(guān)專家制定了本共識。彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤（DiffuselargeBcelllymphoma，DLBCL）是最常見的惡性淋巴瘤亞型，國內(nèi)數(shù)據(jù)顯示中位診斷年齡約57歲?[?1?]，近30%的患者診斷時年齡超過70歲，且發(fā)病率隨年齡的增加而上升?[?2?]。根據(jù)中國社會保障協(xié)會公布的《中國老齡化研究報告2022》，2020年我國65歲以上老齡人口達(dá)到1.91億人，占總?cè)丝诒壤秊?3.5%，預(yù)計2057年65歲以上人口達(dá)4.25億人的峰值，占總?cè)丝诒壤?2.9%~37.6%?[?3?]。據(jù)此估計，我國老年DLBCL患者未來占比將會逐漸增加，亟需重點(diǎn)關(guān)注。盡管20多年來以利妥昔單抗（R）為基石的R-CHOP（利妥昔單抗+環(huán)磷酰胺+多柔比星+長春新堿+潑尼松）方案顯著改善DLBCL患者的預(yù)后，但該方案對于老年患者的療效仍不盡如人意。中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院回顧2006至2012年349例接受治療的老年DLBCL患者的生存狀況，5年無進(jìn)展生存（PFS）及總生存（OS）率分別為45.8%和51.9%?[?4?]。而同期另一項(xiàng)回顧研究顯示，年齡<60歲患者5年P(guān)FS和OS率分別為65.4%和74.8%，顯著優(yōu)于老年患者?[?2?]。上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院的一項(xiàng)回顧研究也同樣證實(shí)，即使初診接受標(biāo)準(zhǔn)免疫化療患者，PFS和OS率隨著年齡增長也呈下降趨勢，年齡<60歲患者3年P(guān)FS和OS率分別為72.1%和83.2%，而>60歲患者分別為60.8%和71.0%；75歲以上患者則為51.2%和57.6%?[?5?]。此外，因年齡、合并癥等因素，臨床研究通常將這部分患者排除在外，故缺乏標(biāo)準(zhǔn)的治療方案?[?6?]。為規(guī)范我國臨床醫(yī)師對老年DLBCL患者的診治水平，中華醫(yī)學(xué)會血液病學(xué)分會淋巴細(xì)胞疾病學(xué)組和中國臨床腫瘤學(xué)會（CSCO）相關(guān)專家根據(jù)國際上相關(guān)指南?[?7?,?8?]及循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，討論并制定本共識。由于DLBCL各亞型的預(yù)后及診療存在差異，本共識所指疾病亞型為DLBCL非特指型。一、老年患者的定義因不同地區(qū)人均壽命差異，目前"老年"的年齡界限尚無統(tǒng)一。研究表明腫瘤患者的數(shù)字年齡并不能準(zhǔn)確預(yù)測治療的益處，而生物學(xué)年齡才更適合評估對治療強(qiáng)度的耐受性。結(jié)合既往臨床研究的資料，本共識將年齡≥60歲患者認(rèn)定為老年DLBCL患者。二、老年DLBCL患者宿主因素評估老年綜合評估（Comprehensivegeriatricassessment，CGA）是從老年學(xué)角度出發(fā)，根據(jù)患者年齡、功能狀態(tài)、合并癥、認(rèn)知水平、精神狀態(tài)及營養(yǎng)狀態(tài)，通過定量評分量表來對患者進(jìn)行全面評估。CGA可有效預(yù)測老年DLBCL患者治療反應(yīng)、疾病進(jìn)展和（或）復(fù)發(fā)以及遠(yuǎn)期生存?[?9?]，而且有助于治療決策，提高生存率?[?10?]。因此，老年DLBCL治療前進(jìn)行宿主因素評估具有非常重要的意義。CGA常用的功能評估量表有日常生活活動能力（Activitiesofdailyliving，ADL）、工具性日常生活活動能力（Instrumentalactivitiesofdailyliving，IADL）及評估合并癥的量表Charlson指數(shù)（CCI）或改良老年疾病累計評分表（MCIRS-G）。ADL評估洗澡、穿衣、如廁、移動、進(jìn)食和大小便控制等能力，每項(xiàng)得分1分，總分6分；IADL評估財務(wù)管理、使用交通工具、采購、日常家務(wù)、溝通和服用藥物等能力，每項(xiàng)1分，總分8分。目前較成熟的CGA體系有：①意大利淋巴瘤基金會（LymphomaItalianFoundation，F(xiàn)IL）提出的老年綜合評估（FIL-CGA），該體系以年齡、ADL、IADL和MCIRS-G為評估參數(shù)，將老年患者分為適合化療組，不適合化療組和脆弱組?[?11?]