腫瘤科

三陰性乳腺癌作為一種乳腺癌特殊亞型，具有侵襲力強、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移風(fēng)險大和預(yù)后差等特點，成為近年來乳腺癌研究的熱點之一。除化療外尚無其他有效的全身治療措施，并且不同患者的療效和預(yù)后也存在差異，依靠現(xiàn)有的臨床和病理指標(biāo)難以對這類患者進行個體化治療和預(yù)后分析。下面綜述目前應(yīng)用分子生物學(xué)指標(biāo)，進行三陰性乳腺癌的分子病理分型和基因分型，以指導(dǎo)治療及判斷預(yù)后的相關(guān)探索，并介紹三陰性乳腺癌中與表皮生長因子受體（EGFR）及其信號傳導(dǎo)通路有關(guān)的靶向治療進展。 三陰性乳腺癌（TNBC）是指雌激素受體（ER）、孕激素受體（PR）和人表皮生長因子受體2（HER2）表達均為陰性的乳腺癌。隨著研究的深入與細(xì)化，基于分子生物學(xué)因素對腫瘤進行個體化治療成為今后的趨勢，即通過檢測分子生物學(xué)標(biāo)志物，預(yù)測患者對某種治療的反應(yīng)和預(yù)后，從而選擇出優(yōu)勢人群，給予更具針對性的治療，以取得 最大的獲益、最小的不良反應(yīng)。TNBC患者無法接受針對ER和PR的內(nèi)分泌治療及針對HER2的分子靶向治療，目前有效的全身治療措施只有化療。因此，尋找能夠影響或預(yù)測TNBC 療效、預(yù)后的分子生物學(xué)因素，具有重要的臨床意義。 已有的研究顯示，TNBC患者腫瘤體積較大，病理類型多為導(dǎo)管癌，組織學(xué)分級較高，腫瘤細(xì)胞多表達基底細(xì)胞角蛋白（CK5/6、CKl7）、P-cadherin、EGFR 和p53，較少表達雄激素受體（AR）、E-鈣黏素和細(xì)胞同期素D。但針對TNBC 的分子表達譜目前尚未見報道，對這一特殊類型乳腺癌的認(rèn)識多從基底樣乳腺癌和BRCA1相關(guān)乳腺癌的研究中獲得。 AR AR是核受體，依賴雄激素調(diào)節(jié)相關(guān)基因參與細(xì)胞的增殖和分化。Ortrnann等在體外試驗中發(fā)現(xiàn)，雄激素對AR高表達乳腺癌細(xì)胞系的生長具有抑制作用。AR 在乳腺癌中的作用尚不清楚，通常認(rèn)為其表達對乳腺癌具有保護作用。 Rakha等檢測了1726例浸潤性乳腺癌患者的激素受體和HER2表達情況，在282例三陰性表型中，234 例（87%）丟失了AR的表達。AR 表達缺失與高組織學(xué)分級（P ＜0.001），復(fù)發(fā)（P =0.038）及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移相關(guān)（P =0.049），提示AR 表達缺失可能與惡性表型和腫瘤侵襲進展有關(guān)。在全部TNBC中，AR與腫瘤大小、淋巴結(jié)狀態(tài)是同等重要的預(yù)后指標(biāo)。在淋巴結(jié)陽性亞組中，AR 和腫瘤大小能夠預(yù)測預(yù)后。因此，在常用病理檢測中明確是否存在AR表達及基底樣表型，對手術(shù)后區(qū)分低危與高?；颊?，予以不同的治療有著重要意義。 P53 P53是迄今為止被發(fā)現(xiàn)與人類腫瘤相關(guān)性最高的基因，幾乎＞50%的癌癥都與p53有關(guān)。P53分為野生型和突變型兩種。野生型p53是一種抑癌基因，可以阻滯癌細(xì) 胞周期、誘導(dǎo)癌細(xì)胞凋亡和促進癌細(xì)胞分化；突變型p53則喪失了抑癌作用，成為一種腫瘤促進因子，具有促進腫瘤形成、轉(zhuǎn)化細(xì)胞活性的作用。P53突變的乳腺癌侵襲 性強、轉(zhuǎn)移率高、放療不敏感且易對化療藥物產(chǎn)生耐受，患者預(yù)后較差。 國外有文獻報道，TNBC中P53蛋白的陽性表達率較高，國內(nèi)報道的P53蛋白陽性表達率約為52.38%，并且與患者的年齡、腫瘤大小、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、月經(jīng)狀態(tài)沒有明顯相關(guān)性（P ＞0.05）。但P53 蛋白表達對于TNBC預(yù)后影響的研究報道存在不一致的結(jié)論。一項有較長隨訪時間的大樣本TNBC分析研究表明，P53蛋白的表達與病理組織學(xué)分級高相關(guān)。多因素分析顯示，僅腫瘤大小是獨立的預(yù)后指標(biāo)，P53蛋白與患者預(yù)后無關(guān)。 Chae分析了135例接受含蒽環(huán)類藥物方案進行輔助化療的乳腺浸潤性導(dǎo)管癌患者資料后發(fā)現(xiàn)，全部患者中有57例（42.2%）為P53 蛋白陽性，TNBC 患者中13 例（40.6%）為P53蛋白過表達，非三陰性患者中44例（42.7%）為過表達。在全部患者和非三陰性患者中沒有觀察到p53狀態(tài)對總生存和無復(fù)發(fā)生存的影響，但在TNBC 組 中，P53蛋白陽性患者的總生存以及無復(fù)發(fā)生存均明顯差于P53蛋白陰性者（P =0.034，P =0.005）。