急性單核細(xì)胞白血病

慢性粒細(xì)胞單核細(xì)胞白血病（CMML）是一種骨髓增生異常綜合征/骨髓增生性重疊腫瘤，其特征是持續(xù)的外周血單核細(xì)胞增多癥和轉(zhuǎn)化為急性粒細(xì)胞白血?。ˋML；3-5年內(nèi)15-30%）的風(fēng)險。CMML在CMML-0、1和2中是根據(jù)外周血和骨髓原代細(xì)胞/母細(xì)胞計數(shù)進(jìn)行形態(tài)學(xué)分類的，根據(jù)白細(xì)胞計數(shù)將其分為發(fā)育不良（dCMML,MDS型）和增殖性（pCMML，MPN型）亞型有助于預(yù)測和治療。CMML是一種與衰老相關(guān)的腫瘤，發(fā)生在克隆性造血的背景下，TET2和SRSF2突變是CMML早期啟動事件。隨后獲得的ASXL1、RUNX1、SF3B1和DNMT3A突變通常會產(chǎn)生dCMML，而ASXL1，JAK2V617F和RAS途徑突變會產(chǎn)生pCMML。pCMML患者的病程更具侵襲性，AML轉(zhuǎn)化率更高。異基因干細(xì)胞移植仍然是CMML的唯一潛在治療方法，然而，考慮到CMML出現(xiàn)時的中位年齡（73歲）和合并癥，只有少數(shù)患者（10%）可以選擇異基因干細(xì)胞移植。雖然去甲基化藥物地西他濱阿扎胞苷被批準(zhǔn)用于CMML的治療，但總有效率為40-50%，真正的完全緩解率<20%。這些藥物似乎對具有RAS突變的pCMML亞型特別無效，而TET2突變/ASXL1野生型基因型似乎是反應(yīng)的最佳預(yù)測因子。但這些藥物不能改變突變等位基因負(fù)荷，也無法逆轉(zhuǎn)疾病進(jìn)展。非常需要具有個性化/靶向治療。目前看來盧可替尼，維奈克拉可能是一個值得探索的靶向藥物。

中藥龍葵在臨床被用于治療急性白血病已經(jīng)有數(shù)十年的歷史，但作用機(jī)制一直不清楚。近期江蘇省中醫(yī)院血液科通過多年的研究，初步闡明了龍葵治療急性單核細(xì)胞白血?。ˋML-M5）的分子機(jī)制，表明龍葵堿在體外和體內(nèi)通過上調(diào)AMPK/FOXO3A通路阻斷細(xì)胞周期，誘導(dǎo)白血病細(xì)胞發(fā)生凋亡。這些結(jié)果為中藥龍葵治療AML-M5提供了科學(xué)的依據(jù)。該研究論文發(fā)表在FrontiersinOncology雜志。江蘇省中醫(yī)院血液科近年來發(fā)現(xiàn)了多種對初發(fā)AML-M5及復(fù)發(fā)AML-M5具有獨(dú)特治療作用的中藥，目前正在開展進(jìn)一步的研究驗(yàn)證。

急性髓系白血病（AML）是一種惡性血液病，一經(jīng)確診，需及時給予規(guī)范化療或骨髓移植，延誤診治將造成致命性后果。但令人驚訝的是，有少數(shù)的AML病人會出現(xiàn)白血病自發(fā)緩解的現(xiàn)象。自發(fā)緩解是指病人未接受任何化學(xué)相關(guān)治療而自發(fā)的獲得白血病緩解。AML自發(fā)緩解的持續(xù)時間較短，中位時間為5（1-120）個月，但少數(shù)病人的緩解時間超過100個月。近年來我們在臨床上觀察到3例急性單核細(xì)胞白血病的病人在確診后，在開始化療前，吃了一段時間中藥，卻發(fā)生了自發(fā)緩解。目前，自發(fā)緩解的機(jī)制仍不明確，感染與輸血可能起重要作用。1878年Eisenlohr報道了世界第一例自發(fā)緩解的病例，一例合并急性傷寒感染的AML患者，未經(jīng)任何化學(xué)相關(guān)治療，顯著增高的白細(xì)胞自發(fā)的消退了，腫大的肝脾回縮。后來，Richer觀察到一個有重度的貧血和白細(xì)胞減少的19歲男孩，經(jīng)反復(fù)的丹毒感染后，血象得到明顯改善，隨后他大膽提出感染可能是引起白血病自發(fā)緩解的原因。有學(xué)者提出AML的自發(fā)緩解與免疫系統(tǒng)抗腫瘤功能被激發(fā)有關(guān)。在對AML自發(fā)緩解的病例研究中發(fā)現(xiàn)，感染增加了血液中腫瘤壞死因子-α、白介素-2等細(xì)胞因子水平，增強(qiáng)了自然殺傷細(xì)胞（NK）細(xì)胞及細(xì)胞毒性T細(xì)胞活性，激活免疫反應(yīng)，抑制白血病細(xì)胞的增殖、誘導(dǎo)白血病細(xì)胞的凋亡。感染或者說某些免疫刺激物巧妙地避開了AML患者的免疫抑制，打破免疫系統(tǒng)的靜默狀態(tài)，激活免疫反應(yīng)，有效的消滅腫瘤細(xì)胞。