；2021年其更新了評估標(biāo)準(zhǔn)，提出簡化CGA體系（sGA）?[?12?]。②日本淋巴瘤治療學(xué)會（SocietyoflymphomatreatmentinJapan）提出ACA指數(shù)（Age,Comorbidities,andAlbuminindex），該體系以年齡、血清白蛋白、CCI為評估參數(shù)，年齡≥75歲、血清白蛋白<0.37g/L、CCI≥3三個指標(biāo)各積1分，將老年患者分為預(yù)后良好（0分）、預(yù)后較好（1分）、預(yù)后中等（2分）、預(yù)后差（3分）4個亞組?[?13?]。③北京醫(yī)院2018年對ACA指數(shù)進(jìn)行了優(yōu)化，將IADL加入評估體系，提出IACA指數(shù)，評價指標(biāo)包括：年齡、IADL、CCI、血清白蛋白?[?14?]。④其他：老年評估8項(xiàng)（G8）?[?15?]、虛弱老年人篩查（VES-13）?[?16?]等，國內(nèi)應(yīng)用資料較少。目前尚無隨機(jī)對照研究證實(shí)何種評估體系更適合老年DLBCL患者評估及指導(dǎo)分層治療，建議開展相關(guān)研究。國內(nèi)常用的CGA體系為：FIL-CGA、sGA和IACA指數(shù)，具體評分標(biāo)準(zhǔn)見?表1?，?表2?，?表3?。三、診斷及鑒別診斷、危險度評估老年DLBCL診斷和鑒別診斷參考國家衛(wèi)生健康委員會發(fā)布的《彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤診療指南（2022年版）》。需要重點(diǎn)指出，老年DLBCL患者基因組變異更加復(fù)雜，包括MYC、BCL2表達(dá)顯著上升，不良預(yù)后基因改變增多?[?17?]，且隨著年齡增長，活化B細(xì)胞樣（ABC）亞型比例上升?[?18?]。同時，老年患者腫瘤微環(huán)境也存在自身的特點(diǎn)，如效應(yīng)免疫細(xì)胞功能減弱等?[?5?,?19?]。上述因素是導(dǎo)致老年患者預(yù)后較差的內(nèi)在原因。因此，建議老年DLBCL患者盡可能行二代測序和腫瘤免疫微環(huán)境等分子學(xué)檢查，有助于早期判斷預(yù)后及開展精準(zhǔn)治療研究。老年DLBCL預(yù)后評估建議采用老年預(yù)后指數(shù)模型，其納入指標(biāo)包括：sGA，淋巴瘤國際預(yù)后評分（IPI）和HGB，將患者分為低、中、高危，預(yù)測3年生存率分別為87%，69%和42%?[?12?]，具體評分標(biāo)準(zhǔn)見?表4?。四、老年DLBCL患者治療原則目前，老年DLBCL患者尚無標(biāo)準(zhǔn)的一線治療，優(yōu)先推薦進(jìn)入臨床研究。部分患者接受R-CHOP樣化療可以達(dá)到治愈的目的，但治療決策前需充分考慮療效與安全性的平衡，強(qiáng)調(diào)動態(tài)使用CGA評估體系。需要特別指出的是部分脆弱患者經(jīng)"預(yù)治療"或支持治療后，臟器功能得以改善，給予恰當(dāng)治療，可獲得最佳療效?[?14?]。老年患者更需重視支持治療，包括營養(yǎng)支持、感染預(yù)防、粒細(xì)胞集落刺激因子的使用等。一線治療流程見?圖1?。1．60~<80歲且適合標(biāo)準(zhǔn)化療，治療以根治為目的：法國成人淋巴瘤協(xié)作組（GELA）開展的LNH98-5研究，入組初診年齡介于60~80歲，疾病分期Ⅱ~Ⅳ期且無中樞神經(jīng)系統(tǒng)累及，并且體能狀態(tài)（PS）良好（PS≤2分）的患者，給予8次R-CHOP方案治療，總有效率（ORR）為75.0%，5年P(guān)FS率為54.0%，5年OS率為58.0%，治療相關(guān)死亡風(fēng)險為6.0%?[?20?]；10年P(guān)FS和OS率分別為36.5%和43.5%，診斷5年后復(fù)發(fā)風(fēng)險為7.0%?[?21?]。后期研究進(jìn)一步顯示6次R-CHOP方案療效與8次相當(dāng)?[?22?]?；谶@兩項(xiàng)研究，本共識將6次R-CHOP方案作為60~<80歲適合強(qiáng)治療患者的優(yōu)先選擇。對于疾病分期Ⅰ期且無大包塊的老年患者，上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院的結(jié)果表明4次R-CHOP方案后獲得完全代謝緩解（CMR）患者，序貫單純4次R與其聯(lián)合2次CHOP方案的療效相當(dāng)，有望進(jìn)一步降低化療相關(guān)不良反應(yīng)?[?23?]?；谌蚨嘀行摹㈦p盲、隨機(jī)對照的Ⅲ期POLARIX臨床試驗(yàn)結(jié)果?[?24?]