單因素分析顯示，p53 狀態(tài)與TNBC 患者的總生存和無復(fù)發(fā)生存相關(guān)。多因素分析顯示，p53狀態(tài)是TNBC患者無復(fù)發(fā)生存的獨立影響因素（P =0.013）。這提示P53 蛋白可用作TNBC 患者接受蒽環(huán)類藥物方案治療的獨立預(yù)后指標(biāo)。 BRCA1 及DNA修復(fù)通路 BRCA1是一個重要的抑癌基因，其結(jié)構(gòu)和功能的異常與乳腺癌的發(fā)病密切相關(guān)。TNBC 中BRCA1 基因的突變率高，多數(shù)TNBC 存在BRCA1 缺陷、BRCA1 表達下降或缺失。BRCA1的缺失不僅可以直接導(dǎo)致基因組的異常，還可以導(dǎo)致?lián)p傷DNA修復(fù)障礙、中心粒的擴增以及重要細(xì)胞檢測點的異常，從而造成BRCA1突變細(xì)胞的遺傳不穩(wěn)定。 與不攜帶BRCA1突變的乳腺癌患者相比，BRCA1 相關(guān)性乳腺癌組織分化差、ER和PR 常呈陰性，提示預(yù)后可能較差。Kar等發(fā)現(xiàn)，BRCA1突變者的腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率高，而Armes、Robinsin和Eisinger等的研究卻沒有發(fā)現(xiàn)上述差異。BRCA1能否作為一個獨立的預(yù)后指標(biāo)仍有爭議。 研究發(fā)現(xiàn)，BRCA1表達水平低的患者對鉑類藥物敏感，表達水平高的患者則表現(xiàn)為對鉑類藥物耐藥?？刮⒀芩幬铮缱仙即?、多西他賽、長春新堿和長春瑞濱等的療效也與腫瘤組織中BRCA1的mRNA表達水平密切相關(guān)。BRCA1表達水平高的患者對抗微血管藥物敏感，表達水平低者則對其耐藥。 切除修復(fù)交叉互補基因l（ERCCl）是損傷DNA修復(fù)系統(tǒng)中的一個關(guān)鍵基因。所有腫瘤細(xì)胞中都有ERCC1表達，但表達水平差異較大。大約1/4～1/3 的TNBC 患者有一定程度的ERCC1 表達。Sidoni 在81 例100%不表達ER、PR、HER2 的乳腺癌中檢測ERCC1的表達情況，發(fā)現(xiàn)ERCC1的表達與其他主要臨床病理影響因素不相關(guān)。與非小細(xì)胞肺癌一樣，乳腺癌中ERCC1的表達也與順鉑耐藥有關(guān)，ERCC1表達水平低者對鉑類藥物敏感，以鉑類藥物為基礎(chǔ)的化療方案可能對這部分患者有較好的療效。在對TNBC患者予以含鉑方案治療時可以先檢測其腫瘤組織的ERCCl表達狀況以預(yù)測療效。 表皮生長因子受體及其信號通路 EGFR在TNBC中表達率約為60%，其信號傳導(dǎo)通路往往與TNBC的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。越來越多的研究關(guān)注與EGFR及其信號傳導(dǎo)通路有關(guān)的靶向治療。本文對近年來EGFR 信號傳導(dǎo)通路與TNBC 發(fā)生發(fā)展的關(guān)系以及針對該傳導(dǎo)通路的靶向治療研究進展作一綜述。 EGFR在包括TNBC在內(nèi)的多種人類惡性實體瘤中存在過表達或突變，并通過介導(dǎo)多種途徑的信號通路調(diào)控細(xì)胞的生長、分化、增殖、遷移和存活等，常與預(yù)后不良、轉(zhuǎn)移快、短期復(fù)發(fā)、生存期短等相關(guān)。因此EGFR及其下游信號傳導(dǎo)通路已成為TNBC治療研究的重要靶點。 EGFR與相應(yīng)的配體結(jié)合活化，引起受體的同源或異源二聚體化，導(dǎo)致受體胞內(nèi)區(qū)酪氨酸激酶區(qū)激活，使二聚體內(nèi)特異的酪氨酸殘基發(fā)生自身磷酸化，從而激活眾多的下游信號通路。其中最主要的信號傳導(dǎo)通路包括Ras/Raf/MEK/ERK信號通路和磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）/蛋白激酶B（又稱Akt）信號通路。EGFR 又稱為HER1 或ErbB-1。日本研究者進行了一項關(guān)于EGFR表達與乳腺癌療效及預(yù)后關(guān)系的回顧性研究，發(fā)現(xiàn)EGFR陽性表達在激素受體陽性亞型中提示臨床治療反應(yīng)較好（P =0.06），生存期較長（P =0.11），而在三陰性亞型中卻與化療應(yīng)答不佳（P =0.03）、預(yù)后較差（P =0.17）相關(guān)。 EGFR信號通路與TNBC的發(fā)生發(fā)展 許多研究表明，EGFR高表達在大多數(shù)TNBC的發(fā)生發(fā)展中起重要作用。Corkery等的研究證實了上述發(fā)現(xiàn)，他們認(rèn)為與HER2陽性細(xì)胞系比較，TNBC中存在EGFR的更高表達，并且表皮生長因子（EGF）作用后可看到TNBC 細(xì)胞系中EGFR 的磷酸化。