從1878年國外醫(yī)生Eisenlohr報道了第一例AML患者自發(fā)緩解，到1955年已有約100例，另一國外學(xué)者報道從1950年到2014年有46例成人AML自發(fā)緩解病例，其中AML-M4和AML-5占50%以上；國內(nèi)也有研究者統(tǒng)計了從1976年到2016年的AML自發(fā)緩解的病例共61例，同時發(fā)生自發(fā)緩解的患AML-M4和AML-M5占55%，其中AML-5共20例，占了約三分之一。急性單核細(xì)胞白血病(AML-M5)是急性髓系白血病中常見的類型之一，相比于其他的AML亞型，AML-M5高白細(xì)胞血癥、髓外浸潤以及不良染色體核型的發(fā)生率更高，常規(guī)化療完全緩解率低、容易復(fù)發(fā)，預(yù)后不佳。但從已有的數(shù)據(jù)可以得出一個結(jié)論：急性單核細(xì)胞白血病(AML-M5)是AML自發(fā)緩解中最多的一個類型。我們觀察到的3例病人發(fā)生自發(fā)緩解的原因，是否與服用中藥后免疫功能增強(qiáng)有關(guān)，值得進(jìn)一步觀察和研究。

中山大學(xué)附屬第三醫(yī)院血液內(nèi)科劉加軍 原創(chuàng)： 區(qū)小瑩劉加軍 中山大學(xué)附屬第三醫(yī)院血液科 導(dǎo)讀上篇文章中，我們復(fù)習(xí)了慢性粒單核細(xì)胞白血病（CMML）的細(xì)胞遺傳學(xué)和分子生物學(xué)特征，以及臨床支持治療的相關(guān)進(jìn)展，今天，我們一起來看看CMML的治療還有哪些新進(jìn)展吧！2異基因造血干細(xì)胞移植異基因造血干細(xì)胞移植(HSCT)仍然是唯一對CMML有潛在療效的治療方法。事實(shí)上，由于年齡較高(70%以上的患者在確診時年齡在70歲以上)和存在相關(guān)的合并癥等原因，可接受移植治療的CMML患者較少。此外，異基因造血干細(xì)胞移植后會出現(xiàn)各種急慢性并發(fā)癥，包括移植物抗宿主病(GVHD)、無復(fù)發(fā)死亡和移植后疾病復(fù)發(fā)，只有20%-30%的移植患者可達(dá)到長期無病生存[33]。由于缺乏關(guān)于CMML患者異基因造血干細(xì)胞移植的風(fēng)險和收益的前瞻性研究數(shù)據(jù)，患者選擇、最佳時機(jī)、移植方式及預(yù)后相關(guān)因素等問題仍未解決。當(dāng)前CMML患者異基因造血干細(xì)胞移植的指南主要來源于專家意見和共識聲明，國際專家組建議對符合條件（70歲以下有捐贈者并且沒有移植的主要禁忌癥）的CPSS中危-2或高危的患者進(jìn)行移植[34]。異基因造血干細(xì)胞移植前較低的腫瘤負(fù)擔(dān)可降低移植后復(fù)發(fā)的風(fēng)險，并提高無病生存率。一項大型回顧性研究顯示，進(jìn)行造血干細(xì)胞移植治療時，完全緩解的移植患者與活動性疾病移植患者相比，預(yù)后有所改善[33]。因此，有專家組建議當(dāng)骨髓原始細(xì)胞大于10%時，在造血干細(xì)胞移植前進(jìn)行細(xì)胞減少性治療[21]。造血干細(xì)胞移植前的細(xì)胞減少性治療包括誘導(dǎo)化療或去甲基化藥物治療。在異基因造血干細(xì)胞移植前，選擇哪種細(xì)胞減少性治療可達(dá)到更好的治療結(jié)果仍然存在爭議。一項在造血干細(xì)胞移植前比較誘導(dǎo)化療和去甲基化藥物治療的前瞻性隨機(jī)試驗(yàn)正在進(jìn)行中(NCT01812252)。造血干細(xì)胞移植后的復(fù)發(fā)率仍然很高(高達(dá)30%)，這表明必須前瞻性地研究移植后策略以防止復(fù)發(fā)，例如使用去甲基化藥物等?？尚业氖?，替代供體來源(即雙倍臍帶血和半相合供體)的引入、人類白細(xì)胞抗原(HLA)配型的進(jìn)步以及移植相關(guān)發(fā)病率和死亡率(如移植物抗宿主病)管理的改善，讓更多的患者可獲得異基因造血干細(xì)胞移植[35]。3去甲基化藥物表觀遺傳機(jī)制的破壞，例如胞嘧啶堿基上的DNA甲基化，是癌癥的一個公認(rèn)的標(biāo)志。由于2001年之前CMML被納為MDS的一個亞型，所以CMML的治療多借鑒于MDS的治療，主要為地西他濱和阿扎胞苷這兩種去甲基化藥物。地西他濱和阿扎胞苷均為胞苷核苷類似物，已被證明可合并到DNA中，不可逆地與DNA甲基轉(zhuǎn)移酶結(jié)合，使DNA去甲基化和誘導(dǎo)DNA損傷，從而治療腫瘤[36]。