，維泊妥珠單抗（pola）國內(nèi)已獲批聯(lián)合R-CHP（利妥昔單抗+環(huán)磷酰胺+多柔比星+潑尼松）用于既往未經(jīng)治療的DLBCL成人患者。探索性亞組分析顯示，60歲以上患者應(yīng)用pola-R-CHP方案較R-CHOP方案可能有更好地改善PFS趨勢，2年P(guān)FS率分別為77.9%和69.5%；主要不良反應(yīng)為周圍神經(jīng)病變及惡心等。2．60歲以上且不適合標(biāo)準(zhǔn)化療，治療盡可能以根治為目的：>60歲老年人的慢性病共病患病率為43.6%?[?25?]，R-CHOP化療導(dǎo)致的心臟事件發(fā)生率近30.0%?[?26?]。早期一項(xiàng)前瞻性研究在R-CHOP基礎(chǔ)上根據(jù)CGA體系進(jìn)行藥物及劑量調(diào)整，不適合標(biāo)準(zhǔn)化療組5年OS率低于標(biāo)準(zhǔn)化療組（53.0%對76.0%）?[?10?]。為降低蒽環(huán)類藥物的心臟不良反應(yīng)，也可采用脂質(zhì)體多柔比星替代多柔比星?[?27?]。提高治療耐受性的另一策略為更換一線治療方案。江蘇省人民醫(yī)院單中心前瞻性研究顯示，年齡>70歲（PS>2分占28%），或年齡在60~70歲且PS>2分但無嚴(yán)重合并癥的患者，接受R-GemOx（利妥昔單抗+吉西他濱+奧沙利鉑）方案治療，ORR為75%，3年P(guān)FS和OS率分別為49.0%和65.0%，主要不良反應(yīng)是骨髓抑制及胃腸道癥狀?[?28?]。綜合療效及安全性特點(diǎn)，本共識對于老年不適合強(qiáng)治療患者建議根據(jù)CGA個體化選擇R-CHOP樣或R-GemOx方案。年齡≥80歲，體能狀態(tài)良好（PS≤2分）且無嚴(yán)重合并癥的患者，給予6次R-miniCHOP（利妥昔單抗+減劑量的CHOP）方案治療，ORR為73.0%，2年P(guān)FS和OS率分別為47.0%和59.0%，治療相關(guān)死亡風(fēng)險8.0%?[?29?]，優(yōu)先推薦。R-miniCHOP方案基礎(chǔ)上聯(lián)合免疫調(diào)節(jié)劑并未帶來生存獲益?[?30?]，本共識不作常規(guī)推薦。華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬協(xié)和醫(yī)院一項(xiàng)小樣本前瞻性對照研究納入年齡為70~82歲，經(jīng)CGA評估為不適合強(qiáng)治療初治患者，對比BR（苯達(dá)莫司汀+利妥昔單抗）與R-miniCHOP方案的療效，結(jié)果顯示兩者相當(dāng)?[?31?]。因此，對于不耐受R-miniCHOP方案治療的患者，BR方案也可做備選。3．60歲以上脆弱患者，治療以癥狀改善為目的，但亦可獲得長期緩解：研究顯示，脆弱患者接受以根治為目的的免疫化療，1年內(nèi)死亡風(fēng)險超過50.0%，但中位生存時間近3.5年?[?32?]，因此，對這部分患者治療更強(qiáng)調(diào)個體化原則。如脆弱因腫瘤引起（比如3個月內(nèi)體能狀態(tài)急劇下降等），建議通過"預(yù)治療"模式，如激素、環(huán)磷酰胺和潑尼松等方案，動態(tài)行CGA評估，制定恰當(dāng)?shù)膫€體化治療方案?[?33?]。近年隨著抗體類藥物、小分子化合物等在血液腫瘤取得良好臨床效果，無化療方案成為老年脆弱患者治療探索的方向。上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院開展的一項(xiàng)單中心Ⅱ期研究入組30例中位年齡80（76~92）歲，經(jīng)CGA評估為不適合強(qiáng)治療/脆弱初診DLBCL患者（其中脆弱患者比例為80%），評估IR2（伊布替尼+來那度胺+利妥昔單抗）方案療效及安全性，中位隨訪時間為27.6個月，2年P(guān)FS和OS率分別為53.3%和66.7%，亞組顯示IPI評分為低?；虻椭形；颊忒熜Ц黠@，2年P(guān)FS和OS率分別為88.9%和100%；主要不良反應(yīng)是骨髓抑制、肺部感染及房顫等?[?34?]。因此對于60歲以上脆弱患者，布魯頓酪氨酸激酶（BTK）抑制劑聯(lián)合來那度胺、R也可做備選。五、老年DLBCL患者維持治療的問題探索維持治療主要針對獲得部分緩解（PR）且不適合強(qiáng)化療的老年患者。盡管REMARC研究顯示R-CHOP方案治療后達(dá)到完全緩解（CR）或PR的老年DLBCL患者接受來那度胺維持治療2年，2年P(guān)FS率較安慰劑組提高（從75.0%提升到80.0%），但未轉(zhuǎn)化為OS獲益?[?35?]。維持治療能否獲益及哪些患者能獲益依然不明確?[?36?]