而EGFR 的磷酸化可導(dǎo)致包括MEK/ERK和PI3K/Akt通路在內(nèi)的下游信號傳導(dǎo)通路的激活，引起相關(guān)基因的轉(zhuǎn)錄表達，從而抑制腫瘤細(xì)胞的凋亡，促進腫瘤細(xì)胞的生長、增殖、轉(zhuǎn)移及血管的生成，進而促進腫瘤的發(fā)展。 EGFR信號通路是個非常復(fù)雜的網(wǎng)絡(luò)，其中各種成分的基因表達水平在不同乳腺癌亞型中有所不同。三陰性/基底樣乳腺癌亞型與EGFR-RAS-MEK 通路中的許多基因如EGFR、人轉(zhuǎn)化生長因子-α（TGF-α）、MEK1、MEK2、Akt3 等的高表達顯著相關(guān)。而與TNBC的活化信號通路相關(guān)的幾個基因，包括有絲分裂原活化蛋白激酶/細(xì)胞外 信號調(diào)節(jié)激酶（MAPK-ERK）、PI3K-Akt、P38 激酶和NF-κB 在腫瘤中也比較常見。這些下游信號通路如PI3K-Akt 通路、MAPK-ERK通路及NF-κB的活化在TNBC的發(fā)生發(fā)展中可能起到了關(guān)鍵作用，并可能作為TNBC治療的靶點。 Umemura 等發(fā)現(xiàn)，TNBC 中ERK1/2 的磷酸化水平略高于其他組；而Akt激酶的磷酸化水平顯著高于其他組。因此，他們認(rèn)為，Akt激酶的磷酸化水平增加是TNBC的特點，并且第一次在這種乳腺癌亞型中發(fā)現(xiàn)Akt通路的明顯活化。其他研究者通過對TNBC腫瘤中表達的幾個受體如EGFR、胰島素樣生長因子1 受體（IGF1R）、HER3和c-Kit 證實，腫瘤可通過Ras/Raf/MEK/ERK 通路的活化來增加增殖潛力。Oliveras-Ferraros 等在三陰性/基底樣乳腺癌MDA-MB-468 細(xì)胞株的研究中也發(fā)現(xiàn)了這一現(xiàn)象，他們不僅檢測到了EGFR 的過表達，而且還有EFGR 細(xì)胞內(nèi)下游信號通路的活化（例如MEK/ERK 通路和PI3K/Akt通路）。 因此，EGFR 及其信號傳導(dǎo)通路與TNBC的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。該通路的異?；罨軐?dǎo)致腫瘤細(xì)胞的增殖、存活等，促進腫瘤的發(fā)展。因此阻斷該信號通路的傳導(dǎo)對于TNBC的治療具有重大的意義。 EGFR信號通路與TNBC的靶向治療 針對EGFR的分子靶向藥物通過不同途徑阻斷EGFR介導(dǎo)的細(xì)胞內(nèi)信號通路，從而抑制腫瘤生長、轉(zhuǎn)移和血管生成，并促進腫瘤細(xì)胞凋亡。目前主要有兩類藥物：一類是抑制EGFR胞內(nèi)區(qū)酪氨酸激酶活性的小分子酪氨酸激酶抑制藥（TKI），如吉非替尼和厄洛替尼；另一類是與EGFR胞外區(qū)結(jié)合，阻斷配體依賴的EGFR活化的單克隆抗體（mAb），如西妥昔單抗和帕尼單抗。 由于TNBC細(xì)胞多表達EGFR，很多學(xué)者致力于EGFR 的單克隆抗體及TKI 在TNBC 中的研究。盡管研究顯示，EGFRTKI如吉非替尼等的耐藥現(xiàn)象在乳腺癌中較常見，然而Corkery 等通過體外試驗發(fā)現(xiàn)，吉非替尼增強了卡鉑和多西他賽在TNBC細(xì)胞中的作用，三者在TNBC中是協(xié)同作用。TNBC 細(xì)胞系對于EGFR 抑制藥的反應(yīng)與MAPK和Akt磷酸化的減少和誘導(dǎo)G1期的阻滯有關(guān)。Thome報道一項使用吉西他濱加厄洛替尼治療轉(zhuǎn)移性乳腺癌的Ⅱ期臨床研究。共57例可評價病例，TNBC為20 例，部分緩解（PR）率達25%，而非TNBC中PR率僅為14%。 西妥昔單抗單藥治療TNBC曾顯示出一定療效。而Carey等研究發(fā)現(xiàn)，相對于西妥昔單抗單藥，西妥昔單抗聯(lián)合卡鉑可能對TNBC 的療效更好（有效率為6% 對17%），但這一差別并沒有統(tǒng)計學(xué)意義。然而，體外試驗發(fā)現(xiàn)，MDA-MB-468細(xì)胞株中西妥昔單抗和最佳劑量順鉑的同時使用可使EGFR蛋白完全耗盡。這一結(jié)果提示，我們在聯(lián)合使用抗EGFR抗體和鉑類藥物治療三陰性/基底樣乳腺癌時應(yīng)該仔細(xì)考慮治療的時間安排、西妥昔單抗/順鉑的劑量及BRCA 1的狀態(tài)，以達到更好的治療效果。在西妥昔單抗聯(lián)合伊立替康和卡鉑治療72例TNBC的亞組分析中，西妥昔單抗增加了客觀緩解率（ORR，13%～19%），但這一改善并沒有帶來無進展生存（PFS）期的延長。最近，Nechushtan等在2009年ASCO會議上報道了西妥昔單抗聯(lián)合紫杉類方案治療12例TNBC患者的Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗結(jié)果，紫杉類藥物與西妥昔單抗每周方案的有率較高（81.8%），耐受性也較好。 前期試驗證實Src 抑制藥達沙替尼（dasatinib）能夠抑制腫瘤細(xì)胞增殖和轉(zhuǎn)移活性，且基因表達譜顯示Basal-like型乳腺癌可能對達沙替尼治療敏感。Finn 等報道了采用達沙替尼治療進展期TNBC的Ⅱ期臨床試驗結(jié)果，發(fā)現(xiàn)達沙替尼具有抗TNBC 的活性，單藥有效率為9.3% 。