地西他濱和阿扎胞苷是美國FDA唯一批準(zhǔn)用于治療CMML的藥物。盡管其臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)來自于將少量CMML患者納入MDS為主的臨床試驗(yàn)而因此獲得的批準(zhǔn)。自將CMML從MDS中獨(dú)立出來后，關(guān)于去甲基化藥物在CMML中療效的數(shù)據(jù)基本上以回顧性分析為主。在一項大型的回顧性研究中，作者回顧性分析2001年至2011年間確診的1378例CMML患者使用去甲基化藥物的比例及治療效果。資料顯示整個隊列的中位OS為13個月，不考慮診斷年份，使用去甲基化藥物治療的患者中位OS為17個月，而未治療的患者為11個月。此外，使用去甲基化藥物治療與死亡風(fēng)險降低28%相關(guān)，而支持性護(hù)理對OS沒有影響[37]。而另一項對151名CMML患者的回顧性分析中發(fā)現(xiàn)，與阿扎胞苷相比，地西他濱治療的完全緩解率更高(58.3% vs 20.6%)，而且年齡小于70歲、CPSS細(xì)胞遺傳學(xué)風(fēng)險較低、無外周原始細(xì)胞和血紅蛋白水平高預(yù)示較好的OS[38]。最近一項關(guān)于地西他濱在CMML中療效的前瞻性II期研究顯示，43例CMML患者分別應(yīng)用地西他濱20mg/（m2d）治療5天，每28天為一個療程，6個療程后評估療效，總反應(yīng)率（ORR）為47%，其中完全緩解率（CR）為16%，骨髓緩解率為19%，部分緩解率為2.4%，血液改善率為9.5%。中位隨訪51.5個月，中位OS為17個月，57.6%的患者轉(zhuǎn)化為AML[39]。在一項多中心回顧性研究中，76例CMML患者使用阿扎胞苷治療，結(jié)果顯示總有效率為43%，中位OS為29個月[40]。在一項多中心二期臨床研究中，32例具有高危因素的CMML患者接受阿扎胞苷75 mg/m2治療7天，每28天為一個療程，不少于6個療程。結(jié)果顯示ORR為20%，其中7%的患者獲得CR，13%的患者達(dá)到骨髓緩解或血液系統(tǒng)改善，中位OS為16個月，隨訪13個月后，33%轉(zhuǎn)化為AML[41]。另外，口服地西他濱(ASTX727)和阿扎胞苷(CC-486)目前正在開發(fā)中[42,43]。Guadecitabine(SG-110)是由地西他濱和脫氧鳥苷組成的二核苷酸，能夠抵抗胞苷脫氨酶的降解。皮下注射后，guadecitabine緩慢釋放其活性代謝物地西他濱，其半衰期比靜脈給藥的半衰期更長，且最大血漿濃度有所降低[44]。半衰期延長有助于更好地發(fā)揮藥物作用，而最大血漿濃度的降低有助于避免峰值相關(guān)毒性。在2期臨床試驗(yàn)中，Guadecitabine已被證明在中、高危MDS和CMML的治療中具有臨床活性[45]。目前正在進(jìn)行3期臨床試驗(yàn)，招募過去使用去甲基化藥物治療的MDS和CMML患者(NCT02907359)。4靶向藥物治療CMML患者血漿白細(xì)胞介素-6(IL-6)和GM-CSF水平升高，而CML和AML患者血漿IL-6和GM-CSF水平無明顯變化[46]。美國一項臨床前研究已經(jīng)證實(shí)CMML的特點(diǎn)是造血干細(xì)胞和祖細(xì)胞對GM-CSF超敏，CMML細(xì)胞通過GM-CSF/JAK2/STAT5傳遞信號，而GM-CSF中和抗體(KB003/lenzilumab)或JAK2抑制劑會降低CMML細(xì)胞的活力和集落生長[47]。與IL-3和G-CSF相比，GM-CSF超敏反應(yīng)是細(xì)胞因子特異性的，因此GM-CSF軸是CMML的一個潛在的治療靶點(diǎn)[47]。Lenzilumab是一種重組單克隆抗體，可以中和GM-CSF與其同源受體的結(jié)合，進(jìn)而降低CMML細(xì)胞的增殖。Lenzilumab一期臨床試驗(yàn)報告顯示，lenzilumab對難治、不耐受或被認(rèn)為不符合去甲基化藥物或羥基脲治療條件的CMML患者具有安全性和初步療效，33%的患者可獲得持久的臨床益處[48]。目前，lenzilumab正在CMML患者中進(jìn)行2期臨床試驗(yàn)(NCT02546284)。JAK抑制劑可通過中和GM-CSF來降低CMML細(xì)胞的增殖。JAK抑制劑蘆可替尼（ruxolitinib）的I期臨床試驗(yàn)顯示，20名CMML-1患者接受了遞增劑量的蘆可替尼治療，沒有出現(xiàn)劑量限制毒性的報道。