，本共識暫不作為常規(guī)推薦，由主管醫(yī)師根據(jù)患者具體情況進(jìn)行選擇。六、難治/復(fù)發(fā)老年DLBCL患者的治療難治DLBCL的定義為符合下述標(biāo)準(zhǔn)之一：①經(jīng)一線免疫化療4個療程或二線及以上免疫化療2個療程后，最佳療效未獲得PR及以上療效；②auto-HSCT后12個月內(nèi)復(fù)發(fā)?[?37?,?38?]。復(fù)發(fā)DLBCL的定義為獲得CR后再次出現(xiàn)新發(fā)病灶，其中自接受治療起2年內(nèi)出現(xiàn)為早期復(fù)發(fā)，2年后為晚期復(fù)發(fā)?[?39?]。上述定義參考年輕患者，其在老年患者中的臨床意義仍有待進(jìn)一步明確。上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院牽頭全國多中心開展的一項(xiàng)回顧性研究（REAL-TREND研究），調(diào)研經(jīng)一線接受免疫化療后難治患者的生存狀況，入組2342例患者（>60歲占38.6%），難治發(fā)生比例為14.9%（350/2342），其中一線治療后難治比例為51.7%（181/350）；一線治療后復(fù)發(fā)/進(jìn)展比例為20.3%（438/2161），移植后12個月內(nèi)復(fù)發(fā)比例為3.7%（16/438）?[?37?]。難治/復(fù)發(fā)患者的預(yù)后差異較大?[?37?,?40?]，復(fù)發(fā)時IPI評分為4~5分、中樞神經(jīng)系統(tǒng)復(fù)發(fā)及挽救治療未獲得PR以上療效均與不良預(yù)后相關(guān)?[?37?]。國內(nèi)真實(shí)世界難治/復(fù)發(fā)老年DLBCL患者的生存狀況亟待調(diào)研。盡管關(guān)于CGA評分臨床應(yīng)用的數(shù)據(jù)主要來自初始治療，但本共識仍推薦老年難治/復(fù)發(fā)DLBCL患者治療前進(jìn)行CGA評分，有助于臨床決策。以下僅列舉部分證據(jù)相對充分的難治/復(fù)發(fā)老年DLBCL治療方案，但不限于此：1．a(chǎn)uto-HSCT是挽救治療敏感DLBCL患者爭取再次治愈機(jī)會的有效治療手段，是當(dāng)前標(biāo)準(zhǔn)治療選擇?[?41?]。挽救治療獲得CR患者接受auto-HSCT，中位OS期為50.4個月；獲得PR患者，中位OS期僅為12.2個月?[?37?]。但隨年齡增長，治療相關(guān)不良反應(yīng)也隨之增加?[?42?]。因此，對于年齡<75歲患者，充分評估治療風(fēng)險及生存獲益后可選擇接受auto-HSCT。2．嵌合抗原受體T（CAR-T）細(xì)胞治療是治療難治/復(fù)發(fā)B細(xì)胞淋巴瘤的新療法，目前獲批適應(yīng)證包括：①一線免疫化療無效或在一線免疫化療后12個月內(nèi)復(fù)發(fā)的DLBCL；②二線或以上系統(tǒng)性治療后復(fù)發(fā)或難治性DLBCL。CAR-T細(xì)胞療效，與年齡、臟器功能不全等無相關(guān)性，但PS>1分患者PFS和OS期均顯著縮短?[?43?,?44?]。ZUMA-7研究入組51例年齡≥65歲難治DLBCL患者，CR率高于對照組（75.0%對33.0%），2年無事件生存（EFS）率高于對照組（47.8%對15.1%）；3級以上不良反應(yīng)發(fā)生比例與對照組相似?[?45?]。本共識對于美國東部腫瘤協(xié)作組（ECOG）評分<2分，或經(jīng)過橋接治療體能狀況改善的難治/復(fù)發(fā)老年DLBCL患者推薦行CAR-T細(xì)胞治療。3．pola-BR方案已獲批用于不適合接受造血干細(xì)胞移植的難治/復(fù)發(fā)DLBCL成人患者。pola-BR方案用于治療難治/復(fù)發(fā)DLBCL是基于一項(xiàng)多中心、開放標(biāo)簽的Ⅰb~Ⅱ期試驗(yàn)，納入80例不適合auto-HSCT的難治/復(fù)發(fā)DLBCL患者（pola-BR方案40例，BR方案40例），接受pola-BR方案組治療結(jié)束時的CR率為42.5%，中位緩解持續(xù)時間（DoR）為10.9個月；中位PFS和OS期分別為9.2個月和12.4個月，但需注意治療相關(guān)不良反應(yīng)，如骨髓抑制、感染及周圍神經(jīng)病變等?[?46?,?47?]。合并周圍神經(jīng)病變的患者需避免使用。4．格菲妥單抗（glofitamab）獲批用于治療既往接受過至少二線系統(tǒng)性治療的難治/復(fù)發(fā)DLBCL成人患者。