浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院

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意識(shí)障礙患者意識(shí)水平評(píng)估方法研究進(jìn)展????意識(shí)障礙(disordersofconsciousness，DOC)是指嚴(yán)重腦損傷導(dǎo)致的意識(shí)喪失狀態(tài)，主要包括昏迷、植物狀態(tài)(vegetativestate，VS)/無反應(yīng)覺醒綜合征(unresponsivewakefulnesssyndrome，UWS)和最小意識(shí)狀態(tài)(minimalconsciousnessstate，MCS)。目前DOC的發(fā)病機(jī)制并未完全明確，有研究認(rèn)為，意識(shí)障礙可能是一種“斷開聯(lián)系綜合征”。在急性腦損傷后，患者可能會(huì)昏迷一段時(shí)間，在此期間可能并不知道自己和周圍的環(huán)境?；杳钥赡馨l(fā)生在腦干網(wǎng)狀系統(tǒng)的結(jié)構(gòu)或代謝損傷，或廣泛的雙側(cè)腦損傷之后?；杳誀顟B(tài)通常不會(huì)超過4周，在此之后，患者可演變?yōu)槟X死亡(即腦干功能永久喪失)，也可完全恢復(fù)意識(shí)，或轉(zhuǎn)歸為VS或者M(jìn)CS。這可能是其病情改善的端點(diǎn)，也可能是進(jìn)一步恢復(fù)意識(shí)的一個(gè)臨時(shí)階段。???1、我國DOC現(xiàn)狀：在中國，DOC的研究和臨床治療開展已有很長的歷史。中國人口基數(shù)大，顱腦損傷發(fā)生率高，各地區(qū)的救治水平參差不齊，導(dǎo)致昏迷而變成DOC的患者人數(shù)眾多。而中國的傳統(tǒng)文化思想使得家屬一般不會(huì)選擇放棄治療，使得DOC患者的數(shù)量更為龐大。我國每年大約新增7～15萬例的DOC患者，總治療費(fèi)至少需300～500億元/年。DOC患者的精準(zhǔn)評(píng)估與治療方案的制定及預(yù)后預(yù)測(cè)密切相關(guān)，因此，精準(zhǔn)評(píng)估DOC患者的意識(shí)水平尤為重要。2、DOC的評(píng)估：目前臨床常用的意識(shí)評(píng)估方法，包括行為學(xué)量表評(píng)估、神經(jīng)電生理學(xué)評(píng)估、神經(jīng)影像學(xué)評(píng)估以及血清標(biāo)志物評(píng)估。行為學(xué)量表便于操作，價(jià)格低廉，但主觀性強(qiáng);神經(jīng)電生理學(xué)及神經(jīng)影像學(xué)評(píng)估方法準(zhǔn)確性較高，但不易于操作且價(jià)格高昂。2.1行為學(xué)量表評(píng)估：針對(duì)意識(shí)障礙患者，臨床最常用的量表主要包括格拉斯哥昏迷量表(Glasgowcomascale，GCS)、全面無反應(yīng)量表(fulloutlineofunresponsiveness，F(xiàn)OUＲ)和改良后昏迷恢復(fù)量表(thecomarecoveryscale－revised，CＲS－Ｒ)等。GCS量表是急性腦損傷患者意識(shí)評(píng)估的最佳選擇。但其對(duì)于鑒別MCS患者并不敏感，且對(duì)于如眼外傷等其他原因?qū)е卤犻]眼障礙的患者無法精準(zhǔn)評(píng)估。FOUＲ去除了GCS中的言語能力，可以鑒別出閉鎖綜合征患者。CＲS－Ｒ量表可以協(xié)助診斷意識(shí)水平，指導(dǎo)DOC患者治療方案的制定，并對(duì)其預(yù)后做出預(yù)測(cè)。有研究發(fā)現(xiàn)，CＲS－Ｒ對(duì)VS和MCS的鑒別較為敏感。此外，還有感覺模式評(píng)估與康復(fù)技術(shù)sensorymodalityassessmentandrehabilitationtechnique，SMAＲT)量表、WHIM(wessexheadinjurymatrix)量表以及痛覺昏迷(nociceptioncomascale－revised，NCS－Ｒ)量表。WHIM量表能夠發(fā)現(xiàn)MCS患者緩慢恢復(fù)時(shí)的微小行為變化，SMAＲT更適合長期監(jiān)測(cè)患者意識(shí)水平的微小變化。行為學(xué)量表在對(duì)意識(shí)障礙患者意識(shí)水平評(píng)估的應(yīng)用中，有一定的局限性。視知覺或運(yùn)動(dòng)功能障礙的患者，因無法對(duì)特定的指令做出相應(yīng)的反應(yīng)，會(huì)影響評(píng)估的準(zhǔn)確性［10］。意識(shí)障礙患者的“無反應(yīng)”并不代表其意識(shí)喪失。