結(jié)合IWG和脾臟反應(yīng)，總有效率為35%(n=7)，表示蘆可替尼對CMML患者具有安全性和潛在療效，劑量最高可達(dá)20 mg，bid[49]。最近的有關(guān)蘆可替尼的1/2期聯(lián)合研究結(jié)果報告顯示，在49名CMML患者(56%患有MP-CMML)中，總有效率為46%，中位OS為69個月，與歷史隊列(31個月，P=0.03)相比，治療隊列的中位OS延長了[50]。其他正在進(jìn)行臨床預(yù)評估的JAK抑制劑包括CYT387（momelotinib）和帕克替尼（pacritinib）。帕克替尼具有獨(dú)特的抗酪氨酸激酶活性譜，在臨床研究中與阿扎胞苷顯示出協(xié)同作用[51]。多種信號通路，包括GM-CSF和其他細(xì)胞因子，最終激活RAS/MAPK通路。此外，RAS通路基因突變是導(dǎo)致髓系惡性腫瘤MAPK活化的最常見的遺傳事件。因此，以RAS/MAPK通路為靶點(diǎn)是一種具發(fā)展前景的治療選擇。法尼基轉(zhuǎn)移酶抑制劑，如替吡法尼（Tipifarnib），通過抑制法尼基轉(zhuǎn)移酶，阻斷了RAS家族蛋白在質(zhì)膜上的定位，RAS不能被激活，進(jìn)而不能通過MAP激酶激活下游信號[52]。目前，替吡法尼正在CMML患者中進(jìn)行2期臨床試驗(yàn) (NCT02807272)。曲美替尼（trametinib）是下游信號調(diào)節(jié)因子MEK的抑制劑，在一項包括CMML在內(nèi)的RAS突變髓系惡性腫瘤的2期臨床試驗(yàn)中(NCT00920140)顯示，NRA或KRAS基因突變的CMML患者對曲美替尼的總有效率為27%，并可能在聯(lián)合方案中具有潛力[53]。約60%的CMML病例中可觀察到剪接因子基因突變[54]，最常見的是SRSF2、U2AF1和SF3B1。H3B-8800是一種剪接體調(diào)節(jié)劑，可與SF3B剪接體復(fù)合物結(jié)合，并選擇性抑制CMML患者源性異種移植白血病模型中剪接因子突變型細(xì)胞體外生長，進(jìn)而能夠有效且優(yōu)先地殺死剪接體突變的上皮和血液腫瘤細(xì)胞[55]。目前正在對患有MDS、AML和CMML的受試者進(jìn)行H3B-8800的全球多中心I期臨床試驗(yàn)(NCT02841540)。IL-3受體(CD123)在包括CMML在內(nèi)的許多血液系統(tǒng)惡性腫瘤中均有表達(dá)。SL-401(Tagraxofusp)是一種選擇性靶向IL-3受體的重組融合蛋白，已在18名復(fù)發(fā)/難治性CMML患者中進(jìn)行1/2期臨床試驗(yàn)(NCT02268253)。初步結(jié)果顯示SL-401在縮小脾臟大小和獲得骨髓形態(tài)學(xué)反應(yīng)方面有效，且安全性可控[56]。5其他新型藥物約5%CMML患者中可發(fā)現(xiàn)IDH1、IDH2基因突變[15]。IDH1抑制劑（Ivosidenib，AG-120）、IDH2抑制劑（Enasidenib，AG-221）在治療IDH家族蛋白突變的晚期血液惡性腫瘤中（包括CMML）可以改善中性粒細(xì)胞減少，降低感染率，顯示出治療前景[57,58]。來那度胺在血液惡性腫瘤中具有多效性，表現(xiàn)出直接的細(xì)胞毒性以及抗血管生成、抗炎和免疫調(diào)節(jié)作用。來那度胺及沙利度胺也可用于治療CMML，但收效甚微[35]。其他在研究的新藥還有Hedgehog基因通路抑制劑(glasdegib，NCT02367456)，組蛋白去乙酰化酶抑制劑(tefinostat，EudraCT 2015-002281-23)等。6聯(lián)合用藥研究發(fā)現(xiàn)在MDS和CMML中免疫檢查點(diǎn)PD-L1、PD-L2、PD-1和CTLA4過表達(dá)，34%的CMML患者出現(xiàn)上調(diào)(2倍)[59]。在一組使用去甲基化藥物治療的患者中，發(fā)現(xiàn)PD-L1、PD-L2、PD-1和CTLA4的表達(dá)上調(diào)，提示去甲基化藥物的暴露可增加表面免疫檢查點(diǎn)蛋白的表達(dá)[59]。與有反應(yīng)的患者相比，耐藥患者的基因表達(dá)增加相對較高，提示免疫檢查點(diǎn)可能參與去甲基化藥物的耐藥機(jī)制[59]。因此，目前正在MDS和CMML患者中進(jìn)行免疫檢查點(diǎn)抑制劑與去甲基化藥物聯(lián)合應(yīng)用的臨床試驗(yàn)。