胸外科

隨著胸部高分辨率ＣＴ用于肺癌篩查，多原發(fā)肺癌（ｍｕｌｔｉｐｌｅｐｒｉｍａｒｙｌｕｎｇｃａｎｃｅｒ，ＭＰＬＣ）的檢出率日益升高。既往ＭＰＬＣ的診斷主要基于組織病理學檢查，現(xiàn)今驅(qū)動基因突變、分子遺傳標志物等分子生物學檢測方法相繼開展。關(guān)于ＭＰＬＣ治療的手術(shù)方式目前尚無定論，術(shù)式的選擇受腫瘤位置和患者心肺功能等 多方面因素的影響。本文就ＭＰＬＣ的診治策略進行綜述。 【關(guān)鍵詞】多原發(fā)肺癌；診斷；治療 隨著人群篩查肺癌的意識提高和胸部ＣＴ檢查技術(shù)的發(fā)展，肺部多發(fā)結(jié)節(jié)的檢出率呈上升趨勢。研究結(jié)果顯示，約２０％～３０％胸部ＣＴ檢查見磨玻璃結(jié)節(jié)（ｇｒｏｕｎｄ ｇｌａｓｓｎｏｄｕｌｅｓ，ＧＧＮ）征象的患者肺內(nèi)存在多發(fā)性結(jié)節(jié)，尤以亞洲患者多見；肺部多發(fā)性ＧＧＮ提示患者有罹患多原發(fā)肺癌（ｍｕｌｔｉｐｌｅｐｒｉｍａｒｙｌｕｎｇｃａｎｃｅｒ，ＭＰＬＣ）的風險，而 非肺癌的肺內(nèi)轉(zhuǎn)移（ｍｅｔａｓｔａｔｉｃｎｏｄｕｌｅｓ）。因此，進一步明確ＭＰＬＣ的診斷標準、分期和治療策略具有重要的臨床意義。 01 多原發(fā)肺癌的診斷 1.1臨床與組織學分類標準 ＭＰＬＣ診斷的關(guān)鍵是與肺癌的肺內(nèi)轉(zhuǎn)移鑒別。１９７５年，Ｍａｒｔｉｎｉ等基于腫瘤部位和主要病理學類型建立了ＭＰＬＣ的臨床病理學診斷標準（即ＭＭ標準）。ＭＭ標準作為經(jīng)驗性的臨床診斷工具，雖然界定標準較粗糙且未經(jīng)嚴格的臨床試驗驗證，但該標準為ＭＰＬＣ的診斷提供了重要基礎(chǔ)。１９９５年，Ａｎｔａｋｌｉ等基于ＭＭ診斷標準進行改良，對相同病 理學類型腫瘤的診斷標準做了補充說明。見表１。美國胸科醫(yī)師學會（ＡＣＣＰ）先后于２００７年和２０１３年對ＭＰＬＣ診斷進行了指南的更新，更 新的指南中保留了ＭＭ標準的特點，也進一步制訂了細致的組織學評估方案：①腫瘤病理類型相同，但位于不同肺葉（無Ｎ２、Ｎ３淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和系統(tǒng)性轉(zhuǎn)移）；②腫瘤病理學類型相同，但發(fā)病時間不同（兩次腫瘤發(fā)現(xiàn)時間間隔≥４年、兩次腫瘤均無 系統(tǒng)性轉(zhuǎn)移）；③腫瘤病理學類型不同，或分子基因特征不同，或起源于不同原位腫瘤病灶。 1.2 綜合病理學半定量分析 ２０１３年Ｇｉｒａｒｄ等提出，診斷ＭＰＬＣ時，除常規(guī)檢測腫瘤結(jié)節(jié)大小和腫瘤的病理學類型外，還應(yīng)對腫瘤進行綜合病理學半定量分析，計算每一種病理學亞型的百分比，評估腫瘤病理學分級、細胞形態(tài)和腫瘤間質(zhì)病理學特征。首先，評估腫瘤細胞是否包含一些罕見成分，如腺癌合并黏液、膠質(zhì)、胎兒型、印戒細胞和透明細胞成分，鱗狀細胞癌合并乳頭狀、基底樣、透明細胞和肉瘤樣成分；其次，觀察 腫瘤間質(zhì)的病理學特征，如是否發(fā)生膠原增生、炎性反應(yīng)、淋巴樣增生、壞死等。如果不同腫瘤結(jié)節(jié)的細胞學特征和（或）間質(zhì)特征存在差異，則可診斷為ＭＰＬＣ。與傳統(tǒng)ＭＭ標準相比，對腫瘤進行綜合病理學半定量分析能更好地鑒別診斷ＭＰＬＣ和腫瘤肺內(nèi)轉(zhuǎn)移，從而評估患者的無進展生存期。該診斷方法被國際肺癌研究協(xié)會（ＩＡＳＬＣ）推薦使用。 1.3 腫瘤驅(qū)動基因突變檢測 雖然，綜合病理學半定量分析可提高ＭＰＬＣ與腫瘤肺內(nèi)轉(zhuǎn)移的鑒別診斷準確度，但檢測通常需要由手術(shù)切除獲取且行石蠟包埋的組織標本，而在冰凍組織切片和穿刺所得標本中往往難以進行，檢測結(jié)果也不利于評估。因此，綜合病理學分析聯(lián)合腫瘤分子生物學特性的檢測可進一步提高ＭＰＬＣ的診斷準確度，其理論基礎(chǔ)為轉(zhuǎn)移性腫瘤的病灶往往具有與原發(fā)灶一致的突變基因型，而ＭＰＬＣ患者不同結(jié)節(jié)之間具有相同基因突變的概率應(yīng)該等同于不同個體肺結(jié)節(jié)發(fā)生相同基因突變的概率。Ｖｉｇｎｏｔ等利用靶向二代測序分析發(fā)現(xiàn)，肺癌原發(fā)灶與轉(zhuǎn)移灶之間的突變基因型一致率為９４％，肯定了基因突變檢測鑒別診斷ＭＰＬＣ和腫瘤肺內(nèi)轉(zhuǎn)移的作用。 