不孕不育

案例x女士，33歲???該患者婚后未避孕未孕2年，走試管之路2年，生化妊娠3次，種植失敗1次；???2020年10月IVF-ET未著床???2020年12月IVF-ET生化妊娠???2021年4月IVF-ET生化妊娠???2021年6月IVF-ET生化妊娠???外院完善檢查：PS活性↓、膜聯(lián)蛋白A2=52.64↑、膜聯(lián)蛋白A5=52.64↑、APE=17.9↑、AECA(+)、抗β2結(jié)構(gòu)域=28.08↑、NK毒性25:1=1：19↑，NK毒性50:1=1：23↑、TH1/TH2=23.91↑???初步診斷：復(fù)發(fā)性流產(chǎn)、不典型抗磷脂綜合征、免疫異常、易栓癥。???治療后于2022年4月自然懷孕，孕期監(jiān)測HCG生長緩慢，孕48天，可見卵黃囊，無胎芽、胎心，血HCG不增長，最終胚胎停止發(fā)育（HCG增長見下圖）。行藥物流產(chǎn)，胚胎染色體：22號染色體三體。待完善子宮內(nèi)膜毒性檢查（見圖），發(fā)現(xiàn)子宮內(nèi)膜炎與子宮內(nèi)膜局部免疫因子紊亂，CD38=1.00↑CD56=8.21↑CD163=5.54↑CD57=1.27↑。???完全查清楚病因，給予宮腔灌注及其他綜合治療2個月后備孕，當(dāng)月自然懷孕，HCG生長良好。如下圖：（HCG增長見下圖）。???HCG代表滋養(yǎng)細(xì)胞的增值與分化，不僅僅與胚胎的質(zhì)量相關(guān)，還反映胚胎的活性；若胚胎周圍環(huán)境不利于發(fā)育，限制了生長，滋養(yǎng)細(xì)胞不能分化，則HCG停止增長或下降。宮腔內(nèi)的胚胎正常發(fā)育需要優(yōu)良的種子和適宜的環(huán)境，其中任一因素異常均是胚胎停止發(fā)育的原因。1、胚胎染色體異常①遺傳因素是最常見的原因，主要是染色體結(jié)構(gòu)異常，表現(xiàn)易位、倒位、缺失、重復(fù)。②高齡、代謝障礙、不良生活方式與環(huán)境污染（吸煙、喝酒、咖啡因、高攝入加工肉類、脂肪、糖類）。③免疫紊亂對精子和卵子的影響也導(dǎo)致胚胎染色體異常。請關(guān)注文章《胚胎染色體異常，這個原因不容忽視》、《你的胚染為什么異?！贰?、改善胚胎生長的環(huán)境①增加子宮供血治療典型、非典型抗磷脂綜合征，避免微血栓形成；增加子宮動脈血流，改善子宮內(nèi)膜容受性；②了解宮腔環(huán)境排除宮腔粘連、宮腔息肉、粘膜下子宮肌瘤、宮腔粘連，必要時行宮腔鏡下宮腔粘連分離、息肉摘除、子宮肌瘤剔除術(shù)。③糾正代謝障礙、內(nèi)分泌異常糾正維生素D低下、糖代謝異常、胰島素抵抗、甲狀腺功能異常、高泌乳素血癥及其他內(nèi)分泌異常。④改善子宮內(nèi)膜局部狀態(tài)通過子宮內(nèi)膜毒性檢查，了解子宮內(nèi)膜局部免疫、炎癥環(huán)境，通過抗炎、宮腔灌注治療。???影響胚胎生長發(fā)育的因素往往是多方面的，包括遺傳、內(nèi)分泌、免疫、凝血大環(huán)境的因素，還有子宮解剖、子宮內(nèi)膜免疫因子異常局部因素的影響，以上因素會影響胚胎染色體的分裂及自我修復(fù)，影響胚胎的質(zhì)量，阻止胚胎正常發(fā)育，影響血HCG增長，導(dǎo)致胚胎停止發(fā)育。復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者，即使胚胎染色體的異常，不能單純地考慮“優(yōu)勝劣汰”，需要分析可能導(dǎo)致“優(yōu)勝劣汰”因素，排除其他任何能影響胚胎的因素，我們要重視病因的篩查，只有全面檢查，針對性地對每個因素治療，才能獲得良好的妊娠結(jié)局。