一項I/II期臨床試驗(yàn)正在評估guadecitabine（第二代去甲基化藥物）和atezolizumab(一種針對PD-L1的免疫檢查點(diǎn)抑制劑)在耐藥/難治性MDS或CMML患者中的相關(guān)性(NCT02935361)。阿扎胞苷與nivolumab（PD-1抑制劑）或ipilimumab（CTLA4受體阻滯劑）或兩者結(jié)合使用也在探索中(NCT02530463)。此外，阿扎胞苷與其他藥物的聯(lián)合用藥也在探索中。在美國的一項研究中，53名CMML患者和224名高危MDS患者被隨機(jī)分成阿扎胞苷、阿扎胞苷+來那度胺和阿扎胞苷+伏立諾他三個治療組。與單獨(dú)使用阿扎胞苷相比，接受阿扎胞苷+來那度胺治療的CMML患者的應(yīng)答率有所改善(68% vs 28%)[60]。但在總生存率上，與單獨(dú)使用阿扎胞苷相比，阿扎胞苷+來那度胺或伏立諾他的聯(lián)合用藥未顯示出任何益處[60]。 劉加軍 教授教授、主任醫(yī)師、博士生導(dǎo)師中山大學(xué)附屬第三醫(yī)院血液科主任歐洲腫瘤協(xié)會抗癌分會會員中國免疫協(xié)會會員廣東省醫(yī)療行業(yè)協(xié)會常委廣東省血液學(xué)會會員等從事血液病臨床及基礎(chǔ)工作30余年。曾主持國家自然基金3項，省部級課題8項，在國內(nèi)外發(fā)表論文100余篇，其中SCI論文30余篇。目前擔(dān)任SCI 雜志 Anti-Cancer Drugs 常務(wù)編委、教育部“中國科技論文在線”特邀評審專家等。2006 年被評為教育部“新世紀(jì)優(yōu)秀人才”。2012年榮獲廣東省科技進(jìn)步三等獎。 本文系作者發(fā)表在醫(yī)脈通血液科的文章，轉(zhuǎn)發(fā)請注明出去。參考文獻(xiàn)：[1] Patnaik M M, Tefferi A. 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中山大學(xué)附屬第三醫(yī)院血液內(nèi)科劉加軍 原創(chuàng)： 區(qū)小瑩劉加軍 中山大學(xué)附屬第三醫(yī)院血液科 慢性粒單核細(xì)胞白血?。╟hronic myelomonocytic leukemia，CMML）是一種克隆性造血組織惡性腫瘤，兼具骨髓發(fā)育不良和骨髓增殖兩種特征，且高風(fēng)險向急性髓性白血?。ˋML）轉(zhuǎn)化。其確切發(fā)病率尚未有報道，估計為4/10萬，男性發(fā)病率高于女性（1.5-3：1），中位發(fā)病年齡為71～73歲[1]。此外，CMML可以繼發(fā)于免疫抑制劑或化療藥物治療后，其發(fā)病率約占總發(fā)病率的11%[2]，也可由骨髓增生異常綜合征（MDS）轉(zhuǎn)化而來，其發(fā)病率約占總發(fā)病率的6%[3]。在最初的FAB分類中，CMML被納入骨髓增生異常綜合征中[4]。1994年，F(xiàn)AB提議根據(jù)白細(xì)胞計數(shù)將CMML患者分為2個亞型[5]：白細(xì)胞計數(shù)≤13×109/L的患者被認(rèn)為是骨髓增生異常的慢性粒單核細(xì)胞白血病(MD-CMML)，白細(xì)胞計數(shù)>13×109/L的患者被認(rèn)為是骨髓增殖性的粒單核細(xì)胞白血病(MP-CMML)。2008年及2016年[6,7]，WHO把CMML納入骨髓增生異?；旌夏[瘤/骨髓增殖性（MDS/MPN）這一類別, 并根據(jù)外周血和骨髓中原始細(xì)胞的比例，將CMML分為3個亞型[7]:CMML-0：外周血<2%的原始細(xì)胞，骨髓<5%的原始細(xì)胞；CMML-1：外周血2-4%的原始細(xì)胞，骨髓5-9%的原始細(xì)胞；CMML-2：外周血5-19%的原始細(xì)胞，骨髓10-19%的原始細(xì)胞或有Auer小體。CMML常表現(xiàn)為外周血單核細(xì)胞增多癥，中位生存期(OS)為20個月，其中約20%的患者進(jìn)展為急性髓系白血病(AML)[8]。因之前CMML被納入為MDS的亞型，CMML的治療通常是從骨髓增生異常綜合征（MDS）和骨髓增殖性腫瘤（MPNs）推斷出來的，且CMML發(fā)病率低，這促使許多研究人員將CMML納入其他血液系統(tǒng)惡性腫瘤的新療法或聯(lián)合療法的研究中，主要是MDS，但也包括AML和MPNs，而專門研究CMML治療的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)非常缺乏，故CMML缺乏統(tǒng)一的治療和應(yīng)答標(biāo)準(zhǔn)。