腫瘤驅(qū)動基因EGFR、KRAS、BRAF和ALK是肺癌最常見的位點突變基因。進一步生存分析證實，基因檢測定義的ＭＰＬＣ患者預后優(yōu)于傳統(tǒng)組織學診斷的Ｔ３、Ｔ４、Ｍ１ａ期患者，提示驅(qū)動基因突變檢測用于診斷ＭＰＬＣ可能準確度更高，并且可為患者的手術(shù)方案提供依據(jù)，從而改善患者的預后。 1.４ 其他分子標志物檢測 腫瘤常見驅(qū)動基因檢測對ＭＰＬＣ的診斷具有一定價值。然而，有學者指出，即使兩個互相獨立的腫瘤也可能存在突變基因型的交叉。因此，多項研究開始探索現(xiàn)代分子生物學檢測分子遺傳標志物技術(shù)在ＭＰＬＣ診 斷中的應(yīng)用。Ｇｉｒａｒｄ等通過微陣列比較基因組雜交技術(shù)分別對組織病理學判斷為腫瘤肺內(nèi)轉(zhuǎn)移和 ＭＰＬＣ的腫瘤結(jié)節(jié)進行ＤＮＡ拷貝數(shù)變異分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，１８％的基因組學結(jié)果與傳統(tǒng)組織病理學診斷結(jié)果相悖。Ｍｕｒｐｈｙ等利用融合基因位點技術(shù)檢測腫瘤細胞染色體重排情況，在ＭＰＬＣ中未發(fā)現(xiàn)存在交 叉的基因重排，而在腫瘤轉(zhuǎn)移灶中觀察到存在與原發(fā)腫瘤一致的基因重排位點。Ｗａｎｇ等在分析患者多發(fā)結(jié)節(jié)之間雜合性丟失（ｌｏｓｓｏｆｈｅｔｅｒｏｚｙｇｏｓｉｔｙ）情況時發(fā)現(xiàn)，８７％患者存在完全一致的雜合性丟失分布，提示為腫瘤發(fā)生肺內(nèi)轉(zhuǎn)移。二代測序（ｎｅｘｔｇｅｎｅｒａｔｉｏｎｓｅｑｕｅｎｃｉｎｇ，ＮＧＳ）又稱高通量測序，是指能夠在一次測試中對大量基因進行測序分析。近年來ＮＧＳ技術(shù)也逐漸應(yīng)用于診斷ＭＰＬＣ。Ｐａｔｅｌ等通過對轉(zhuǎn)移性肺癌結(jié)節(jié)標本行ＮＧＳ時發(fā)現(xiàn)，肺癌原發(fā)病灶和轉(zhuǎn)移灶具有高度一致的基因突變分布，而ＭＰＬＣ患者不同病灶處的腫瘤結(jié)節(jié)之間基因突變情況相互獨立；經(jīng)ＮＧＳ分析認為，ＭＰＬＣ患者生存期顯著長于腫瘤肺內(nèi)轉(zhuǎn)移患者。隨后Ｒｏｅｐｍａｎ等在進一步比較ＮＧＳ技術(shù)與腫瘤組織病理學檢查在ＭＰＬＣ診斷方面的價值時發(fā)現(xiàn)，兩種診斷方法得出的結(jié)果有３３％不一致，多見于病理學檢查提示肺內(nèi)轉(zhuǎn)移而ＮＧＳ提示ＭＰＬＣ的患者。生存分析結(jié)果顯示，基于ＮＧＳ分析得出的結(jié)果能夠更好地預測患者的生存期。 1.5 組織學與分子生物學聯(lián)合診斷 隨著分子生物學檢測技術(shù)的進展，ＭＰＬＣ的診斷愈加精準，但仍不能僅依靠一種基因的突變狀態(tài)來判斷是ＭＰＬＣ還是腫瘤發(fā)生肺內(nèi)轉(zhuǎn)移，因為某些基因突變類型及其拷貝數(shù)擴增可能在腫瘤進展過程中發(fā)生改變。同樣，單純依靠組織病理學診斷也并非萬無一失，在一些ＭＰＬＣ中也可能存在同一種常見的病理學亞型。因此，聯(lián)合組織病理學診斷技術(shù)和分子生物學有望更好地克服單一診斷方法造成的誤差。ＭａｎｓｕｅｔＬｕｐｏ等首先根據(jù)多發(fā)結(jié)節(jié)組織病理學類型是ＡＩＳ或ＭＩＡ，來判斷患者罹患ＭＰＬＣ與否。隨后，根據(jù)患者肺內(nèi)腫瘤結(jié)節(jié)的分子學特征進行判斷，即若具有相同的基因突變則判斷為腫瘤的肺內(nèi)轉(zhuǎn)移，但若僅是 EGFR、KRAS常見基因突變型，還需根據(jù)肺組織病理學亞型進行判斷。研究結(jié)果顯示，聯(lián)合診斷方法較傳統(tǒng)腫瘤組織病理學診斷方法的準確度更高，從而可精準指導術(shù)后相關(guān)輔助治療。 02 多原發(fā)肺癌的分期 為完善肺部多發(fā)實性結(jié)節(jié)或病變的術(shù)前檢查，往往需行ＰＥＴ—ＣＴ和（或）頭顱ＭＲＩ、骨掃描等以排除腫瘤細胞遠處轉(zhuǎn)移，并通過胸部增強ＣＴ、支氣管鏡、縱隔鏡等檢查對縱隔情況進行評估。 國際肺癌研究協(xié)會（ＩＡＳＬＣ）的第８版指南，將肺部多發(fā)結(jié)節(jié)分為４種情況，分別制訂了分期標準，并將第二原發(fā)肺癌和多灶性ＧＧＮ嚴格歸類于ＭＰＬＣ范疇。