一項(xiàng)Ⅰ/Ⅱ期劑量遞增研究評估奧妥珠單抗預(yù)處理聯(lián)合格菲妥單抗治療難治/復(fù)發(fā)DLBCL成人患者的療效與安全性，入組154例（110例為DLBCL非特指型）均接受Ⅱ期推薦劑量，≥65歲患者占54.5%；59.7%的患者接受過二線以上治療，33.1%的患者接受過CAR-T細(xì)胞治療；CR率為39.0%，中位隨訪12.6個月，中位DoR未達(dá)到，1年P(guān)FS和OS率分別為37.0%和50.0%；亞組分析顯示，65歲以上患者獲益與總體相當(dāng)。該藥治療相關(guān)不良反應(yīng)發(fā)生率較高，以細(xì)胞因子釋放綜合征和神經(jīng)毒性最為常見，但多數(shù)不良反應(yīng)為1~2級?[?48?]。5．對于脆弱且多線復(fù)發(fā)的患者，局部放療、BTK抑制劑、免疫調(diào)節(jié)劑等單藥或聯(lián)合均可嘗試使用，以改善癥狀為主?[?49?]。七、療效評價及隨訪參考國家衛(wèi)生健康委員會發(fā)布的《彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤診療指南（2022年版）》。引自：中華醫(yī)學(xué)會血液學(xué)分會淋巴細(xì)胞疾病學(xué)組,中國臨床腫瘤學(xué)會（CSCO）淋巴瘤專家委員會.老年彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤診斷與治療中國專家共識（2024年版）[J].?中華血液學(xué)雜志,2024,45(04)：322-329.

惡性淋巴瘤是血液系統(tǒng)常見的惡性腫瘤，根據(jù)病理可分為非霍奇金淋巴瘤（NHL）和霍奇金淋巴瘤（HL）兩類。近年來隨著分子診斷學(xué)的進(jìn)展，該病的診療逐漸進(jìn)入個體化、精準(zhǔn)化時代[1]。本病據(jù)其臨床表現(xiàn)可歸屬于中醫(yī)學(xué)“痰核”“石疽”“失榮”“積聚”等范疇。目前中西醫(yī)結(jié)合專家共識認(rèn)為本病病理因素?zé)o外乎“虛、痰、滯、瘀、毒”五個方面，寒痰凝滯、氣郁痰阻、陰虛痰結(jié)、痰瘀毒蘊(yùn)，正虛邪戀為淋巴瘤的基本證型[2]。國醫(yī)大師周仲瑛教授認(rèn)為本病發(fā)生與稟賦不足、臟腑失調(diào)、七情內(nèi)傷、飲食不節(jié)、外感六淫有關(guān)，基本病理變化為正氣內(nèi)虛，氣滯、血瘀、痰結(jié)、濕聚、熱毒等相互膠結(jié)而成有形腫塊，癌毒貫穿疾病始末。治療早期以祛邪抗癌為主，中期以扶正固本與祛邪抗癌相結(jié)合，晚期以扶正調(diào)補(bǔ)為主，佐以祛邪抗癌[3]。“陽化氣,陰成形”出自《素問·陰陽應(yīng)象大論》，是對陰陽氣化規(guī)律的高度概括，陽躁化氣而散，陰靜成形而凝，二者交感互藏，互根互用，共主人體生命活動的正常運(yùn)行?！饵S帝內(nèi)經(jīng)》明確提出“積之始生，得寒乃生”，此處“得寒”有暗指“陽氣虧虛”之意。淋巴瘤雖與實(shí)體腫瘤相似，發(fā)病具有全身或局部腫塊的表現(xiàn)，屬積病范疇；但淋巴瘤屬于全身性疾病，起病即具“癌毒走注”的特點(diǎn)，而實(shí)體腫瘤后期雖會呈現(xiàn)“癌毒走注”的特征，但多屬疾病的逆變范疇。于天啟等[4]認(rèn)為“陰成形太過”是惡性淋巴瘤的病理基礎(chǔ)，“陽化氣”是阻斷惡性淋巴瘤形成的源頭。司葉俊等[5]基于衛(wèi)氣津液學(xué)說更加強(qiáng)調(diào)惡性淋巴瘤的形成是“衛(wèi)陽”與“津液”代謝失調(diào)的結(jié)果[4]。本文擬從“陽化氣，陰成形”理論出發(fā)探討惡性淋巴瘤之中醫(yī)病因病機(jī)及治則。1?“陽化氣，陰成形”的內(nèi)涵《素問·陰陽應(yīng)象大論》曰：“陰陽者，天地之道也，萬物之綱紀(jì)”，明確指出陰陽是構(gòu)成萬物的根本總綱，陰陽運(yùn)動的平衡是機(jī)體正常運(yùn)行的基礎(chǔ)。明·張介賓注陽動而散故化氣，陰靜而凝故成形，對其進(jìn)一步補(bǔ)充說明。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為陽主動，陰主靜，陽氣具有溫煦、推動、發(fā)散的化氣作用，陰氣具有涼潤、抑制、收斂的成形功能[6]。“陽化氣”是指在陽氣制約下有形陰精化為氣推動維持人體臟腑百骸的生理功能，“陰成形”則是指在陰氣制約下無形之氣或精微物質(zhì)斂聚成為有形陰精的過程，“陽化氣”與“陰成形”二者構(gòu)成了機(jī)體氣化的兩種基本形式[7]?！端貑枴ど鷼馔ㄌ煺摗吩疲骸吧?，本于陰陽”，又載“陽生陰長，陽殺陰藏”。生理狀態(tài)下，陰陽相互制約平衡，陽氣充足，津液得化，氣血得行，衛(wèi)外得固，是以從陰陽得順，故邪不內(nèi)生；病理情況下,若任何一方偏盛或不及，都會導(dǎo)致對方疾病狀態(tài)。