隨著細(xì)胞遺傳學(xué)、分子生物學(xué)及基因檢測的發(fā)展，以CMML中激活的生物通路為靶點(diǎn)的藥物正被用于研究治療CMML。本綜述將結(jié)合細(xì)胞遺傳學(xué)、分子生物學(xué)，總結(jié)CMML目前可用的治療方案，并探究CMML治療方面的最新進(jìn)展。一、CMML中的細(xì)胞遺傳學(xué)異常在約30%的CMML病例中可觀察到非特異性細(xì)胞遺傳異常，在CMML-2病例中尤甚[9]。常見的細(xì)胞遺傳學(xué)異常包括+8(23%)、-Y(20%)、-7/7q-(14%)、20q-(8%)、+21(8%)及del（3q）(8%)[10]。與MDS不同的是，5q-及單染色體核型在CMML中罕見[10]。此外，CMML在核型異常的頻率及細(xì)胞遺傳異常的臨床相關(guān)性上，也與MDS有所區(qū)別[11,12]?；谶@些發(fā)現(xiàn)，西班牙研究小組建立了具有獨(dú)立預(yù)后價值的細(xì)胞遺傳學(xué)風(fēng)險分層系統(tǒng)[13]，將患者分為3組：高風(fēng)險(+8、7號染色體異常或復(fù)雜核型)、中等風(fēng)險(除高風(fēng)險和低風(fēng)險類別外的所有染色體異常)和低風(fēng)險(正常核型或單一Y)。二、CMML中的分子生物學(xué)特性異常在CMML病例中，超過90%的病例可觀察到分子遺傳學(xué)異常[14,15]。在CMML患者基因組編碼區(qū)平均可發(fā)現(xiàn)10～15個體細(xì)胞突變。其基因突變主要表現(xiàn)為如下6個方面[11]：涉及DNA甲基化的表觀遺傳基因突變，主要為TET2、DNMT3A、IDH1及IDH2；涉及染色質(zhì)修飾的表觀遺傳基因突變，主要為ASXL1、EZH2、BCOR及SUZ12；涉及前體mRNA剪接途徑的基因突變，主要為SF3B1、SRSF2、U2AF1及ZRSR2；涉及細(xì)胞信號傳導(dǎo)通路的基因突變，主要為RAS通路基因(NRAS、KRAS、NF1、CBL、PTPN11)和JAK2；涉及轉(zhuǎn)錄因子和核小體組裝的基因突變，主要為RUNX1和SETBP1；涉及DNA損傷反應(yīng)的基因突變，主要為TP53和PHF6。在上述基因突變中，最常見的基因突變?yōu)門ET2 (60%)、SRSF2 (50%)、ASXL1 (40%)及RAS通路基因(30%)[15]。其中，TET2和SRSF2突變的組合在CMML中非常常見（97.6%），并且對于CMML疾病具有高度特異性[16]。三、治療由于命名和分類的頻繁變化，以及CMML本身為一種罕見病，CMML相關(guān)臨床試驗(yàn)的證據(jù)大多數(shù)來自少量CMML患者人群的回顧性研究或包括一小部分CMML患者的MDS前瞻性研究。其治療也主要參考于MDS。自2008年世界衛(wèi)生組織將其列入MDS/MPN后，CMML的治療方法也有了新的發(fā)展。利用CMML表觀遺傳和信號通路異常，以CMML中激活的生物通路為靶點(diǎn)的臨床試驗(yàn)使更有效和毒性更低的治療成為潛在的希望。1支持治療CMML患者貧血的治療參考低危MDS的治療建議，包括促紅細(xì)胞生成素和輸血支持治療[17]。低危MDS/CMML患者對促紅細(xì)胞生成素的應(yīng)答率從30%到60%不等，平均應(yīng)答期約為24個月[18]。在唯一發(fā)表的有關(guān)CMML患者使用促紅細(xì)胞生成素治療的回顧性研究中，94例CMML患者使用促紅細(xì)胞生成素治療貧血，64%的患者實(shí)現(xiàn)了紅系反應(yīng)(ER)，31%的患者實(shí)現(xiàn)了紅細(xì)胞輸注獨(dú)立，這與低危MDS的促紅細(xì)胞生成素結(jié)果相似[19,20]。專家組表示，根據(jù)特異性的CMML評分系統(tǒng)，風(fēng)險較低且內(nèi)源性血清促紅細(xì)胞生成素水平較低的CMML貧血患者，使用促紅細(xì)胞生成素有望獲得顯著的紅系反應(yīng)[21]。但考慮到自發(fā)性脾破裂的固有風(fēng)險，促紅細(xì)胞生成素在MP-CMML患者中應(yīng)謹(jǐn)慎使用[18]。Sotatercept和luspatercept是兩種新型的藥物，通過抑制TGF-β信號而促進(jìn)晚期紅細(xì)胞生成，現(xiàn)已用于研究在MDS及MD-CMML中的貧血治療。