對于組織病理學確診的第二原發(fā)肺癌患者，無論是同時性還是異時性，均應(yīng)根據(jù)每一個肺癌結(jié)節(jié)情況分別劃定ＴＮＭ分期；若術(shù)后組織病理學檢查結(jié)果提示為腫瘤肺內(nèi)轉(zhuǎn)移，則根據(jù)結(jié)節(jié)相對于主病灶的位置，判斷該結(jié)節(jié)的分期屬于Ｔ３（同側(cè)肺葉）或Ｔ４（同側(cè)肺不同肺葉）或Ｍ１ａ（對側(cè) 肺）。對于ＣＴ檢查表現(xiàn)為多灶性ＧＧＮ的肺癌患者，多為伏壁型腺癌、ＭＩＡ或ＡＩＳ，Ｔ分期則以腫瘤的最大結(jié)節(jié)作為分期依據(jù)，隨后在括號內(nèi)標注ＧＧＮ的個數(shù)（用“ｍ”或“?！北硎荆?，并綜合評估各結(jié)節(jié)的Ｎ和Ｍ分期。對于肺炎型肺癌，影像學檢查多表現(xiàn)為磨玻璃斑片影伴實變，則根據(jù)腫瘤病灶大小或腫瘤在肺部的浸潤情況進行分期，Ｔ３表示腫瘤為同一側(cè)肺葉浸潤，Ｔ４表示為同側(cè)肺不同肺葉浸潤，Ｍ１ａ表示為雙側(cè)肺浸潤；若腫瘤為雙側(cè)肺浸潤時，Ｔ分期則以腫瘤大小或同側(cè)浸潤的最大腫瘤作為分期依據(jù)。 近年來，研究發(fā)現(xiàn)結(jié)節(jié)的實性成分與腫瘤病 灶的病理浸潤程度相關(guān)，是影響患者預后的主要因素。因此，ＩＡＳＬＣ的第８版指南制訂的新分期，根據(jù)結(jié)節(jié)實性成分的大小評估患者的腫瘤Ｔ分期，即腫瘤的臨床Ｔ分期主要以ＣＴ檢查顯示的結(jié)節(jié)實性成分的直徑作為分期依據(jù)，病理Ｔ分期則以結(jié)節(jié)浸潤成分的大小作為分期依據(jù)。 03 多原發(fā)肺癌的手術(shù)治療 ＡＣＣＰ２０１３年的指南推薦，如果多個疑似肺癌病灶均以磨玻璃樣成分為主，應(yīng)首先考慮腫瘤為ＭＰＬＣ；如無腫瘤細胞的縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，可在評估患者心肺功能后，盡可能地切除所有病灶，手術(shù)方案首選亞肺葉切除（證據(jù)等級為２Ｃ）。當多個病灶以實性結(jié)節(jié)或腫塊為主時，且在充分評估患者縱隔和全身轉(zhuǎn)移情況下，若術(shù)前檢查提示為ＭＰＬＣ不伴腫瘤細胞的縱隔淋巴結(jié)和遠處轉(zhuǎn)移，或當檢查結(jié)果無法證實結(jié)節(jié)是否為肺內(nèi)轉(zhuǎn)移，應(yīng)考慮行手術(shù)切除病灶（證據(jù)等級為１Ｂ）。若在行主病灶切除術(shù)時發(fā)現(xiàn)存在次病灶，可在保證Ｒ０切除的情況下同時切除次病灶（證據(jù)等級為１Ｃ）。 目前對如何選擇ＭＰＬＣ的手術(shù)方式尚無定論，病灶位置、患者心肺功能情況、術(shù)者經(jīng)驗是否豐富、麻醉醫(yī)師水平的高低，以及術(shù)后護理方式等多方面因素均可產(chǎn)生影響。一項針對全球范圍的調(diào)查研究發(fā)現(xiàn)，８１％的外科醫(yī)師傾向以肺葉切除術(shù)（針對主要病灶）聯(lián)合肺段切除術(shù)（針對次要病灶）為主要手術(shù)方式。針對多灶性ＧＧＮ的患者，有研究結(jié)果顯示，僅主病灶與患者生存期相關(guān)，而是否存在殘留結(jié)節(jié)、殘留結(jié)節(jié)是否進展、有無新發(fā)ＧＧＮ均與患者的預后無關(guān)。因此，手術(shù)切除范圍應(yīng)根據(jù)結(jié)節(jié)的具體位置確定，并優(yōu)先考慮切除主病灶。如多個ＧＧＮ處于同一肺葉內(nèi)，可行多處局限性肺楔形切除術(shù)或者肺葉切除術(shù)；如多個ＧＧＮ位于同側(cè)的不同肺葉內(nèi)，應(yīng)根據(jù)ＧＧＮ病變程度和位置，個體化設(shè)計手術(shù)方案，對主病灶行肺葉或肺段切除術(shù)，優(yōu)勢部位的次要病灶可考慮行肺段或局限性肺楔形切除術(shù)；如次病灶ＧＧＮ位于對側(cè)且考慮為非典型腺瘤樣增生（ＡＡＨ）或ＡＩＳ，可建議患者密切隨訪。既往研究發(fā)現(xiàn)，以磨玻璃成分為主的多發(fā)病灶發(fā)生經(jīng)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和（或）遠處轉(zhuǎn)移的概率極低，但切除后仍有復發(fā)的可能。