Nautiyal 等通過體外試驗發(fā)現(xiàn)，達沙替尼可通過調(diào)節(jié)EGFR 信號來抑制包括TNBC在內(nèi)的乳腺癌細(xì)胞的生長。達沙替尼在TNBC中的具體作用機制及臨床應(yīng)用的劑量、療程及化療聯(lián)合應(yīng)用方面的研究還有待進一步開展。 另外，還有一些其他藥物在體內(nèi)外實驗中顯示出與EGFR信號傳導(dǎo)通路有關(guān)的抗TNBC 作用。Phoenix 等研究發(fā)現(xiàn)，二甲雙胍在MDA-MB-231 細(xì)胞株中主要通過降低MAPK1/2 磷酸化水平而抑制細(xì)胞增殖。Bolin等進一步研究發(fā)現(xiàn)二甲雙胍在體內(nèi)和體外均有著獨特的抗TNBC 的作用。它可以通過激活僅存在于TNBC細(xì)胞系中的內(nèi)源性和外源性信號通路來抑制細(xì)胞的增殖（部分S 期阻滯）、克隆形成并誘導(dǎo)凋亡。在分子水平，二甲雙胍減少了TNBC細(xì)胞中細(xì)胞周期蛋白的水平并使EGFR及下游信號失活，而對其他亞型的乳腺癌細(xì)胞沒有這種作用。最近，研究者發(fā)現(xiàn)HSP90抑制藥PU-H71可在體內(nèi)外誘導(dǎo)一些蛋白有效而持久的下調(diào)和失活，其中包括下調(diào)Ras/Raf/MAPK通路及G2-M期的蛋白以利于抗增殖作用，降解分解活化的Akt 和Bcl-xl 以誘導(dǎo)凋亡，抑制活化的NF-κB、Akt、ERK2、Tyk2和PKC以降低TNBC的侵襲潛力。因此，二甲雙胍和PU-H71 在TNBC中顯示出了很好的抗腫瘤作用，具有很好的臨床應(yīng)用前景。 除此之外，瘦素（leptin）因其在TNBC細(xì)胞中的表達也受到了廣泛關(guān)注。既往研究顯示，瘦素不僅可以通過激活蛋白酪氨酸激酶（JAK）/轉(zhuǎn)錄激活因子3（STAT3）、ERK1/2和（或）PI3K通路誘導(dǎo)乳腺癌細(xì)胞的生長，而且可以誘導(dǎo)血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）的表達來調(diào)節(jié)血管生成。Saxena等進一步研究證實，瘦素和IGF-1 可通過obRb 和IGF1R 協(xié)同激活EGFR 并促進TNBC細(xì)胞的增殖、侵襲和遷移，而使用厄洛替尼和拉帕替尼可有效抑制瘦素和IGF-1誘導(dǎo)的侵襲和遷移。而最近Naviglio等在MDA-MB-231細(xì)胞株中研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)環(huán)磷酸腺苷（cAMP）水平升高時，瘦素可促使細(xì)胞凋亡。因此，以瘦素信號為靶點的干預(yù)治療可能成為治療TNBC的新方法。 PTEN基因 PTEN 的全稱為與細(xì)胞骨架蛋白同源的第10號染色體缺失的磷酸酶基因，又稱MMACl、TEPl，是目前發(fā)現(xiàn)的第一個具有脂質(zhì)磷酸酶和蛋白磷酸酶雙特異活性的抑癌基因。 研究發(fā)現(xiàn)，PTEN與腫瘤的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，在乳腺癌、胃癌、肝癌、前列腺癌等多種腫瘤中存在表達下調(diào)或功能缺失，并且其下調(diào)或功能缺失的程度與腫瘤的惡性 情況呈正相關(guān)。南方醫(yī)科大學(xué)附屬深圳醫(yī)院采用免疫組化染色法檢測57例基底細(xì)胞樣型浸潤性乳腺癌中PTEN 的表達情況，PTEN陽性表達率為38.6%，而非特殊型浸潤性導(dǎo)管癌中PTEN陽性表達率是72.5%，兩者差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P =0.001）。這表明抑癌基因PTEN的表達缺失參與了基底細(xì)胞樣型浸潤性乳腺癌的發(fā)生和發(fā)展。 PTEN 基因還可作為許多腫瘤預(yù)后的評價指標(biāo)。研究發(fā)現(xiàn)，PTEN蛋白的表達與一些惡性腫瘤的生物學(xué)行為和預(yù)后關(guān)系密切，PTEN 蛋白陽性表達的腫瘤一般分化好、生長速度慢、不易發(fā)生轉(zhuǎn)移，預(yù)后良好。Depowski 等的研究顯示，浸潤性乳腺癌PTEN蛋白陽性表達率顯著低于早期浸潤性癌；有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的乳腺癌組織中PTEN 蛋白陽性表達率顯著低于無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移乳腺癌。Winter等的研究證實，PTEN是浸潤性導(dǎo)管癌的一個生物學(xué)預(yù)后指標(biāo)，PTEN表達越低，腫瘤核分級越高，ER陽性率越低，無復(fù)發(fā)生存時間越短。Tsutsui 隨訪研究了236 例乳腺浸潤性導(dǎo)管癌，發(fā)現(xiàn)PTEN表達缺失者無病生存期短于PTEN高表達者，預(yù)后不良。