卵泡發(fā)育緩慢屬于卵泡發(fā)育不良，卵泡長不大，成熟障礙，一般直徑<16mm，很難排出來，即使排出來了，卵子也存在質(zhì)量問題，不容易受精，易發(fā)生流產(chǎn)、死胎等。那么，卵泡發(fā)育遲緩到底該怎么辦？一，正常女性是如何排卵的？女性在出生時不成熟的卵泡總數(shù)量約為200萬個；兒童期多數(shù)卵泡退化；青春期只剩下30萬個。女性一生中一般只有400～500個卵泡發(fā)育成熟并排卵，約占總數(shù)的0.1%。一般女性每月排出1個卵子，極少數(shù)時候可排出2個或以上卵子，此時若懷孕可形成雙胞胎或者多胞胎。卵子可由雙側(cè)卵巢輪流排出，也可以由一側(cè)卵巢連續(xù)排出，卵子排出后經(jīng)過輸卵管運送到子宮腔內(nèi)。二，正常月經(jīng)周期卵泡發(fā)育超聲表現(xiàn)1，卵泡出現(xiàn)時間每個月經(jīng)周期開始有多個卵泡同時發(fā)育但一般僅1個或2個卵泡發(fā)育至成熟，稱主卵泡（優(yōu)勢卵泡），其余卵泡相繼閉鎖。據(jù)報道90%以上的周期只有一個卵泡迅速生長至成熟，5%-11%有2個主卵泡發(fā)育。卵泡超聲顯像最早時間可在月經(jīng)周期第5-7天，顯示的最小直徑為4-5mm。2，卵泡生長速度????根據(jù)增長速度可分超聲在月經(jīng)周期第3-5天，可在卵巢內(nèi)發(fā)現(xiàn)小卵泡，以后逐漸長大，平均第14天最大，可發(fā)生排卵。月經(jīng)第5天到排卵前，主卵泡平均每日增長1.5mm；第10天前平均每天增長1.2mm，排卵前4天平均增長1.9mm，至卵泡發(fā)育成熟。3，成熟卵泡可顯示如下特征卵泡呈圓形或橢圓形，直徑達(dá)15-30mm（21.2±0.53mm），卵泡內(nèi)呈無回聲區(qū)，清亮純凈，邊界清晰，壁菲薄。20%成熟卵泡在排卵前一天，可見卵丘圖像，在卵泡內(nèi)近壁處呈短強(qiáng)回聲。卵丘出現(xiàn)率約20%，大多出現(xiàn)在>18mm成熟卵泡中，預(yù)測排卵發(fā)生在24小時內(nèi)。卵泡周圍透聲環(huán)，隨LH值上升，膜組織水腫，粒層細(xì)胞從膜層細(xì)胞分離而形成。預(yù)測排卵發(fā)生在24小時內(nèi),目前超聲顯示機(jī)率很低。三，什么叫卵泡發(fā)育遲緩？卵泡發(fā)育不良綜合征(follicularmaldevelopmentsyndrome，F(xiàn)MS)是指除多囊卵巢及黃素化不破裂卵泡綜合征外的一類異常發(fā)育的卵泡，很多文獻(xiàn)稱之為“小卵泡”或“卵泡發(fā)育不良”或“卵泡發(fā)育遲緩”，至今無統(tǒng)一名稱，此種情況在不孕婦女中甚為多見，發(fā)生率可達(dá)27.0%，而且在同一患者不同周期反復(fù)出現(xiàn)，重復(fù)率達(dá)63.8%；在不明原因的不孕婦女中，這種未成熟的卵泡排卵的發(fā)生率高達(dá)68.7％，與不孕的發(fā)生關(guān)系密切。卵泡發(fā)育不良診斷標(biāo)準(zhǔn)：B超監(jiān)測最大卵泡直徑<16mm,且卵泡邊緣模糊不清，透亮度差，無優(yōu)勢卵泡形成。四，什么叫卵泡發(fā)育遲緩？