Sotatercept(ACE-011)是一種含有人激活素受體IIA胞外區(qū)的重組融合蛋白，可與多種TGF-β超家族配體結(jié)合，抑制調(diào)節(jié)晚期紅細(xì)胞生成的負(fù)調(diào)控因子，進(jìn)而促進(jìn)晚期紅細(xì)胞成熟[22]。Luspatercept(ACE-536)是一種含有人激活素受體IIB胞外區(qū)的重組融合蛋白，與Sotatercept(ACE-011)在配體親和力方面稍有不同，但兩種藥物在低危MDS中的臨床試驗(yàn)結(jié)果是相似的，顯示出較強(qiáng)的血液學(xué)改善和減少輸血負(fù)擔(dān)，且具有良好的安全性和耐受性[23,24]。在低危CMML患者中，無效的紅細(xì)胞生成和紅細(xì)胞輸注依賴會導(dǎo)致鐵超載[25]。目前還沒有專門評估鐵螯合劑治療作用的研究?？紤]到鐵螯合劑的副作用和在CMML中缺乏前瞻性的基于臨床試驗(yàn)的數(shù)據(jù)，不推薦常規(guī)使用鐵螯合劑。專家組建議，對于有輸血依賴的低危CMML患者，若輸注25個單位的紅細(xì)胞后血清鐵蛋白水平高于1000 ng/mL的，排除患者相關(guān)因素導(dǎo)致的預(yù)期壽命減少到3年以下后，可進(jìn)行鐵螯合劑治療[21]。血小板減少通常與疾病有關(guān)，40%CMML患者中可出現(xiàn)血小板減少[26]。其發(fā)生通常歸因于細(xì)胞毒性藥物的使用、CMML本身導(dǎo)致的骨髓生成受損或脾功能亢進(jìn)。在極少數(shù)情況下，免疫性血小板減少癥可能是CMML的并發(fā)癥，被稱為“CMML相關(guān)性免疫性血小板減少癥”[27]。血小板輸注指南與MDS和MPN的指南相似。然而，CMML患者的嚴(yán)重血小板減少癥的治療仍然是一個挑戰(zhàn)。艾曲波帕（Eltrombopg）是一種血小板生成素受體激動劑，已被證明對MDS患者有效且安全[28]。在一項隨機(jī)對照試驗(yàn)中，90例低危MDS患者被隨機(jī)分配在艾曲波帕治療組和安慰劑治療組，結(jié)果顯示艾曲波帕治療組47%出現(xiàn)血小板反應(yīng)，而安慰劑治療組僅3%出現(xiàn)血小板反應(yīng)[29]。目前艾曲波帕也正在CMML上進(jìn)行研究（NCT02323178）。鑒于MP-CMML的增殖趨勢，艾曲波帕現(xiàn)僅應(yīng)用于CMML患者的臨床試驗(yàn)中[30]。傳統(tǒng)上細(xì)胞減少性治療被用于控制早期疾病。MP-CMML患者比MD-CMML患者更能耐受細(xì)胞減少性治療。在一項前瞻性隨機(jī)研究中，白細(xì)胞計數(shù)大于10×109/L的105名CMML患者隨機(jī)接受羥基脲或依托泊苷治療，中位隨訪11個月后，羥基脲組有60%的患者有反應(yīng)，而依托泊苷組只有36%的患者有反應(yīng)。中期分析顯示羥基脲比依托泊苷更有力地降低白細(xì)胞，明顯改善存活率[31]。因此羥基脲仍然被普遍用作緩解疾病的選擇。雖然沒有研究直接比較反應(yīng)，但歷史上羥基脲在MP-CMML中優(yōu)先使用，而不是去甲基化藥物。脾切除術(shù)除了作為脾破裂時的緊急救命手術(shù)外，還可作為脾相關(guān)癥狀和難治性紅細(xì)胞減少癥(特別是免疫性血小板減少癥)的姑息治療，具有明顯及持久的反應(yīng)[32]。To be continued未完待續(xù)關(guān)于CMML的治療，今天就先介紹到這里。在明天發(fā)布的《綜述（下）| 慢性粒單核細(xì)胞白血病的治療研究進(jìn)展》中，我們將帶大家一起了解異基因造血干細(xì)胞移植、去甲基化藥物、靶向藥物及其他新型藥物以及聯(lián)合用藥的最新進(jìn)展，敬請期待！ 聲明：本文為作者授權(quán)發(fā)表在醫(yī)脈通的科普文章，轉(zhuǎn)發(fā)請注明出去。 劉加軍 教授教授、主任醫(yī)師、博士生導(dǎo)師中山大學(xué)附屬第三醫(yī)院血液科主任歐洲腫瘤協(xié)會抗癌分會會員中國免疫協(xié)會會員廣東省醫(yī)療行業(yè)協(xié)會常委廣東省血液學(xué)會會員等從事血液病臨床及基礎(chǔ)工作30余年。曾主持國家自然基金3項，省部級課題8項，在國內(nèi)外發(fā)表論文100余篇，其中SCI論文30余篇。目前擔(dān)任SCI 雜志 Anti-Cancer Drugs 常務(wù)編委、教育部“中國科技論文在線”特邀評審專家等。2006 年被評為教育部“新世紀(jì)優(yōu)秀人才”。2012年榮獲廣東省科技進(jìn)步三等獎。