PTEN在TNBC中的作用與意義尚有待進一步研究。 小結(jié)與展望 TNBC 由于其自身獨特的臨床病理和分子特征得到越來越多的關(guān)注，這部分患者除化療外尚無其他有效的全身治療措施，并且療效和預(yù)后之間也存有差異，依靠現(xiàn)有的腫瘤組織學(xué)分級、原發(fā)腫瘤大小、淋巴結(jié)狀態(tài)、ER、PR、HER2 等指標(biāo)難以對TNBC 患者進行個體化的治療和預(yù)后分析。TNBC 中多存在EGFR 的高表達及EGFR信號傳導(dǎo)通路的異?；罨＿@一現(xiàn)象可能與其增殖快、侵襲力強、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移風(fēng)險高和預(yù)后差等特點有關(guān)。隨著對信號傳導(dǎo)途徑研究的深入和更多靶向藥物的出現(xiàn)，將會給TNBC的治療帶來更大的希望，從而進一步改善TNBC 患者的療效和預(yù)后。并且，今后仍須努力尋找更多可靠的分子生物學(xué)指標(biāo)，進行分子病理分型和基因分型，指導(dǎo)治療以及判斷預(yù)后，從而改善TNBC患者生存。

乳腺增生的發(fā)病原因和機制尚不清楚。目前認(rèn)為與內(nèi)分泌失調(diào)和神經(jīng)因素有關(guān)。黃體酮分泌減少和雌激素相對增多是此病的重要原因。雌激素可刺激乳腺上皮細(xì)胞及間質(zhì)細(xì)胞增生,增加結(jié)締組織的鈉潴留導(dǎo)致小葉間水腫。乳腺長期在雌激素的作用下,可造成乳腺增生與復(fù)舊間的紊亂,導(dǎo)致乳腺增生。此外黃體酮分泌下降、催乳素分泌增加及乳腺的損傷,如擠壓,挫傷、碰傷也與本病有關(guān)。分型及特點:從病理改變和臨床分為四型:乳痛病、乳腺增生癥、硬化性乳腺病、乳腺囊性增生病,以乳腺增生為最多。乳痛病:一般發(fā)生在年長婦女,40多歲,不受妊娠和避孕藥的影響,即在月經(jīng)前出現(xiàn)乳腺疼痛,可一側(cè)或雙側(cè)發(fā)生,疼痛可脹痛或刺痛,精神緊張或過勞均可加重。疼痛乳腺捫摸時稍增厚變硬,無結(jié)節(jié),可有輕壓痛,月經(jīng)來潮或月經(jīng)后疼痛減輕或消失,乳腺變軟,繼之恢復(fù)原狀,少數(shù)者約22%可在絕經(jīng)后自愈。非周期性疼痛者,多在45歲以上發(fā)生,與月經(jīng)無關(guān)。乳腺增生癥:以青年多見,多在月經(jīng)前脹痛或刺痛,終痛可牽扯至上肢加腋下,有的病人手摸之即痛。周期樣疼痛多在月經(jīng)前一周加重,經(jīng)期來潮后緩解,說明與月經(jīng)周期有關(guān),也可能在月經(jīng)前對卵巢激素敏感性增強。觸之乳腺變厚變硬,用手抓起可摸到結(jié)節(jié)樣腫塊,有輕壓痛,平捫之無結(jié)節(jié),腫塊邊界不清、表面不平、與皮膚無粘連。月經(jīng)期后疼痛緩解,乳腺變軟,結(jié)節(jié)樣腫塊變小,壓痛消失。乳腺增生可因病程長短、治療好壞、經(jīng)常不愈者,可逐漸變?yōu)橛不韵俨　２坏湫驮錾烧T發(fā)血管增生,即有癌變傾向,不典型增生比同年齡非此病者乳腺癌的危險性可增加4～5倍。不典型乳腺增生均由單純性乳腺增生發(fā)展而來。硬化性乳腺病:是除有乳腺腺葉增生外,主要以間質(zhì)增生為主,乳腺管受壓體積變小,很硬呈結(jié)節(jié)狀。檢查時可在平捫時觸到結(jié)節(jié),并且用手抓起可摸到較大的硬塊,邊界欠清,與周圍組織及皮膚無粘連,但位置較淺的腫塊可使皮膚形成皺摺。此類情況容易發(fā)生癌變,而且用藥物治療都不見效,應(yīng)手術(shù)切除送病理檢查,常見于經(jīng)多年治療不愈的患者。囊性乳腺增生 系因乳腺上皮增生脫落,導(dǎo)致乳腺管擴張而形成,摸之有較硬的部位,有呈條索狀大小不等的囊腫,擴張的囊腫上皮細(xì)胞可以化生,有輕壓痛,與皮膚無粘連,乳頭亦無改變,少數(shù)者亦可發(fā)生癌變,藥物治療大都無效,應(yīng)手術(shù)治療,切除后送病理檢查。有學(xué)者曾指出囊性增生在40歲以后有瘤樣改變,50歲已沒有癌變的可能。目前認(rèn)為囊性增生已為癌前期病變,其癌變率為6%～20%,臨床若遇導(dǎo)管上皮增生或為不典型增生,皆應(yīng)按癌前期病變處理。診斷：①臨床癥狀:患者乳房疼痛并伴有乳房腫塊,經(jīng)前期疼痛或疼痛加重;②體征:乳腺組織增厚或腫塊伴壓痛;③輔助檢查:遠(yuǎn)紅外熱象圖、鉬靶Ｘ線攝影或針吸細(xì)胞學(xué)檢查、乳管造影、Ｂ超等。以針吸活檢最為主要。針吸活檢痛苦小、方便、診斷準(zhǔn)確率高。若患者年齡較大,病程較長,有疼痛性腫物且平捫既可摸到,藥物治療無效,尤其有乳頭血性溢液者,都應(yīng)做針吸活檢,排除癌變之可能。治療:藥物為主。三苯氧胺10mg 2次/天、維生素Ｅ0.1,2次/天,1月為一療程。三苯氧胺為雌激素受體拮抗劑,可以阻斷過高的雌激素作用于靶器官—乳腺組織,從而有效地抑制雌激素對乳腺組織的生物學(xué)效應(yīng)。三苯氧胺的治療療效差或無效者可能與患者乳腺組織中雌激素受體含量少或缺少有關(guān)。