因此，手術(shù)中需注意保留患者的肺功能，行亞肺葉切除并不影響患者的預后，是首選的手術(shù)治療方式。 目前，關(guān)于病灶特征為實性結(jié)節(jié)的ＭＰＬＣ的處理已有相關(guān)共識，即在患者心肺功能允許的情況下行病灶的根治性切除。當病灶位于同葉肺內(nèi)時，應(yīng)行肺葉切除術(shù)；位于同側(cè)肺不同肺葉時，在符合腫瘤學治療原則的基礎(chǔ)上，大病灶行肺葉切除術(shù)，小病灶行亞肺葉切除術(shù)。研究發(fā)現(xiàn)行肺楔形或肺段切除術(shù)并不影響患者預后，而行全肺切除術(shù)的患者預后欠佳，因此不推薦行全肺切除術(shù)。當病灶位于雙側(cè)肺部時，可同期或分期行肺段或肺葉切除術(shù)，手術(shù)方式主要取決于患者心肺儲備功能，也與術(shù)者的經(jīng)驗和醫(yī)院的診療水平相關(guān)。同期手術(shù)只需行一次手術(shù)且麻醉次數(shù)少，可避免因多次創(chuàng)傷造成的應(yīng)激性損傷，但可能對患者肺功能的影響較大，且患者可因術(shù)后疼痛劇烈導致排痰困難而引起嚴重并發(fā)癥。如果患者心肺功能儲備充足、手術(shù)安全系數(shù)高，行同期手術(shù)時應(yīng)先切除病灶范圍較小的一側(cè)，以確保之后的對側(cè)手術(shù)能夠安全進行；如同期手術(shù)存在風險，應(yīng)先切除主病灶，在患者的身體情況允許時再行對側(cè)手術(shù)。由于雙側(cè)肺葉切除可導致患者因術(shù)后殘腔增加而發(fā)生相關(guān)并發(fā)癥和支氣管胸膜瘺，因此，需慎行同期雙側(cè)肺葉切除術(shù)。目前，已有經(jīng)劍突下行胸腔鏡同期手術(shù)切除治療雙側(cè)ＭＰＬＣ成功案例的報道。在分期手術(shù)時，由于第一次手術(shù)造成創(chuàng)傷，往往需間隔６～８周的時間窗，對于患者來說，這是一種精神消耗。分期手術(shù)遵循的原則是先切除主要影響預后和分期晚的腫瘤，二 期再行對側(cè)病灶切除術(shù)。針對雙側(cè)浸潤性病灶，在行雙側(cè)縱隔淋巴結(jié)清掃和標本收集時，應(yīng)特別注意保護附近神經(jīng)組織（如膈神經(jīng)和迷走神經(jīng)），以免引起雙側(cè)膈肌癱瘓或胃癱。對于已經(jīng)接受過全肺切除術(shù)的異時性ＭＰＬＣ患者，因其術(shù)中和術(shù)后出現(xiàn)呼吸衰竭的風險較高，故不建議再行手術(shù)切除。 ＭＰＬＣ預后的危險因素包括腫瘤侵犯縱隔淋 巴結(jié)和Ｔ分期最高的腫瘤，而多發(fā)結(jié)節(jié)的個數(shù)，結(jié)節(jié)位置是否位于同側(cè)肺，以及各結(jié)節(jié)的組織病理學檢查結(jié)果是否一致對患者預后的影響，目前仍存在爭議。目前，尚無研究證實輔助化療可使ＭＰＬＣ患者生存獲益，故是否選擇輔助化療，應(yīng)根據(jù)患者的腫瘤分期，而非結(jié)節(jié)的個數(shù)。 結(jié) 語 綜上所述，隨著對肺部多發(fā)結(jié)節(jié)認知水平的提高，針對該疾病的診斷和治療理念也經(jīng)歷了一些變革。目前的觀點認為，單純以不同病灶的組織病理學檢查結(jié)果一致作為診斷ＭＰＬＣ的依據(jù)，存在一定的局限性。隨著分子生物學檢測技術(shù)的發(fā)展，通過分子遺傳學（如驅(qū)動基因突變、雜合性丟失、克隆分析等）診斷ＭＰＬＣ的準確率顯著提高；但該診斷方式也同樣面臨著挑戰(zhàn)，如存在無法識別腫瘤細胞內(nèi)在異質(zhì)性等問題。故仍需進一步探索更為精準、簡便和實用的診斷方法。準確判斷多發(fā)結(jié)節(jié)病灶的性質(zhì)對于明確腫瘤的分期和制訂后續(xù)的治療方案至關(guān)重要。當疑診ＭＰＬＣ時，應(yīng)根據(jù)患者心肺功能和結(jié)節(jié)病灶的影像學表現(xiàn)決定是全部切除或部分切除病灶，主要原則：行部分切除時，應(yīng)切除主病灶；行全部切除時，應(yīng)根據(jù)術(shù)者經(jīng)驗和醫(yī)院的診療水平選擇行同期或分期手術(shù)；對于高齡患者則應(yīng)根據(jù)腫瘤浸潤程度（尤其是ＡＩＳ、ＭＩＡ和伏壁樣生長浸潤性腺癌），綜合考慮術(shù)后患者生存和生活質(zhì)量獲益程度，并參考多學科會診的結(jié)果，慎重選擇手術(shù)方案。隨著靶向藥物耐藥機制研究的突破和新一代免疫治療研究的進展，未來ＭＰＬＣ的首選治療也不應(yīng)局限于手術(shù)治療，相信會有更為精確的ＭＰＬＣ診斷標準和更具指導性的治療指南問世，以協(xié)助醫(yī)師完善ＭＰＬＣ的治療方案，并幫助患者改善生命質(zhì)量。