因此，僅憑行為學(xué)量表對(duì)DOC患者意識(shí)水平評(píng)估是極不準(zhǔn)確的，有學(xué)者研究顯示其誤診率高達(dá)40%以上。2.2?神經(jīng)電生理學(xué)評(píng)估從臨床最常用的神經(jīng)電生理學(xué)評(píng)估手段有:?腦電圖(electroencephalographic，EEG)、誘發(fā)電位(evokedpotential，EP)及經(jīng)顱磁刺激聯(lián)合腦電圖(transcranialmagneticstimulation－elec?troencephalographic，TMS－EEG)。2.2.1EEG?????????????2.2.1.1?常規(guī)EEG???常規(guī)EEG通過分析腦電波的頻率、波幅及波形等特征來對(duì)腦功能進(jìn)行評(píng)估，被廣泛用于評(píng)估昏迷患者的預(yù)后［13］。當(dāng)腦組織受到損傷后，腦電節(jié)律性會(huì)發(fā)生相應(yīng)的變化，大腦活動(dòng)減慢，且與損傷的嚴(yán)重程度成正比，多由正常節(jié)律的α波轉(zhuǎn)變?yōu)轭l率較慢的δ波和θ波。多數(shù)研究認(rèn)為，中度偏慢的腦電頻率，尤其是以α節(jié)律為主的腦電背景提示患者預(yù)后較好;而重度慢波或腦電波幅彌漫性降低(如彌漫性慢波、爆發(fā)性抑制、α昏迷、θ昏迷等)則提示患者預(yù)后不良。有學(xué)者認(rèn)為，(δ+θ)/(α+β)比值越大，患者預(yù)后狀況越差;(δ+θ)/(α+β)=5．432可作為診斷VS及MCS的界限。Estraneo等對(duì)37例UWS/VS患者和36例MCS患者進(jìn)行了EEG檢查，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，UWS/VS患者的異常腦電節(jié)律較MCS患者更明顯。也有學(xué)者通過分析DOC患者腦電圖發(fā)現(xiàn)，DOC患者的網(wǎng)絡(luò)特征為整體信息處理(網(wǎng)絡(luò)整合)受損和局部信息處理(網(wǎng)絡(luò)隔離)增加，大范圍腦功能網(wǎng)絡(luò)的整合程度隨意識(shí)水平的降低而降低，但單依據(jù)靜息態(tài)腦電圖尚無法準(zhǔn)確區(qū)分VS及MCS。2.2.3?TMS－EEG????????TMS－EEG技術(shù)可減少常規(guī)EEG因環(huán)境或藥物等因素產(chǎn)生的干擾。TMS－EEG技術(shù)通過EEG記錄經(jīng)顱磁刺激(transcranialmagneticstimulation，TMS)作用于特定腦功能區(qū)后引發(fā)的皮質(zhì)電活動(dòng)，反映了腦的有效連接。其優(yōu)點(diǎn)是時(shí)間分辨率高，且不需要受試者主動(dòng)參與。有研究發(fā)現(xiàn)，VS患者出現(xiàn)的是類似深睡眠的基礎(chǔ)反應(yīng)，而MCS及意識(shí)恢復(fù)的患者卻是與正常人相似的復(fù)雜反應(yīng)。但該研究僅能鑒別VS和MCS，而MCS及意識(shí)清楚的受試者則無法分辨。???TMS－EEG在鑒別VS和MCS方面優(yōu)于其他評(píng)估方法，但其數(shù)據(jù)偽跡多，且缺乏規(guī)范統(tǒng)一的分析方法，因此，TMS－EEG目前尚未能廣泛應(yīng)用于DOC患者意識(shí)水平的評(píng)估。2.3神經(jīng)影像學(xué)評(píng)估??神經(jīng)影像學(xué)評(píng)估可以有效避免主觀因素的影響，并且能夠精準(zhǔn)辨別出數(shù)次評(píng)估結(jié)果之間的細(xì)微變化，在意識(shí)水平評(píng)估方面有重要價(jià)值?，F(xiàn)階段用于DOC患者意識(shí)水平評(píng)估的神經(jīng)影像學(xué)評(píng)估方法主要有CT、功能磁共振檢查(functionalmagneticresonanceimage，fMＲI)、正電子發(fā)射斷層掃描(positronemissiontomography，PET)及彌散張量成像(diffusiontensorimaging，DTI)等。2.3.1?fMＲI???相較通過于單一行為學(xué)量表和體格檢查進(jìn)行意識(shí)水平的評(píng)估，通過fMＲI檢測(cè)皮質(zhì)含氧血紅蛋白濃度評(píng)估DOC患者意識(shí)水平，提高了診斷的準(zhǔn)確性。靜息態(tài)的分析方法不要求受試者執(zhí)行任何指令，可行性較高。任務(wù)態(tài)則使用各種形式的刺激測(cè)試大腦對(duì)各種刺激的反應(yīng)性［31］。