維生素Ｅ在三苯氧胺治療乳腺增生病有協(xié)同作用,其作用機制主要是誘導(dǎo)垂體前分泌促性腺激素調(diào)節(jié)性腺功能,抑制透明質(zhì)酸酶的活性,降低毛細(xì)血管壁脆性和通透性,減少滲出,保護乳腺上皮細(xì)胞免受過氧化酯質(zhì)的破壞。治療量的維生素Ｅ尚具有抑制組織纖維化、防止細(xì)胞營養(yǎng)不良和退行性變的功能,對乳腺管起保護作用。此外,維生素Ｅ還能維持膽堿酯酶活性,發(fā)揮中樞鎮(zhèn)靜作用,提高痛閾,增強對疼痛刺激的耐受,達到減輕疼痛的目的。中藥治療（應(yīng)要求不講了）其他藥物：可用碘化鉀、溴隱亭、丹那唑等,碘化鉀可興奮腦垂體分泌黃體生成素,促使卵巢濾泡囊腫黃體化,促進黃體素的分泌,同時還有消除腫塊的作用;溴隱寧可以有效地抑制下丘腦合成和分泌催乳素的作用;丹那唑有微弱的雄激素的作用,主要作用于下丘腦、垂體和卵巢,減少促黃體素的分泌,并抑制卵巢產(chǎn)生雌激素。乳腺增生癥對藥物治療無效者，可考慮手術(shù)治療，采用乳腺楔形切除或區(qū)段切除。

“癌癥是不治之癥！”這是時下絕大多數(shù)人對癌癥的認(rèn)識。這種認(rèn)識影響很廣、很深。 可是，如果有人告訴您：癌癥不可怕，癌癥其實就像高血壓、糖尿病一樣，只是一種慢性病；癌癥并非不治之癥，很多癌癥可以治愈，很多癌癥可以與您“和平共處”；而預(yù)防癌癥的鑰匙，其實就在您自己手上——您會相信嗎？要消除人們對癌癥的恐懼和誤解—— 長期以來，在人們的心目中，癌癥二字基本與死亡畫上了等號，甚至比死亡更可怕。因為在確診癌癥之后，每一寸光陰都像是生命的倒計時，這段日子充滿了恐懼和絕望，放療、化療、手術(shù)，各種治療的高昂費用，又令很多家庭因病致貧、因病返貧，人財兩空。 長期以來，由于治療辦法和治療效果有限，加上人們對癌癥的認(rèn)識不足，使得這種身體病患，演變成了精神疾患：恐懼、孤獨、絕望。加之中國幾千年來對疾病“諱莫如深”的社會心理，更加劇了這種身體病患的精神性傷害。一想到癌癥，幾乎所有人會不由自主地聯(lián)想起一幅凄涼的圖景。以至于很多癌癥患者并不是因病而死，而是被這巨大的恐懼感壓垮的。恐癌心理已成為社會公共心理的一種。 可是，您可曾知道，這些對癌癥的根深蒂固的認(rèn)識其實并不正確！中國人對癌癥的恐懼和誤解太深、太久，是時候消除人們的誤會了，是時候?qū)⑷藗儚膶Π┌Y的恐懼中解脫出來了。中國，需要來一場癌癥認(rèn)識***，就讓以下4個對癌癥的顛覆性的新認(rèn)識為您一掃陰霾吧！ 癌癥是一種普遍發(fā)生的疾病，是一種伴隨著衰老而出現(xiàn)的常見疾病，甚至可以說—— 癌癥也是生命的一部分 “我怎么這么倒霉？命運對我怎么這樣的不公平！”一旦身患癌癥，人們首先會覺得自己是個特別不幸的人，生活中千千萬萬的人都與癌癥無緣，為什么偏偏自己受到癌魔的“垂青”？ 其實，腫瘤的發(fā)生，遠(yuǎn)比人們想象的普遍、常見。 早在20世紀(jì)80年代末，美國就有醫(yī)學(xué)專家報告說：在80歲上下老年人的尸解中，有1/4左右的人身體內(nèi)患有腫瘤，但這些老人生前都無與癌癥有關(guān)的任何癥狀。他們的死亡，也是因于其它疾病或原因。換句話說，在老年人體內(nèi)，出現(xiàn)腫瘤是十分自然的事。 最近，又有在歐洲從事免疫學(xué)研究的海歸學(xué)者黃又彭教授，自訴曾每年解剖近200例尸體，其中80歲左右老人無一例外地身體內(nèi)都患有隱匿性的、無任何癥狀的腫瘤。他還預(yù)計，如果人的平均壽命達到100~120歲，每個人體內(nèi)的腫瘤將達到3~4個! 美國國家疾病控制中心的專家預(yù)測：假定美國公民期望壽命達到90歲，那么，將有47%的男性和32%的女性罹患癌癥。 腫瘤發(fā)生率如此之高，但多數(shù)情況下，這些腫瘤并不威脅老年人的生存質(zhì)量，甚或一定條件下不影響他們的生存期限。上海地區(qū)和美國每年新發(fā)癌癥患者比例都約占總?cè)丝诘?‰左右，如人的平均期望壽命以80歲計，在他80年的生涯中，患上腫瘤的機會是：80×3/1000＝240/1000，即24/100。換句話說，約1/4左右的人在一生中會因癌癥而求治。這再清晰不過地表明，癌癥其實是一種常見病，是一種伴隨著衰老而出現(xiàn)的常見疾病。 對此，中華醫(yī)學(xué)會心身學(xué)會會長、上海中醫(yī)藥大學(xué)的何裕民教授告訴記者，從本質(zhì)上說，多數(shù)上了年齡的老人所發(fā)生的腫瘤，是一種伴隨著機體的衰老過程而難以避免的生理偏差，就像老人會骨質(zhì)疏松、腦組織會變性（早老性癡呆）一樣。越到老年，細(xì)胞復(fù)制的次數(shù)越多，出偏差的概率就越高。加上老年人自身的免疫監(jiān)視、識別、清理系統(tǒng)等的功能，也隨著衰老日漸弱化，偏差增多。故異常分化的癌細(xì)胞難以及時被識別和及時清除，也促成了這一后果。 何裕民教授說，既然癌癥如此普遍，我們甚至可以認(rèn)為癌癥也是自然界調(diào)控人類生命，使之趨于平衡，不至于嚴(yán)重失衡的一種重要機制。癌癥和其它疾病一樣，也是生命的一部分。