奇靜脈裂，也稱奇靜脈葉，是一種罕見的肺部解剖變異類型，發(fā)病率約為0.5%。它是肺一側(cè)頂點的一個附加葉，在右肺更常見。在胚胎血管發(fā)育過程中，奇靜脈不向中間移動，奇靜脈弓極低。右肺尖向下壓入右上肺，肺組織沿奇靜脈發(fā)育。同時，奇靜脈壓迫胸膜，形成一個向下的深褶，稱為奇裂隙。

重癥肌無力(myasthenia gravis, MG)有4種基本治療方法： ●對癥治療(抗膽堿酯酶藥物) ●慢速免疫調(diào)節(jié)治療(糖皮質(zhì)激素和其他免疫抑制藥物) ●快速免疫調(diào)節(jié)治療(血漿置換和靜脈用免疫球蛋白) ●手術(shù)治療(胸腺切除術(shù)) 本專題將討論用于胸腺切除術(shù)治療MG。 概述 胸腺切除術(shù)治療MG患者的依據(jù)與如下觀察發(fā)現(xiàn)有關(guān)： ●胸腺可能在肌無力的發(fā)病機制中發(fā)揮作用。 ●多數(shù)有抗乙酰膽堿受體(acetylcholine receptor, AChR)自身抗體的MG患者存在胸腺異常：60%-70%的患者存在胸腺增生，10%-15%的患者存在胸腺瘤[1,2]。 因此，在所有MG患者的診斷性評估中，均應(yīng)包括胸部及縱隔的CT掃描或MRI。 胸腺瘤 — 無論MG的狀態(tài)如何(如，全身型、延髓型及眼肌型)，所有合并胸腺瘤的患者均應(yīng)進行胸腺切除術(shù)。胸腺瘤的治療包括完全切除術(shù)，如果不能完全切除，則加用放療來緩解肌無力癥狀和預防腫瘤局部浸潤[3]。 無胸腺瘤 — 對于存在AChR抗體的全身型MG患者，在無胸腺瘤的情況下，通常認為胸腺切除術(shù)有益[4-8]。有關(guān)胸腺切除術(shù)的一些未解決的疑問包括：適合進行手術(shù)的年齡，應(yīng)在病程的哪個階段進行手術(shù)，手術(shù)方式，胸腺切除在血清學陰性MG患者、肌肉特異性受體酪氨酸激酶(muscle-specific receptor tyrosine kinase, MuSK)抗體陽性MG患者和單純眼肌型MG患者中的作用。 療效 多中心、評估者盲法試驗MGTX的結(jié)果支持胸腺切除術(shù)對非胸腺瘤MG患者有益[8]。該試驗納入了126例全身型AChR抗體陽性MG且病程小于5年的研究對象(16-65歲，中位年齡約33歲)。該試驗將研究對象隨機分配至進行經(jīng)胸骨胸腺擴大切除術(shù)加隔日潑尼松治療，或單純進行隔日潑尼松治療。觀察到如下結(jié)局[8]： ●3年中，胸腺切除術(shù)組與單純潑尼松治療組相比，前者的時間加權(quán)平均定量重癥肌無力評分(分數(shù)越高代表肌無力越嚴重)更低(6.15分 vs 8.99分，估計差異2.85分，95%CI 0.47-5.22)。 ●3年內(nèi)，胸腺切除術(shù)組對隔日潑尼松治療的平均需求量顯著更低(32mg vs 54mg，估計差異22mg，95%CI 12-32)。 ●胸腺切除術(shù)組需接受硫唑嘌呤免疫抑制的研究對象比例顯著更低(17% vs 48%，估計差異31%，95%CI 16-47)。 ●胸腺切除術(shù)組因MG惡化而住院的研究對象比例顯著更低(9% vs 37%，估計差異28%，95%CI 14-42)。 ●12個月和36個月時，胸腺切除術(shù)組實現(xiàn)臨床表現(xiàn)極輕微(即，無MG所致癥狀或功能受限，但檢查時可能發(fā)現(xiàn)某些肌肉存在一定程度的肌無力)的研究對象比例顯著更高(12個月時：67% vs 37%；36個月時：67% vs 47%)。 在MGTX試驗之前，人們對胸腺切除術(shù)治療無胸腺瘤的AChR抗體陽性MG患者是否有益存在爭議[9-11]，但來自非隨機研究的證據(jù)提示胸腺切除術(shù)與MG緩解和改善有關(guān)。 ●一項2016年的系統(tǒng)評價識別出了22項有關(guān)非胸腺瘤MG患者的觀察性研究，結(jié)果顯示，與保守治療(即，藥物)相比，通過胸腺切除術(shù)實現(xiàn)緩解的比值比為2.44(95%CI 1.91-3.12)；通過胸腺切除術(shù)實現(xiàn)緩解的患者匯總比例為0.31(95%CI 0.25-0.37)；對于保守治療，相應(yīng)比例為0.15(95%CI 0.12-0.18)[12]。兩個治療組均存在顯著異質(zhì)性。 ●一項關(guān)于分別接受和不接受胸腺切除術(shù)的MG同卵雙胞胎的研究顯示，在11年的觀察期間，接受胸腺切除術(shù)的那名雙胞胎在不使用免疫調(diào)節(jié)治療的情況下取得了持久的臨床緩解，而另一名拒絕胸腺切除術(shù)及免疫調(diào)節(jié)治療的雙胞胎仍存在雙側(cè)上瞼下垂和中等嚴重程度的易疲勞性肌無力癥狀[13]。 ●在上文提及的2016年的系統(tǒng)評價中，一項回顧性研究納入了395例非胸腺瘤MG患者，利用傾向評分平衡基線特征(如，年齡、性別、疾病嚴重程度、免疫抑制劑的使用)，并選擇了配對患者組：49例接受胸腺切除術(shù)治療的患者和49例對照組患者[14]；5年時，與對照組相比，胸腺切除術(shù)組實現(xiàn)緩解或MG表現(xiàn)最輕的可能性顯著更高(21% vs 6%，HR 1.9，95%CI 1.6-23)。 胸腺切除術(shù)的益處并不是立竿見影的。1年緩解率小于20%，但經(jīng)過7-10年，緩解率增至最高達50%[15-17]。 多數(shù)醫(yī)療中心普遍推薦對青春期至60歲的全身型AChR抗體陽性MG患者進行胸腺切除術(shù)，作為長期治療方式[4-6]。 患者年齡和疾病嚴重程度 — 輕度、中度及重度MG行胸前切除術(shù)后的效果大致相當[9]，但一項包含18項研究(均為回顧性研究)的系統(tǒng)評價結(jié)果提示，術(shù)前為輕度MG的患者在胸腺切除術(shù)后更可能獲得緩解[18]。 雖然迄今為止沒有一項研究確定了對非胸腺瘤患者施行胸腺切除術(shù)的年齡限制[9,16]，但有觀點認為年齡較大的患者胸腺退化的發(fā)病率較高因而胸腺切除術(shù)的效果不太好，胸腺切除術(shù)的風險可能超過潛在獲益。因此，包括我們中心在內(nèi)的大部分醫(yī)療中心都不對60歲及以上的患者施行胸腺切除術(shù)。然而，其他人認為高齡并非是嚴格的排除因素，并建議根據(jù)患者個體的風險與獲益評估個體化對待[5]。雖然MGTX試驗允許納入年齡最高65歲的患者，但60歲及以上的患者很少。 血清學陰性肌無力 — 目前尚未確立胸腺切除術(shù)對無胸腺瘤的血清學陰性(AChR抗體和MuSK抗體均陰性)MG患者的作用。然而，大多數(shù)醫(yī)療中心建議，在具備與AChR抗體陽性患者相同狀況(年齡、臨床狀況等)的前提下，可將胸腺切除術(shù)作為這類人群的長期治療方式。一項針對這兩組(AChR抗體陽性和陰性)患者的回顧性隊列研究發(fā)現(xiàn)，在至少3年的隨訪中兩組的胸腺切除術(shù)反應(yīng)率相似[19]。 MuSK抗體陽性肌無力 — MuSK抗體陽性MG患者胸腺病變的發(fā)生率比AChR抗體陽性MG患者低得多，但罕見的合并胸腺瘤的患者例外。 現(xiàn)有證據(jù)并不支持胸腺切除術(shù)對MuSK抗體陽性MG患者的作用[4]。一項包含110例MuSK陽性MG患者的病例系列研究顯示，40例接受胸腺切除術(shù)的患者術(shù)后狀態(tài)與70例未接受手術(shù)的患者相當[20]。這一觀察發(fā)現(xiàn)并不能排除胸腺切除術(shù)對患者有益的可能性，但包括筆者所在中心在內(nèi)的許多醫(yī)療中心都不推薦MuSK陽性的非胸腺瘤MG患者進行胸腺切除術(shù)。 眼肌型肌無力 — 胸腺切除術(shù)對眼肌型MG的作用存在爭議。雖然或許會像全身型MG患者一樣獲益，但一些醫(yī)療中心并不建議眼肌型MG患者進行胸腺切除[16]。其他醫(yī)療中心將胸腺切除術(shù)作為一種治療選擇，尤其是進行侵入性較小的經(jīng)胸骨胸腺擴大切除術(shù)的中心(包括筆者所在的中心)。 手術(shù)方式 胸腺切除術(shù)的目的是在安全的情況下，盡可能多地切除胸腺組織。除了胸腺本身，縱隔和頸部的脂肪組織中也可能含有不等量的胸腺組織[21]。應(yīng)采用可最大程度切除這種異位胸腺組織，同時避免傷及喉返神經(jīng)、左迷走神經(jīng)和膈神經(jīng)的手術(shù)方式。 