本文資料來自濟(jì)寧市第一人民醫(yī)院血液科【病例 1】 男，42歲。因發(fā)熱、皮膚出血點(diǎn)2個月于2009年 9月9日入院。 入院查體：體溫38.5℃，中度貧血貌，全身皮膚黏膜可見散在出血點(diǎn)及瘀斑，頸部兩側(cè)、右側(cè)腋窩、雙側(cè)腹股溝均可觸及1~2枚約1 cm×1 cm腫大淋巴結(jié)，腫大淋巴結(jié)質(zhì)韌，無壓痛。局部無粘連、無破潰，邊界清晰，活動度可。 口唇蒼白，齒齦腫脹、增生。胸骨壓痛(+)，心、肺聽診無異常。肝劍突下2 cm，右肋緣下未觸及，脾肋緣下未觸及。 入院血常規(guī)：WBC 47.45×109／L，Hb 74 g／L，BPC 13×109／L； 骨髓象：增生明顯活躍，原始、幼稚單核細(xì)胞分別為0.420和 0.470，診斷為急性非淋巴細(xì)胞白血病(ANLL)M5b型。 治療：給予 MA方案(米托蒽醌10 mg／d，第1~3天；阿糖胞苷200 mg／d， 第1~7天）化療1個療程后骨髓象示完全緩解，又先后給予 MA方案、DA方案(柔紅霉素60 mg／d，第1~3天；阿糖胞苷 100 mg／d，第1~7天)化療?；颊咭蚪?jīng)濟(jì)原因放棄迸一步治療。 2010年3月1日入院骨髓象示復(fù)發(fā)，再次給予MA方案 1個療程，化療后自動出院。3周后因齒齦出血再次入院，復(fù)查骨髓象示增生極度活躍，粒細(xì)胞0.010，紅細(xì)胞0.030，粒、 紅系均減少，成熟細(xì)胞大小不一，淋巴細(xì)胞減少，單核細(xì)胞增高，原始、幼稚單核細(xì)胞分別為0.400和0.540，易見核仁及 Auer小體，全片未見巨核細(xì)胞，血小板減少，診斷為 ANLL-M5b未緩解。染色體核型檢查示47，XY，del(9)(q22)，+21[20]。給予MA方案化療，化療結(jié)束后即自動出院。 1周后因發(fā)熱伴咳嗽、呼吸困難來我院行抗感染、平喘、吸氧及輸注血制品治療2 d，期間血常規(guī)示W(wǎng)BC 11.79 ×109／L， 中性粒細(xì)胞1.05 × 109／L，Hb 36 g／L，BPC 1×109／L?；颊叱鲈汉? d在家中大量咯血死亡。 【病例 2】 女，72歲，系例1母親。既往體健，因乏力、納差 2個月于2010年3月2日入院。 骨髓象：增生極度活躍，粒細(xì)胞0.010，紅細(xì)胞0.110，粒、紅兩系均減少，細(xì)胞大小不等，淋巴細(xì)胞減少，單核細(xì)胞增多，原始單核細(xì)胞0.350。幼稚單核細(xì)胞0.890，見Auer小體，全片未見巨核細(xì)胞，血小板減少， 診斷為：ANLL-M5b。 患者拒絕治療，2周后在家中死亡。 【病例 3】 女，22歲，系例1妹妹。1993年妊娠后因皮膚黏膜反復(fù)出現(xiàn)出血點(diǎn)于中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院血液病醫(yī)院診斷為 ANLL-M5，由于處于孕期，患者拒絕行抗白血病治療，妊娠期間全身皮膚黏膜反復(fù)出現(xiàn)出血點(diǎn)，無嚴(yán)重出血事件發(fā)生．足月順產(chǎn)后2個月因嚴(yán)重感染死亡，孩子至今健康。 【病例 4】 女，15歲，系例1女兒。因發(fā)熱、咽痛7 d，血尿2 d 于2005年5月20日入住我院外科。 入院查體：體溫38℃，全身皮膚黏膜未見黃染及出血點(diǎn)，淺表淋巴結(jié)無腫大。雙肺呼吸音清，心率80次／min，律齊。未聞及雜音，肝、脾肋緣下未觸及。 腎臟B超：右腎占位，尿常規(guī)：紅細(xì)胞(+++)。 入院后經(jīng)抗感染治療后患者仍高熱不退，皮膚逐漸出現(xiàn)散在出血點(diǎn)，胸骨壓痛(+)，5月23日血常規(guī)示W(wǎng)BC 282×109／L，Hb 60 g／L，BPC 48×109／L。 隨即轉(zhuǎn)入血液科。 骨髓象：增生極度活躍。粒系及紅系均減少，淋巴細(xì)胞減少，單核細(xì)胞增多。 原始單核細(xì)胞占0.930。幼稚單核細(xì)胞0.050。偶見Auer小體，全片未見巨核細(xì)胞，血小板減少。 診斷為：ANLL-M5b。 治療：給予柔紅霉素40 mg靜脈滴注，大量輸液，堿化尿液，經(jīng)治療患者體溫有所下降，但血尿未見明顯好轉(zhuǎn)，并于當(dāng)日夜間出現(xiàn)惡心，嘔吐咖啡樣胃內(nèi)容物，伴有暗紅色血塊，經(jīng)搶救無效死亡。