其實這和美國人對待疾病的態(tài)度很相似，很多美國人認(rèn)為，得病，不管是平常的感冒，還是癌癥，都是人生命中的一部分，都要以正常的心態(tài)對待。 跟高血壓、糖尿病一樣—— 癌癥只是一種慢性病 對于怎樣看待癌癥這一問題，何裕民教授回憶起與臺灣同行的一段難忘的談話。 2000年前后，何教授在中醫(yī)藥研究所任所長時，一位臺灣腫瘤學(xué)界同行來訪，雙方相談甚歡。談到興致高時，這位來自臺灣的醫(yī)生說：“癌癥只不過是一種慢性病，”“一種可以治愈的慢性病?！边@樣的論斷，讓何教授當(dāng)時一愣。他繼續(xù)說：“不是嗎？我手頭有許多活過了5年，活得很好的患者！”何教授很快也反應(yīng)過來：對啊，我的門診中至少有7成患者已過了5年，且總?cè)藬?shù)上千?。∵@不是慢性病又是什么呢？況且，這些患者當(dāng)時都是被宣判為壽限不過幾月到一年的“死緩”患者，但現(xiàn)在都好好的活著！ 隨后，兩人來勁了，一起交流了許多實例。并一致認(rèn)為，對多數(shù)腫瘤患者來說，他們患的只不過是一種與冠心病、高血壓一樣的慢性疾病，比較棘手，治療有一定難度，但絕非不治之癥。這位同行甚至認(rèn)定：惡性腫瘤有時還比冠心病、糖尿病等要好得多。不少腫瘤患者5年以后可完全穩(wěn)定，甚或治愈，不再需要定期用藥。而冠心病、糖尿病、高血壓只能終身服藥。 由于有過這么一次令人愉快的交流，再加上一些重要的醫(yī)學(xué)人士或組織也不斷表達對癌癥的新認(rèn)識，何裕民教授在不同場合表達了這么一種顛覆性的新觀點：“對于老年人來說，癌癥只不過是種慢性病?！焙谓淌谥赋觯┌Y是衰老過程中難以避免的一種生理異常，或者說生理過程，就像衰老一樣。因為當(dāng)時有海外尸檢報告提示，80歲以上老年人中，出現(xiàn)惡性腫瘤的機率很大，有1/4老年人身患癌癥，卻無任何不適，且死于癌癥以外的其他因素。并且，由于人的年齡越大，腫瘤的自然發(fā)展就越慢，威脅和危害就越小，因此對老年腫瘤患者來說，它不但只是一種慢性病，而且越老風(fēng)險就越低了。 癌癥的發(fā)生是一個慢性過程 現(xiàn)代研究證實：癌癥的發(fā)生是一個長期的、漸進的過程，經(jīng)歷多個階段。從正常細(xì)胞到演變成癌細(xì)胞，再到形成腫瘤，通常需要10至20年，甚至更長。只有當(dāng)危險因素對機體的防御體系損害嚴(yán)重，修復(fù)能力降低，細(xì)胞內(nèi)基因變異累積至一定程度，癌癥才會發(fā)生。 因此，盡管絕大多數(shù)癌癥患者的病情會呈進行性發(fā)展，但也跟大多數(shù)慢性病一樣，有一個較長的潛伏期，在短時間內(nèi)不會發(fā)作，從發(fā)作到死亡還有一個較長的發(fā)展過程。而且只要早期發(fā)現(xiàn)，早期治療，癌癥患者也并不會迅速走向死亡。我們完全有理由相信，把癌癥當(dāng)作一種慢性病看待，理論上是有依據(jù)的，臨床上是可行的。 而且，人們所熟知的“癌癥”這一名詞，并非代表一種單一的疾病，它實際上是200多種疾病的統(tǒng)稱。并不是所有癌癥都會危及生命，它們當(dāng)中有些很嚴(yán)重，但有些（或者說大多數(shù)）并不構(gòu)成生命威脅。以前列腺癌為例，根據(jù)美國康涅狄格大學(xué)醫(yī)學(xué)中心教授彼得·阿爾伯森的研究，即使不對其進行治療，絕大多數(shù)患者也能存活20年以上。 世界衛(wèi)生組織的新定義 “癌癥是一種慢性病”的看法也得到了國際上的普遍認(rèn)可。自2006年起，世界衛(wèi)生組織（WHO）等國際權(quán)威機構(gòu)紛紛改弦易轍，把原來作為“不治之癥”的癌癥重新定義為可以治療、控制、甚至治愈的慢性病。中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院資深腫瘤內(nèi)科權(quán)威孫燕院士曾明確指出，“其實對于普通人而言，未來會有越來越多的癌癥，也許就像糖尿病一樣，僅僅是一種再普通不過的慢性病而已。只要加強預(yù)防，及早發(fā)現(xiàn)，及早治療，再加上越‘瞄’越準(zhǔn)的新藥，癌癥并沒有那么可怕?！? 癌癥只是一種慢性??！這對“癌癥是不治之癥”、“癌癥等于死亡”等陳舊認(rèn)識而言，是一種徹底的顛覆。過去，有很大一部分患者是由于錯誤觀點的誤導(dǎo)而精神崩潰，或由此而追求過度治療而殞命。今天，我們更應(yīng)該理直氣壯地接受、傳播這一正確觀念，徹底甩掉恐癌的心理包袱！ 癌癥的治療并非一場“不是你死就是我亡”的決戰(zhàn)，與癌癥長期共存也是一種戰(zhàn)略—— 抗癌之戰(zhàn)需要全新思維 喜歡戰(zhàn)爭影片的人都知道，將軍與戰(zhàn)斗在第一線的戰(zhàn)士的思維是不盡相同的。前沿陣地里的戰(zhàn)士只能保持一種勇往直前的姿態(tài)，他們要以鋼鐵的意志、以血肉之軀去廝殺，容不得任何惻隱、慈悲的雜念，只有你死我活的拼搏。而將軍的境界卻大不一樣，他們“羽扇綸巾，談笑間檣櫓灰飛煙滅”，縱橫捭闔，敵友無常，一會兒如猛虎雄獅，強令部屬不惜一切代價拿下某個戰(zhàn)略要津；一會兒又是“菩薩面目”，談而不戰(zhàn)、圍而不殲，不戰(zhàn)而屈人之兵。 