陰陽失調(diào)，或因陽化氣太過，熱盛傷津，則陰成形不足，形體消瘦，津虧血滯，或因陽化氣不及，陰寒內(nèi)生，寒氣生濁，則陰成形過盛，痰瘀毒結(jié)互結(jié)成病[6]，即所謂“陽勝則陰病，陰勝則陽病”。宋清江等[8]指出“陽化氣，陰成形”理論與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)代謝觀基本一致，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)為新陳代謝是機(jī)體生命活動的基本特征，人體糖、蛋白質(zhì)、脂肪物質(zhì)代謝過程中伴隨著能量代謝，而陽化氣正涵蓋了新陳代謝中的能量代謝，陰成形涵蓋了新陳代謝中的物質(zhì)代謝，機(jī)體代謝的過程伴隨著形氣的不斷轉(zhuǎn)化。路振凱等[9]則從內(nèi)質(zhì)網(wǎng)結(jié)構(gòu)、功能及應(yīng)激角度闡述“陽化氣，陰成形”的科學(xué)內(nèi)涵，認(rèn)為內(nèi)質(zhì)網(wǎng)動態(tài)的膜結(jié)構(gòu)、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)合成和加工蛋白質(zhì)的過程及內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激與“陽化氣”理論相似，而大分子物質(zhì)合成與“陰成形”理論不謀而合，進(jìn)一步推動中醫(yī)理論在細(xì)胞分子層面的理論研究。2“陽化氣不及，陰成形太過”是惡性淋巴瘤發(fā)生的重要病機(jī)2.1陽化不及，痰核始生《素問·生氣通天論》曰：“陽氣者，若天與日，失其所則折壽而不彰”，形象地指出陽氣就像天上的太陽，是生命的源動力。《瘟疫論補(bǔ)注》[10]云：“陽氣愈消，陰凝不化，邪氣留而不行”。歷代醫(yī)家多宗陽虛生寒為積病始因。《氣化論講評》[11]指出陰氣是精血津液等精微物質(zhì)的統(tǒng)稱，陰氣化而成形是濡養(yǎng)臟腑經(jīng)絡(luò)功能的體現(xiàn)。正常生理狀態(tài)下，“陽化氣”推動“陰成形”產(chǎn)生精、血、津液等人體精微物質(zhì)。病理狀態(tài)下，陽化氣不及，始生寒邪，寒性凝滯，氣機(jī)無以升降出入，機(jī)體無以生長化收藏，氣血津液不得蒸騰散布濡養(yǎng)全身，斂聚而生氣滯、血瘀、痰飲、水濕等病理產(chǎn)物。病理產(chǎn)物成為新的致病因素，進(jìn)一步加重陰邪凝聚，由虛致實(shí)，由實(shí)致虛，日久惡性循環(huán)，膠結(jié)為“積”，表現(xiàn)為腫核、痞塊等證候，也是各類“積”病的共同特點(diǎn)。淋巴瘤亦屬于“積”的范疇，同樣遵循“陽化氣、陰成形”失調(diào)所致的病機(jī)，“陽化氣不足”是惡性淋巴瘤形成的始動因素，但更強(qiáng)調(diào)“衛(wèi)陽化氣不足”與“津液代謝失調(diào)”雙重病機(jī)因素，此與其他實(shí)體腫瘤有別?！靶l(wèi)氣-腠理-三焦”構(gòu)成了人體津液代謝的重要通路，衛(wèi)陽化氣不足，津液代謝失調(diào)，先生痰飲，飲聚生痰，阻滯氣機(jī)升降出入，痰瘀毒蘊(yùn)，積而不去，而致痰核，這恰與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)中細(xì)胞免疫與體液免疫紊亂而導(dǎo)致淋巴瘤的理論相吻合。唐心浩等[12]認(rèn)為“三焦-營衛(wèi)”氣化體系與人身免疫代謝功能密切，中藥湯劑如桂枝湯等可通過調(diào)暢“三焦-營衛(wèi)”氣化多靶點(diǎn)多通路糾正T細(xì)胞耗竭從而發(fā)揮抗腫瘤作用。2.2著而不移，陰邪聚積《素問·調(diào)經(jīng)論》云：“陰陽勻平，以充其形，九候若一，命曰平人”，陽化不及，無以制陰，氣化失司，津液、精血等正常陰精運(yùn)行受阻，陰精成形太過，變生痰濕、水飲、瘀血等陰邪堆聚而成積病?！端貑枴そ?jīng)脈別論》云：“飲入于胃，游溢精氣，上輸于脾，脾氣散精，上歸于肺，通調(diào)水道，下輸膀胱，水精四布，五經(jīng)并行”。陽化不及，衛(wèi)氣開闔失度，脾運(yùn)化無權(quán)，肺失宣降，腎失氣化，飲留津停，痰邪聚之成塊則為“瘤”。百病皆由痰作祟，痰邪常挾瘀血致病，因痰致瘀，因瘀致痰，相互為患?！鹅`樞·癰疽》中云：“津液和調(diào)，變化而赤為血”，可推知津血同源，痰瘀亦同源，故二者常交結(jié)致病。朱丹溪[13]云：“自積成痰，痰挾瘀血，遂成窠囊”，《金匱鉤玄》[14]曰：“氣不能作塊，成聚塊乃有形之物，痰與食積、死血”，明確指出痰瘀互結(jié)的病機(jī)，并重點(diǎn)強(qiáng)調(diào)“痰邪”是積病形成的首要病理因素，瘀血多為寒痰凝結(jié)繼發(fā)的病理產(chǎn)物。