卵泡發(fā)育不良，即正常排卵或者排出的卵子質(zhì)量不好，都會影響正常受孕，即便精卵相結(jié)合，也會容易流產(chǎn)、死胎等。卵泡發(fā)育不良的原因主要有以下幾點：1、垂體性無排卵：器質(zhì)性因素、功能性因素（如垂體瘤、垂體功能低下等）；2、卵巢性無排卵：多囊卵巢綜合癥、卵巢早衰、單純性腺發(fā)育不全綜合征，性腺形成不全癥、黃體化未破裂卵泡綜合癥；3、下丘腦性不排卵：原發(fā)性器質(zhì)性因素、原發(fā)的功能性因素、繼發(fā)性器質(zhì)性病變、繼發(fā)性功能性因素（如低促性腺功能性卵巢功能不良）。4、內(nèi)分泌疾病如甲狀腺、腎上腺皮質(zhì)功能異常引起的排卵障礙。四，卵泡發(fā)育不良的女性該怎么備孕？藥物促排卵:患者需要在醫(yī)生的指導(dǎo)下，適量的服用一些促排卵藥物，這主要的就是通過不同的機(jī)理產(chǎn)生不一樣的效果，從而就使得卵巢達(dá)到正常排卵的目的。促排卵藥物使用有相關(guān)副作用，如卵巢過度刺激綜合征、使用泛濫容易得卵巢早衰。B超監(jiān)測排卵：臨床上還可以通過B超來監(jiān)測排卵，一開始從發(fā)現(xiàn)卵泡，繼續(xù)關(guān)注優(yōu)勢卵泡的發(fā)育成長，在此過程中根據(jù)具體情況適時適當(dāng)?shù)慕o以促排等相關(guān)措施提高卵泡質(zhì)量和妊娠率。輔助生殖技術(shù):有時某些患者應(yīng)用促排卵藥物后也很難促進(jìn)卵泡長大，這類患者建議生殖中心就診，可以選擇試管嬰兒，盡快懷孕。

精子成活率是衡量男性生育能力的重要指標(biāo)。一般來說，精子活率應(yīng)在60%～70%左右，低于40%，則臨床上認(rèn)為男性生育能力會偏低。因此，男性精子活率一般應(yīng)在50%以上。精子存活率低一般來講三個原因：第一，精子自身所處的環(huán)境不好，也就是精子生成的環(huán)境不好，比如有附睪炎、精囊炎、前列腺炎等，生殖道長期受炎癥刺激，都可能導(dǎo)致精子的活率下降。第二，外部因素影響，比如環(huán)境污染，生活不規(guī)律，抽煙喝酒，過度疲勞，高溫、輻射等，應(yīng)做調(diào)整。第三，精索靜脈曲張，嚴(yán)重的精索靜脈曲張，會導(dǎo)致睪丸的血液循環(huán)障礙，影響精子生成，導(dǎo)致精子畸形、活動力下降，嚴(yán)重的時候還會引起精子的數(shù)量下降。精子存活率低也是能自然懷孕的，但從優(yōu)生優(yōu)育角度來講，也存在一定弊端。精子活力低下嚴(yán)重者會直接導(dǎo)致不育，即使精子僥幸能夠抵達(dá)輸卵管和卵子結(jié)合，也會因為精子質(zhì)量下降，直接導(dǎo)致胚胎發(fā)育不良，嚴(yán)重的可能會造成流產(chǎn)等。因此，男性要學(xué)會預(yù)防精子活率下降，可以從飲食和運動上入手，輔助治療，要養(yǎng)成良好的飲食習(xí)慣，多吃新鮮果蔬、高蛋白類、有益于精子的食物，多喝水，補(bǔ)充身體所需的水分，還需要找準(zhǔn)病因，因病施治，積極治療原發(fā)疾病。