一項(xiàng)對(duì)51例DOC患者的研究發(fā)現(xiàn)，6個(gè)典型靜息態(tài)功能網(wǎng)絡(luò)的內(nèi)在功能連通性與CＲS－Ｒ評(píng)分相關(guān)，而聽覺網(wǎng)絡(luò)中的連通性在22例患者中判斷出幾乎所有的VS患者［32］。一系列研究表明，fMＲI可幫助鑒別VS和MCS。有研究發(fā)現(xiàn)，DOC患者前扣帶皮質(zhì)區(qū)激活，其中MCS比VS的激活更明顯。前扣帶皮質(zhì)的信號(hào)減低程度與患者意識(shí)水平有關(guān)。2.3.2?DTI??DTI可以顯示腦損傷的部位、性質(zhì)及嚴(yán)重程度，相較于常規(guī)影像學(xué)手段而言，DTI更能發(fā)現(xiàn)反映殘余意識(shí)的指標(biāo)，且能排除DOC患者由于自發(fā)性運(yùn)動(dòng)在常規(guī)MＲI檢查中導(dǎo)致的偽影。2.3.3?PET???PET通過測(cè)量關(guān)鍵腦區(qū)的葡萄糖攝取與代謝水平，評(píng)估DOC患者不同腦區(qū)活動(dòng)水平及相應(yīng)的殘余意識(shí)。有學(xué)者采用18F－氟脫氧葡萄糖PET評(píng)價(jià)靜息態(tài)腦代謝，成功區(qū)分VS與閉鎖綜合征。金瑩瑩等在對(duì)80例DOC患者的研究中發(fā)現(xiàn)，左側(cè)半球感興趣區(qū)18F－FDGVS組最低，MCS組在丘腦、基底節(jié)區(qū)顯著高于VS組;但在右側(cè)半腦，MCS組除了小腦區(qū)，其余感興趣區(qū)均高于VS組，這意味著從VS到MCS過程中，最先恢復(fù)右側(cè)半腦組織的糖代謝，即先恢復(fù)右側(cè)半腦的腦功能。夏天的研究也印證了這一結(jié)論。???靜息態(tài)fMＲI提高了評(píng)估的準(zhǔn)確性，而任務(wù)態(tài)fMＲI提高了結(jié)果的特異性，但因其對(duì)病人的要求高且價(jià)格高昂，目前尚未能廣泛應(yīng)用于意識(shí)水平的評(píng)估。水腫導(dǎo)致的水分子擴(kuò)散不均對(duì)DTI評(píng)估急性腦損傷干擾較大。有文獻(xiàn)表明，機(jī)體意識(shí)水平恢復(fù)的大腦葡萄糖代謝閾值尚不明確，該閾值變化量對(duì)意識(shí)水平恢復(fù)的影響也未得到證實(shí)，因此PET對(duì)DOC患者意識(shí)水平的評(píng)估仍需進(jìn)一步研究。2.4??血清標(biāo)志物評(píng)估????血清標(biāo)記物測(cè)定敏感性強(qiáng)且易于操作。目前評(píng)估常用的血清標(biāo)記物包括神經(jīng)元特異性烯醇化酶(neuron－specificenolase，NSE)、S100β、白細(xì)胞介素－6(interleukin6，IL－6)等。但此方面的臨床研究較少，未來仍需大量的相關(guān)研究。????S100β是中樞神經(jīng)系統(tǒng)受損的標(biāo)志物之一，研究表明，血清中S100β水平越高，患者預(yù)后越差。NSE是腦損傷的另一標(biāo)志物，當(dāng)腦組織受到損傷時(shí)，NSE從神經(jīng)細(xì)胞中釋放，因此NSE水平高低可直接反映腦組織受損程度，同時(shí)NSE變化量也可作為中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷的定量指標(biāo)。然而針對(duì)NSE是否能對(duì)患者意識(shí)水平起到鑒別作用，目前仍不明確。3?小結(jié)???目前，尚沒有可以精確鑒別UWS/VS和MCS的評(píng)估方法。行為學(xué)量表受患者自身狀況及操作者評(píng)估技能干擾，準(zhǔn)確性不高;血清標(biāo)記物對(duì)不同病因?qū)е碌腄OC患者意識(shí)水平的評(píng)估仍無確切標(biāo)準(zhǔn);神經(jīng)電生理學(xué)評(píng)估手段目前仍不完善，TMS－EEG偽跡較多，且缺乏統(tǒng)一的數(shù)據(jù)處理方法;BCI假陰性率較高，且DOC患者經(jīng)常出現(xiàn)覺醒波動(dòng)、疲勞和注意維持困難，復(fù)雜的特定指令或刺激、持續(xù)時(shí)間以及檢測(cè)結(jié)果的重復(fù)性，往往會(huì)影響結(jié)果的準(zhǔn)確性;神經(jīng)影像學(xué)評(píng)估可以補(bǔ)足神經(jīng)電生理學(xué)評(píng)估方法的部分缺點(diǎn)，二者結(jié)合則可對(duì)DOC患者的意識(shí)水平進(jìn)行更精確的評(píng)估?？傊磥淼难芯勘囟ㄊ锹?lián)合應(yīng)用多指標(biāo)，開展多中心、大樣本的研究，使評(píng)估結(jié)果更精準(zhǔn)。