因此陽化不及，陰精著而不移，成形功能亢進(jìn)，變生痰飲瘀邪是本病發(fā)展的重要病理過程。2.3痰瘀互結(jié)，癌毒傳舍中醫(yī)學(xué)中“邪毒”專指一類致病因素的總稱，根據(jù)其來源可為分外毒與內(nèi)毒。外毒多因感受六淫邪氣所發(fā)，外毒不祛深入臟腑將發(fā)內(nèi)毒，內(nèi)毒又可與痰飲、濕邪、瘀血等病理產(chǎn)物相互依附，致病具有酷烈性、廣泛性、頑固性、善變性[15]?！督饏T要略心典》[16]言：“毒者，邪氣蘊(yùn)蓄不解之”。惡性淋巴瘤患者，陽化不及，精血津液久蘊(yùn)而生痰瘀濕邪，進(jìn)一步發(fā)展為痰毒、瘀毒、濕毒；毒邪自身亦能生痰、生瘀，痰瘀毒交夾為病更增疾病的急驟性、纏綿性和疑難性[17]。此外，國醫(yī)大師周仲瑛提出“癌毒”是導(dǎo)致惡性淋巴瘤的特異性毒邪，癌毒作為毒邪的一種,其致病更猛烈頑固，且癌毒常依附其他病邪共同致病，病機(jī)復(fù)雜，這也是惡性淋巴瘤區(qū)別于其他疾病的根本所在[18]。《靈樞·百病始生》云：“是故虛邪之中人也……留而不去，則傳舍于絡(luò)脈……傳舍于經(jīng)……傳舍于腸胃……息而成積?！标柣患?，衛(wèi)陽不固，寒客毒侵，內(nèi)生痰邪，痰之為物，流動不測，隨氣升降，無處不及，其性黏滯，傳舍于絡(luò)，則絡(luò)損血瘀，留滯在機(jī)體“最虛”之處，痰瘀毒互結(jié)形成新的積塊，疾病纏綿難愈，故惡性淋巴瘤臨床常表現(xiàn)為全身性多發(fā)包塊，而非單一局部包塊。綜上所述，惡性淋巴瘤病機(jī)規(guī)律為陽化不及，衛(wèi)陽虧虛無以抗邪，邪毒乘虛而入，精血津液輸布失常，陰成形功能太過，而致痰飲內(nèi)生，瘀血繼成，痰瘀毒結(jié)于經(jīng)隧，流注機(jī)體泛發(fā)痰核。3??溫陽化氣、化痰活血、抗癌解毒是惡性淋巴瘤之治療大法前文已述“陽化氣不及，陰成形太過”是惡性淋巴瘤的重要病機(jī)，故治療當(dāng)從陽切入，扶陽抑陰，溫陽消積并舉，扶正祛邪相參。根據(jù)陰邪偏盛，選擇化痰消積、活血化瘀、抗癌解毒等相應(yīng)治法，具體治法闡述如下。3.1健脾益腎促陽化?衛(wèi)出中焦，陽化不足，多生積聚，如《景岳全書》云:“脾腎不足及虛弱失調(diào)之人,多有積聚之病”[19]，促進(jìn)陽化氣當(dāng)以健脾益腎為要。蓋脾為后天之本，主運(yùn)化，脾虛則水濕內(nèi)停，痰邪內(nèi)生。腎為先天之本，腎陽為諸陽之根，或腎陽不足，濁陰上泛，聚而為痰；或陽虛火衰，鼓動乏力，陰寒內(nèi)生，寒凝痰瘀互結(jié)?！锻跣窀哚t(yī)案》[20]載：“氣溫則行……為治積第一法”，方劑可選地黃類方、真武湯、六君子湯、補(bǔ)中益氣湯等。3.2?化痰散瘀消痰核醫(yī)圣張仲景云“病痰飲者，當(dāng)以溫藥和之”，確立了痰飲病的治療總綱，這與衛(wèi)陽化氣不足，痰飲內(nèi)生相合。怪病多痰，“痰”是導(dǎo)致惡性淋巴瘤形成的關(guān)鍵病理要素，痰邪總屬肺脾腎氣化不利，水濕內(nèi)停所致。此時常用方劑如五苓散、真武湯、小青龍湯、二陳湯等治療，痰濕得溫則化，積聚自消。董佳等[22]通過網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)探究化痰散結(jié)藥對夏枯草-半夏治療惡性淋巴瘤的潛在作用機(jī)制，結(jié)果發(fā)現(xiàn)其可通過多靶標(biāo)、多途徑發(fā)揮輔助治療彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤的作用，主要通過調(diào)節(jié)PI3K-Akt信號通路、TNF信號通路等信號通路，核心靶點(diǎn)包括AKT1、JUN、TP53、MAPK1、腫瘤壞死因子TNF等。惡性淋巴瘤具有固定不移、推揉不散的特征，屬“癥積”范疇。唐容川在《血證論》中提到“癥”乃氣血膠結(jié)而成,須破血行氣以除之，舊血不去，新血不生，方選抵當(dāng)湯加減[23]。此外血府逐瘀湯、桃紅四物湯、失笑散、桂枝茯苓丸、活絡(luò)效靈丹也是臨床常用的活血類方劑?，F(xiàn)代藥理研究發(fā)現(xiàn)，活血化瘀類藥物能夠顯著抗腫瘤血管生成、改善腫瘤高凝狀態(tài)，具有預(yù)防血栓并發(fā)癥的作用[24-26]。3.3復(fù)法大方祛癌毒?周仲瑛教授認(rèn)為癌毒貫穿于本病發(fā)生發(fā)展的始終，直言“腫瘤非常病，用藥非常藥”，提出抗癌祛毒的基本治則[26]。