結(jié)婚兩年不孕，小伙覺得無顏面對妻子……該怎么找到“小蝌蚪”？“蔣醫(yī)生，謝謝您！我太太已經(jīng)懷孕快三個月了，剛做完NT檢查，目前一切皆好?！边@條來自鄭先生（化名）的喜訊讓浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬邵逸夫醫(yī)院生殖中心的醫(yī)護(hù)們格外振奮，不僅替鄭先生一家感到欣慰，也意味著浙江單精子冷凍技術(shù)首度大獲成功。隱匿精子癥他覺得無顏面對妻子20多歲的鄭先生于兩年前成家，夫妻恩愛，生活無憂，只是妻子遲遲未孕，讓期待新添小生命的二人有些焦慮。于是，小夫妻前往醫(yī)院做了一系列的檢查。不查不知道，一查嚇一跳。醫(yī)生審慎地告知鄭先生：“你的精子數(shù)量非常非常少，精液離心后只能偶爾見到幾條活動精子，是隱匿精子癥。這種情況只能做試管嬰兒，而且如果女方取卵那天精子不夠用，你還得通過睪丸穿刺或者顯微外科取精，要是穿刺或顯微取精還找不到精子，就得卵子冷凍或者供精……”一連串陌生名詞砸進(jìn)鄭先生耳朵里，他感到迷茫、震驚、錯愕、難以置信，甚至懷疑是不是報告出了錯。而后，他又感到深深的愧疚，感覺無顏面對妻子了。而妻子什么都沒說，只是給了他一個深深的擁抱。無言勝過萬語。兩人約定積極求醫(yī)，共渡難關(guān)。最終，在參考了無數(shù)意見后，夫妻二人選擇了浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬邵逸夫醫(yī)院。這項新技術(shù)可以幫他精準(zhǔn)找到“小蝌蚪”鑒于此前的就診經(jīng)歷和網(wǎng)上那些鑿鑿之言，鄭先生以為自己勢必要接受睪丸穿刺或顯微外科取精手術(shù)了，提前做好了充分的心理準(zhǔn)備，沒想到邵逸夫醫(yī)院生殖中心男科專家兼胚胎學(xué)家蔣凌英副主任醫(yī)師提出了一種叫單精子冷凍的新技術(shù)，可以最大程度上保證女方取卵日男方有精子可供卵子授精，能夠避免穿刺、顯微取精、卵子冷凍等后果，減少卵子損傷，減少供精的使用。蔣凌英副主任醫(yī)師打了一個形象的比方：挑選精子就像在池塘里找蝌蚪，如果池塘比較大，而小蝌蚪只有那么幾條時，可能連蝌蚪的影子都看不到；但如果把池塘里的水和蝌蚪濃縮進(jìn)一個臉盆里，就會更加容易發(fā)現(xiàn)蝌蚪。這時候，再將小蝌蚪一條一條轉(zhuǎn)移到一個更小的玻璃瓶里，就可以掌控那些調(diào)皮的小蝌蚪們了。做單精子冷凍即是這個道理，過程中需要患者的精液3ml左右，而裝手術(shù)獲取睪丸組織的培養(yǎng)液有5ml之多（相當(dāng)于一個池塘），需要通過離心法將這些液體濃縮成一個50微升左右的液滴（相當(dāng)于臉盆），之后胚胎學(xué)家通過特殊的顯微操作儀將精子一條一條轉(zhuǎn)移入一個0.5微升的小液滴（相當(dāng)于小玻璃瓶）。這個小液滴不是普通的液滴，而是冷凍保護(hù)劑和培養(yǎng)液的混合液，可以保護(hù)精子不被-196℃的液氮凍死。精子抓取完畢后，這0.5微升的小液滴經(jīng)過一系列降溫步驟，最后投入液氮內(nèi)保存。到了女方取卵那天，將這0.5微升小液滴從液氮里取出，經(jīng)過解凍步驟，胚胎學(xué)家從中選取精子注入成熟卵細(xì)胞內(nèi)。由于0.5微升的液滴非常非常小，胚胎學(xué)家很容易就能找到精子，因此，精子丟失率特別低，基本上凍進(jìn)去幾條精子，解凍后就能找到幾條精子。這也是單精子冷凍技術(shù)相較于常規(guī)凍存管冷凍法的最大優(yōu)勢所在。初聞是新技術(shù)，鄭先生很忐忑，但聽了詳細(xì)介紹，他還是決定試一下。在妻子的支持下，鄭先生先后兩次前往邵逸夫醫(yī)院行單精子冷凍，分別凍了12條與10條，共兩管。與此同時，妻子的促排卵治療也在緊鑼密鼓地進(jìn)行著。雖然辛苦，但夫妻同心，互相鼓勵，那些未知也便不再嚇人。