有4種手術(shù)方式： ●經(jīng)頸胸腺切除術(shù) ●微創(chuàng)胸腺切除術(shù)(如，電視輔助和機器人輔助的胸腺切除術(shù)) ●經(jīng)胸骨胸腺切除術(shù) ●經(jīng)頸-胸骨聯(lián)合胸腺切除術(shù) 這些手術(shù)均可切除胸腺，但在切除包膜外的縱隔脂肪組織和頸部脂肪組織的范圍上存在差異。 目前沒有令人信服的資料顯示上述任何一種手術(shù)方式在治療MG方面比其他方式的療效或長期緩解率更好[22]。由于缺乏較好的證據(jù)，在胸骨切開術(shù)式是否優(yōu)于侵入性更小的術(shù)式(如，經(jīng)頸擴大術(shù)式或電視輔助術(shù)式)方面，目前尚未達成共識，該問題有待通過設(shè)計恰當?shù)那罢靶栽囼灻鞔_。 ●胸骨切開術(shù)式(如，經(jīng)胸骨胸腺擴大切除術(shù)或經(jīng)頸-胸骨聯(lián)合胸腺切除術(shù))是許多胸外科醫(yī)生及神經(jīng)科醫(yī)生的首選[15,16,23-25]。該術(shù)式可充分探查縱隔至頸部區(qū)域，從而完全切除所有的胸腺組織及相關(guān)的脂肪組織。 ●其他人主張“經(jīng)頸胸腺擴大切除術(shù)”，該術(shù)式可以將術(shù)后疼痛對通氣儲備的影響降至最小[26,27]。采用該術(shù)式僅需短暫的住院時間(通常為1日)，且手術(shù)瘢痕相對較小。該術(shù)式使用一個特殊的有柄牽開器來改善縱隔暴露和在其中進行的切除，且常常與縱隔鏡聯(lián)合使用。一些人認為該術(shù)式可能不能充分暴露整個胸腺，從而增加了胸腺組織殘留的風險。然而，數(shù)項病例系列研究已報道了該術(shù)式可達到與經(jīng)胸骨胸腺切除術(shù)相似的臨床改善[17,27-29]。 ●單純經(jīng)頸胸腺切除術(shù)不能為手術(shù)提供充分的胸腺組織暴露，導致許多患者出現(xiàn)顯著的胸腺組織殘留，預后似乎更差[15,30]。目前已很少使用。 ●采用微創(chuàng)方式進行胸腺切除術(shù)(如，電視胸腔鏡胸腺切除術(shù)或機器人輔助胸腺切除術(shù))的并發(fā)癥發(fā)病率和死亡率較低[15,31-36]。一項回顧性研究對電視輔助胸腺切除術(shù)與經(jīng)胸骨胸腺擴大切除術(shù)進行了比較，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，這兩種術(shù)式在MG緩解率或良好預后方面的差異無統(tǒng)計學意義[35]。雖在技術(shù)上可行，但微創(chuàng)胸腺切除術(shù)與“完全性”經(jīng)胸骨胸腺切除術(shù)相比的療效有待更多臨床研究來證實。 由于肌無力患者存在呼吸功能受損，其接受手術(shù)干預的風險通常很高，但采用現(xiàn)代技術(shù)可將手術(shù)死亡率控制在1%以下[9]。 雖然關(guān)于哪種術(shù)式治療MG更有效尚存在爭議，但侵入性更小的術(shù)式無疑比侵入性更大的術(shù)式并發(fā)癥發(fā)病率更低且住院時間更短。例如，一項納入95例MG患者的病例系列研究發(fā)現(xiàn)，與經(jīng)胸骨手術(shù)相比，接受電視胸腔鏡手術(shù)(video-assisted thoracoscopic surgery, VATS)的患者平均住院時間顯著更短(4.6日 vs 1.9日)[35]。在另一項包含151次經(jīng)頸胸腺擴大切除術(shù)的病例系列研究中，大部分手術(shù)無需住院過夜，且手術(shù)主要并發(fā)癥發(fā)生率小于1%[37]。此外，避免切開胸骨的術(shù)式可避免胸骨切開術(shù)的潛在并發(fā)癥。 手術(shù)時機 — 非胸腺瘤患者接受胸腺切除術(shù)的最佳時機目前還未確定。然而，如果可能，手術(shù)時機可能最好是在患者的MG得到合理控制情況下，且延髓和呼吸系統(tǒng)癥狀減至最輕時，以免出現(xiàn)圍手術(shù)期問題。為了減少術(shù)后感染和切口愈合問題，在臨床情況允許的前提下，將糖皮質(zhì)激素劑量減至最低也有所幫助。 一些人提出，在病程早期進行胸腺切除術(shù)的效果更好。該觀點的依據(jù)是發(fā)病后早期進行手術(shù)的緩解率高于發(fā)病后晚期進行手術(shù)。然而，疾病早期時，患者得到緩解的比率更高。