如果把人類與癌癥之間的較量看成是一場戰(zhàn)爭，那么，我們需要的正是將軍的大局觀念，而不是士兵的匹夫之勇。 魯莽的代價 現(xiàn)今對癌癥的治療，很多時候是只要患者還有一口氣，就不惜高昂的醫(yī)療費，動用手術(shù)、放療、化療等一切手段，要將所有癌細(xì)胞“斬盡殺絕”。 人們也正在為輕率、魯莽的過度干預(yù)付出沉重的代價。譬如抗生素的濫用，過度化療與放療，譬如被各種醫(yī)療器械和藥物折騰得毫無尊嚴(yán)的死亡過程。很多中晚期癌癥患者在過度治療之后，不僅沒能延長生命，剩下的日子反而過得十分痛苦。更為沉重的是，為了挽救生命，有的患者家庭甚至整個家族傾家蕩產(chǎn)，最終患者帶著負(fù)罪感離去，給親人留下沉重的經(jīng)濟負(fù)擔(dān)。治病是為了救人，如果患者的生活質(zhì)量非但沒有因治病得到有效的改善，反而惡化；生存期也沒因治病得到延長，那么，患者又何苦為治病最后落得人財兩空呢？ 我們在驅(qū)趕、殺滅癌細(xì)胞的同時，往往在制造出新的更沉重的痛苦，我們在驅(qū)趕著死神，卻也同時驅(qū)走了生命終結(jié)時的那一份安詳和寧靜，讓通往天堂與地獄的歸途充滿著恐懼。 這樣的治療理念，與戰(zhàn)爭中前線戰(zhàn)士勇往直前、你死我活的拼搏何其相似，但卻不是最佳戰(zhàn)法，不是我們想要的結(jié)果。 抗癌戰(zhàn)略的顛覆 在與癌癥進行抗?fàn)幍膽?zhàn)斗中，我們需要舍棄一些“戰(zhàn)士思維”，吸取更多的“將軍思維”。即從你死我活的“零和”博弈中走出，追求你受到有效控制，我仍活得很好！只要體內(nèi)的癌細(xì)胞不進一步發(fā)展，就與它“和平共處”、“帶癌生存”。不一定非要弄得斬盡殺絕，你死我活。試想，一位癌癥晚期的80歲老人，治愈希望已經(jīng)很小了，卻還要進行大劑量的化療，結(jié)果往往是錢花了，罪受了，人也沒了。與其這樣，還不如進行保守治療，以減輕痛苦，提高生存質(zhì)量。 臨床中有數(shù)以千例的癌癥患者，不能說體內(nèi)已無癌腫，也許檢查提示體內(nèi)仍有癌癥存在，只不過多年來十分穩(wěn)定，并無發(fā)展。與此同時，他們的生活及生存質(zhì)量都很不錯，有滋有味地活著！這能說不是很大的成功嗎？至少這些患者自己認(rèn)為自己在對抗癌癥過程中算是幸運者，成功者。 近年來，人們研制腫瘤藥的出發(fā)點也發(fā)生了明顯的轉(zhuǎn)變，從以往熱衷于減滅癌細(xì)胞轉(zhuǎn)為抑制癌細(xì)胞生長，其中腫瘤內(nèi)科的靶向藥物更是異軍突起，通過精準(zhǔn)靶向治療，準(zhǔn)確地作用于癌細(xì)胞，阻斷腫瘤生長通道，抑制癌細(xì)胞增殖，減小對機體的破壞，讓患者在總體生活質(zhì)量無不良影響的前提下，將病情穩(wěn)定在較長一段時間里，生活如許多慢性病患者一樣幸福。 總之，中晚期老年癌癥患者的治療重點應(yīng)該放在調(diào)動患者本身的積極因素、抑制腫瘤發(fā)展、減輕痛苦、提高生活質(zhì)量上。讓癌癥患者飲食起居同于常人，病情穩(wěn)定，5年、10年長期生存，人與癌“和平共處”，甚至逐漸康復(fù)，未嘗不是患者長期利益的最大化。 “我命由我不由天”，預(yù)防癌癥的鑰匙，就在您自己手上—— 防癌，關(guān)鍵在自己 近日，國際抗癌聯(lián)盟（UICC）在日內(nèi)瓦舉辦的國際腫瘤大會上，公布了一項世界性調(diào)查結(jié)果。該結(jié)果顯示，人們對癌癥存有很多誤解。 誤區(qū)一：低估酒精的致癌作用。 該項包括29個國家、29925名成年參與者的國際性調(diào)查顯示，人們往往低估酒精的致癌作用，有42%的人認(rèn)為飲酒不增加癌癥危險。在高收入國家，59%的人認(rèn)為蔬菜水果攝入不足比過量飲酒更危險。而事實上，研究結(jié)果顯示，蔬菜水果的保護作用不及酒精的危害作用。 誤區(qū)二：精神壓力和空氣污染的危害作用被夸大。 調(diào)查還顯示，57%的人認(rèn)為精神壓力的致癌作用比酒精強，78%的人認(rèn)為空氣污染是比酒精更強的致癌危險因素。而實際上，并沒有證據(jù)顯示精神壓力是癌癥的危險因素；空氣污染與過量飲酒相比，也只是一個較弱的危險因素。 這兩條看似普通的調(diào)查結(jié)果，卻反映出人們對癌癥認(rèn)識的巨大誤區(qū)。國際抗癌聯(lián)盟候任主席希爾認(rèn)為，人們普遍把癌癥的病因歸咎于自己無法掌控的因素，夸大了環(huán)境因素（生活壓力、空氣污染等）的致癌作用，低估了行為因素（過量飲酒、肥胖）引發(fā)癌癥的危險。 通過這幾年的健康宣教，人們已普遍認(rèn)識到酒精、煙草的危害。但是依然有相當(dāng)比例的人把喝酒當(dāng)作一種灑脫，把吸煙當(dāng)作一種氣派，甚至提出了喝酒、吸煙照樣長壽的謬論。 大多數(shù)人忽略了這樣一個事實：癌癥并非不可預(yù)防。您每天的行為習(xí)慣，就是是否患癌的重要決定因素。健康的生活方式，就是預(yù)防癌癥的金鑰匙！少抽一支煙，少喝一杯酒，均衡飲食，適當(dāng)鍛煉——預(yù)防癌癥就這么簡單。