女方取卵當(dāng)天，丈夫因過度緊張取精失敗。蔣凌英副主任醫(yī)師再次與夫婦溝通，夫婦一致要求解凍先前冷凍的精子。于是，蔣凌英醫(yī)師為患者解凍了精子，隨后進(jìn)行了單精子卵胞漿內(nèi)顯微注射，即挑選形態(tài)正常且活力良好的精子注入成熟卵子的技術(shù)。卵子經(jīng)歷受精和卵裂后，順利形成一優(yōu)一普兩個胚胎，鮮胚移植后成功受孕，令鄭先生夫婦喜出望外。有人嘗試7次后最終成功懷孕據(jù)蔣凌英副主任醫(yī)師介紹，目前，國內(nèi)的單精子冷凍技術(shù)走在世界前列，但實際開展該項技術(shù)的生殖中心并不多。2020年8月，浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬邵逸夫醫(yī)院生殖醫(yī)學(xué)中心率先開展單精子冷凍技術(shù)，填補(bǔ)了浙江省該領(lǐng)域的空白。對于隱匿精子癥或者重度少弱精子癥的男性患者，特別是對于那些已經(jīng)將供精列入備選項的男性患者來說，這項新技術(shù)無疑給了他們寶貴的希望。目前，已有35位男性患者在邵逸夫醫(yī)院進(jìn)行了單精子冷凍。在今年11月底，蔣凌英副主任醫(yī)師已陸續(xù)收到了來自準(zhǔn)爸爸們的好消息?！跋襦嵪壬那闆r，若是往常，如果女方取卵那天男方的精子不夠用，男方就只能選擇有創(chuàng)的睪丸穿刺或者睪丸顯微外科取精術(shù)，體驗感差，而且費用也相應(yīng)增加，關(guān)鍵還不保證一定能取到精子。而單精子冷凍技術(shù)可以男方自己手淫取精，也可以同房取精，無創(chuàng)、可重復(fù)性強(qiáng)、性價比也更高?！边€有一位準(zhǔn)爸爸，情況比鄭先生更加嚴(yán)重，精液離心后偶見活動精子，睪丸發(fā)育小，內(nèi)分泌激素異常，提示患者睪丸生精功能差，先后來邵逸夫醫(yī)院嘗試了7次，才成功冷凍了兩管，每管冷凍15條精子。目前女方也已經(jīng)成功懷孕?！皢尉永鋬霾⒉皇且豁椞貏e復(fù)雜的技術(shù)，”蔣凌英副主任醫(yī)師解釋說，“卻是一項特別考驗胚胎學(xué)家耐心的技術(shù)。因為患者的精子數(shù)量極其稀少，胚胎學(xué)家需要花費很長的時間尋找精子。不過這難不倒胚胎學(xué)家，因為，耐住性子、坐穩(wěn)板凳，是一名優(yōu)秀胚胎學(xué)家的基本素養(yǎng)。就像練武之人，馬步扎得穩(wěn)當(dāng)，才能步步為贏。”單精子冷凍技術(shù)主要的適用人群是哪些呢？單精子冷凍適應(yīng)癥1極重度少精子癥；2隱匿性精子癥；3極重度弱精子癥；4無精子癥患者手術(shù)獲取的微量睪丸精子。單精子冷凍技術(shù)是否有禁忌癥呢？1男方患有性傳播疾病且未治愈；2男方行放療、化療及嚴(yán)重致畸性藥物等治療中；3男方患有嚴(yán)重遺傳性疾病，精子不宜使用；4其他導(dǎo)致精子不宜使用的情況。怎么接受單精子冷凍技術(shù)呢？男方可提前預(yù)約一個“男性生殖醫(yī)學(xué)門診號”來完善相關(guān)檢查，明確診斷，主要是明確患者是精液內(nèi)有極少量活動精子還是無精子癥。區(qū)別在于，重度少精子癥、隱匿性精子癥和重度弱精子癥患者只需完善凍精前檢查，而無精子癥患者則需完善手術(shù)前檢查，通過睪丸穿刺或者顯微外科取精手術(shù)來獲取睪丸精子。兩者獲得精子的方式不同，冷凍方式相同。婦產(chǎn)科—生殖中心蔣凌英副主任醫(yī)師