因此，在病程早期進行任何干預都似乎比病程晚期進行效果更好[9,16]。盡管缺乏證據(jù)表明早期胸腺切除術(shù)益處，但大部分專家通常推薦在MG確診的前3年內(nèi)行胸腺切除術(shù)[4,6]。 圍手術(shù)期注意事項 — 有時術(shù)后會出現(xiàn)一過性的肌無力癥狀加重。已報道了與術(shù)后肌無力危象或需要長期機械通氣相關(guān)的數(shù)個因素[38-41]，包括： ●術(shù)前呼氣肌無力 ●術(shù)前肺活量小于2.0L ●術(shù)前有延髓相關(guān)癥狀 ●術(shù)前有肌無力危象病史 ●術(shù)前血清AChR抗體水平大于100nmol/L ●術(shù)中失血量大于1000mL 對于存在上述不良預后因素的患者，術(shù)后期應(yīng)格外警惕。 對于術(shù)前有呼吸系統(tǒng)癥狀或延髓癥狀的患者，應(yīng)在術(shù)前采用一種快速免疫治療，即血漿置換或靜脈用免疫球蛋白。這通常足以使患者順利度過術(shù)后期。 在一般情況下，擬行胸腺切除術(shù)MG患者的手術(shù)指征、手術(shù)時機及術(shù)前術(shù)后管理應(yīng)由外科醫(yī)生與神經(jīng)科醫(yī)師或其他有MG專業(yè)知識的醫(yī)生密切協(xié)作完成。 總結(jié)與推薦 ●重癥肌無力(MG)有4種基本療法：對癥治療(抗膽堿酯酶藥物)、慢速免疫治療(糖皮質(zhì)激素和其他免疫抑制藥物)、快速免疫治療(血漿置換和靜脈用免疫球蛋白)、手術(shù)治療(胸腺切除術(shù))。 ●胸腺切除術(shù)治療乙酰膽堿受體(AChR)抗體陽性非胸腺瘤MG患者的依據(jù)與如下觀察發(fā)現(xiàn)有關(guān)：胸腺可能在肌無力的發(fā)病機制中發(fā)揮作用，多數(shù)MG患者存在胸腺異常。所有合并胸腺瘤的患者均需進行胸腺切除術(shù)。 ●一項隨機對照試驗的結(jié)果顯示，對非胸腺瘤AChR抗體陽性MG患者進行胸腺切除術(shù)可改善臨床結(jié)局。此外，來自非隨機研究的較早期數(shù)據(jù)顯示，胸腺切除術(shù)使患者轉(zhuǎn)為無癥狀性或?qū)崿F(xiàn)無藥緩解的可能性約增至2倍，其中胸腺切除術(shù)后5年時實現(xiàn)無藥緩解的中位比率為25%-50%。然而，胸腺切除術(shù)的益處不是立竿見影的，胸腺切除術(shù)不是一種治愈性療法。 ●胸腺切除術(shù)治療MG的最佳時機尚不確定。然而，如果可能，最好在合理控制MG且延髓和呼吸系統(tǒng)癥狀極輕微的情況下手術(shù)，以免出現(xiàn)圍手術(shù)期問題。 ●我們有關(guān)胸腺切除術(shù)的推薦意見如下： 如果可切除，無論MG的狀態(tài)如何(如，全身型、延髓型、眼肌型)，所有合并胸腺瘤的患者均需進行胸腺切除術(shù)。胸腺瘤的治療包括完全切除術(shù)，如果不能完全切除，可通過放療緩解肌無力癥狀并預防腫瘤局部浸潤。 對于60歲以下的非胸腺瘤全身型AChR抗體陽性MG患者，我們推薦進行胸腺切除術(shù)(Grade 1B)。 對于60歲以下的非胸腺瘤全身型血清學陰性[即，無可檢出的AChR抗體或肌肉特異性受體酪氨酸激酶(MuSK)抗體]MG患者，我們建議進行胸腺切除術(shù)(Grade 2C)。 對于非胸腺瘤全身型MuSK抗體陽性MG患者，以及60歲及以上患者中的大多數(shù)，我們建議不進行胸腺切除術(shù)(Grade 2C)。 ●胸腺切除術(shù)對眼肌型MG的作用存在爭議。 ●對于術(shù)前有呼吸系統(tǒng)癥狀或延髓相關(guān)癥狀的患者，我們建議在行任何手術(shù)之前給予一種快速免疫治療(即，血漿置換或靜脈用免疫球蛋白)(Grade 2C)。接受胸腺切除術(shù)的MG患者的圍手術(shù)期管理應(yīng)由外科醫(yī)生與神經(jīng)科醫(yī)師或其他有MG專業(yè)知識的醫(yī)生密切協(xié)作完成。 ●在無明顯胸腺瘤的情況下，有幾種不同的手術(shù)方式可供使用。胸腺切除術(shù)的目標是在安全前提下盡可能多地切除胸腺組織。這包括胸腺本身，以及前縱隔脂肪組織中任何潛在的包膜外胸腺組織。有關(guān)胸骨切開術(shù)式是否比侵入性更小的術(shù)式(如，經(jīng)頸擴大術(shù)式或電視輔助術(shù)式)更好，目前尚未達成共識。