癌毒證候表現(xiàn)復(fù)雜多變，常為兩種以上的病機(jī)復(fù)合為患，即所謂“復(fù)合病機(jī)”，且癌毒多與痰濁、瘀熱、濕濁夾雜，耗傷氣陰，故治療當(dāng)用“復(fù)法大方祛癌毒”，即以抗癌解毒為主，佐以化痰散結(jié)、清熱解毒、活血化瘀、益氣養(yǎng)陰等。臨證用藥，軟堅散結(jié)之法可分為軟堅化痰散結(jié)、軟堅化瘀散結(jié)、軟堅解毒散結(jié)、軟堅行氣散結(jié)等。偏痰濕者用半夏、天南星、海藻、昆布等；偏血瘀者用三棱、莪術(shù)、大黃等；熱毒偏盛者用浙貝母、瓜蔞、玄參、連翹、梔子等；氣郁者加乳香、沒藥、荔枝核、橘核等；癌毒明顯者加重樓、白花蛇舌草、夏枯草、山慈菇、貓爪草、苦參等。此外，臨床擅用蟲類抗癌祛毒藥，以收搜剔之功，引藥力直達(dá)病所，如土鱉蟲、全蝎、蜈蚣、水蛭、穿山甲等。4?結(jié)語基于《黃帝內(nèi)經(jīng)》“陽化氣，陰成形”理論，惡性淋巴瘤診治過程當(dāng)以調(diào)和陰陽為要，衛(wèi)陽化氣不足與津液代謝失衡是其兩大關(guān)鍵，以溫陽化氣、化痰消積、活血化瘀、抗癌解毒為治療大法。目前針對惡性淋巴瘤的治療，西醫(yī)化療聯(lián)合靶向藥物是首選的一線方案，中西醫(yī)協(xié)同治療本病可以明顯提高臨床療效、減輕化療毒副反應(yīng)，改善患者的癥狀及生活質(zhì)量，提高免疫功能。但中藥作用具體靶點(diǎn)仍不是很明確，中醫(yī)證型分類尚不統(tǒng)一、且缺乏專方專藥治療淋巴瘤的隨機(jī)對照大樣本臨床研究。在未來臨床實(shí)踐中，應(yīng)更好地整合中西醫(yī)學(xué)治療淋巴瘤的優(yōu)勢，挖掘中西醫(yī)結(jié)合的切入點(diǎn)，充分體現(xiàn)淋巴瘤治療的規(guī)范化、個體化、精準(zhǔn)化理念，使更多的淋巴瘤患者獲益。?參考文獻(xiàn)（略）

兒童和青少年最常見的非霍奇金淋巴瘤包括伯基特淋巴瘤、彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤和淋巴母細(xì)胞淋巴瘤，前兩者統(tǒng)稱為成熟B細(xì)胞淋巴瘤，治療方法和預(yù)后相近。成熟B細(xì)胞淋巴瘤采用短期強(qiáng)化多藥聯(lián)合化療，療效很好。例如，接受FAB/LMB96方案治療的低、中、高危患者的5年無事件生存率分別為97%、89%和79%。然而，仍有部分患者屬于難治性腫瘤（即一線治療無法取得緩解）或者緩解后出現(xiàn)復(fù)發(fā)。難治、復(fù)發(fā)性B細(xì)胞淋巴瘤挽救治療效果很差，原因可能是一線使用的短時間密集多藥化療已誘發(fā)化療耐藥。經(jīng)現(xiàn)代規(guī)范治療，有多少兒童伯基特淋巴瘤和彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤患者會出現(xiàn)難治/復(fù)發(fā)呢？最近，F(xiàn)AB/LMB96協(xié)作組總結(jié)1111例兒童和青少年成熟B細(xì)胞淋巴瘤經(jīng)一線治療后的難治/復(fù)發(fā)情況、挽救治療結(jié)果和影響因素。1111例患者中，有104例在首次治療后出現(xiàn)難治/復(fù)發(fā)，占所有病人的9.4%。104例難治/復(fù)發(fā)患者中，28例(27%)為難治性疾病，76例(73%)為復(fù)發(fā)性疾病。難治/復(fù)發(fā)患者還有多少生存機(jī)會？經(jīng)過更換方案重新誘導(dǎo)化療、靶向治療、免疫治療或造血干細(xì)胞移植等挽救治療后，全部難治/復(fù)發(fā)患者的1年和2年總生存率分別為31.5%和22.3%。影響難治/復(fù)發(fā)患者生存率的因素有哪些呢？研究發(fā)現(xiàn)，最初診斷時的血清乳酸脫氫酶小于正常值上限2倍的患者，生存率明顯優(yōu)于2倍及以上的患者，2年總體生存率分別為41.8%和14.9%，差異顯著（見下圖）。診斷后6個月以后才出現(xiàn)復(fù)發(fā)的患者，生存率優(yōu)于6個月及以下出現(xiàn)復(fù)發(fā)的患者，2年總體生存率分別為34.5%和15.4%，差異顯著（見下圖）。復(fù)發(fā)時無骨髓侵犯的患者，生存率明顯優(yōu)于有骨髓侵犯的患者，2年總體生存率分別為26.0%和11.5%，差異顯著（見下圖）。這些結(jié)果為預(yù)測難治/復(fù)發(fā)性成熟B細(xì)胞淋巴瘤的兒童和青少年的生存機(jī)會提供重要信息。未來的研究應(yīng)繼續(xù)識別出現(xiàn)難治/復(fù)發(fā)疾病相關(guān)的危險因素，并設(shè)計新的治療策略，以減少難治/復(fù)發(fā)疾病的發(fā)生。例如識別新的治療靶點(diǎn)，使用新的單克隆抗體，開發(fā)新的免疫細(xì)胞治療或干細(xì)胞移植等等。