血液病研究所

血友病是一種X染色體連鎖的隱性遺傳性出血性疾病，可分為血友病A和血友病B兩種。前者為凝血因子Ⅷ（FⅧ）缺乏，后者為凝血因子Ⅸ（FⅨ）缺乏，分別由相應的凝血因子基因突變所致[1]。為了規(guī)范國內同行的診療行為以及為有關部門提供政策制定依據(jù)，我們先后制訂了相關血友病中國專家共識/指南[1,2,3,4,5]。近兩年來，各種長效凝血因子產品和非因子類產品相繼問世，部分產品已經在我國上市。因此，有必要對于過去的共識/指南進行更新。本指南僅討論血友病的治療，著重討論非手術治療，關于血友病的診斷、骨科手術等請參見文獻[1]和文獻[5]。另外，各種長效凝血因子產品由于國內尚未上市，本指南也暫時不涉及。一、治療原則血友病患者應該在血友病中心接受綜合關懷團隊的診療與隨訪。急性出血時應及早到附近的專業(yè)醫(yī)療機構接受治療或者在家庭進行自我注射。早期治療可以減少疼痛、功能障礙以及遠期殘疾，并顯著減少因并發(fā)癥導致的住院。家庭治療必須由血友病中心的專業(yè)人員密切監(jiān)管，且只有在患者及其家屬得到充分的教育和培訓后才能開始進行[1]。血友病患者應避免肌肉注射和外傷。原則上禁服阿司匹林或其他非甾體類解熱鎮(zhèn)痛藥以及所有可能影響血小板功能的藥物。若有出血應及時給予足量的替代治療，進行手術或者其他創(chuàng)傷性操作時，應進行充分的替代治療[1]。二、替代治療的藥物選擇和給藥方法血友病A的替代治療首選基因重組FⅧ制劑或病毒滅活的血源性FⅧ制劑，無上述條件時可選用冷沉淀或新鮮冰凍血漿等。每輸注1 IU/kg體重的FⅧ可使體內FⅧ活性（FⅧ∶C）提高2%。FⅧ在體內的半衰期8~12 h，要使體內FⅧ保持在一定水平需每8~12 h輸注1次。血友病B的替代治療首選基因重組FⅨ制劑或病毒滅活的血源性凝血酶原復合物（PCC），無上述條件時可選用新鮮冰凍血漿等。每輸注1 IU/kg體重的FⅨ可使體內FⅨ活性（FⅨ∶C）提高1%，F(xiàn)Ⅸ在體內的半衰期為18~24 h，要使體內FⅨ保持在一定水平需每天輸注1次[1]。三、替代治療的實施（一）按需治療和圍手術期替代治療按需治療是指有明顯出血時給予的替代治療，目的在于及時止血。及時充分的按需治療不僅可以及時止血止痛，更可阻止危及生命的嚴重出血的發(fā)展。但按需治療只是出血后治療，無法阻止重型血友病患者反復出血導致關節(jié)殘疾的發(fā)生。圍手術期替代治療是指手術前、手術中和手術后進行的替代治療，目的在于保證血友病患者手術的順利實施和手術后的順利康復。具體替代治療方案見表1和表2[1]。表1 獲取凝血因子不受限時的替代治療方案[1]表2 獲取凝血因子受限時的替代治療方案[1]（二）預防治療預防治療是指為了防止出血而定期給予的規(guī)律性替代治療，是以維持正常關節(jié)和肌肉功能為目標的治療，通常分為以下三種：（1）初級預防治療：規(guī)律性持續(xù)替代治療，開始于第2次關節(jié)出血前及年齡小于3歲且無明確證據(jù)（查體或影像學檢查）證實存在關節(jié)病變；（2）次級預防治療：規(guī)律性持續(xù)替代治療，開始于關節(jié)有2次或多次出血后，但查體和（或）影像學檢查沒有發(fā)現(xiàn)關節(jié)病變；（3）三級預防治療：查體和影像學檢查證實存在關節(jié)病變后才開始規(guī)律性持續(xù)替代治療[1]。我們建議在發(fā)生第一次關節(jié)出血或者嚴重肌肉出血或顱內出血或其他危及生命的出血即應開始預防治療[1,6]。隨著醫(yī)療保險和藥品供應條件的改善，我國已具備血友病預防治療的基本條件，應積極推行預防治療，以便降低我國血友病患者的致殘率，提高生活質量。關于預防治療，國際上沒有統(tǒng)一的標準方案。最低劑量為英國1976年在血友病A中使用12 IU/kg，每周1次[7]。目前歐美常用以下三種預防治療方案：（1）瑞典Malm方案（大劑量方案）[1]：每劑25~40 IU/kg，血友病A患者每周3次，血友病B患者每周2次。（2）荷蘭Utrecht方案（中劑量方案）[1]：每劑15~30 IU/kg，血友病A患者每周3次，血友病B患者每周2次。（3）加拿大升階梯方案（僅限血友病A）[8]：每劑50 IU/kg每周1次→每劑30 IU/kg每周2次→每劑25 IU/kg隔日1次。有比較研究[9]顯示：雖然荷蘭的中劑量方案臨床結局（包括5年出血次數(shù)和關節(jié)評分）稍差于瑞典的大劑量組，但社會參與度和生活質量兩組結果相似，而且中劑量方案明顯減少治療費用，且并未增加骨關節(jié)病變發(fā)生，因此從長遠來看，其效價比優(yōu)于大劑量方案?；谖覈鴮嶋H情況，目前仍普遍采用的是以下低劑量方案：血友病A：FⅧ制劑10 IU/kg體重每周2~3次；血友病B：FⅨ制劑20 IU/kg體重每周1次[1,10]。臨床實踐表明，與按需治療相比，此低劑量方案雖然可以明顯減少血友病患兒出血，但并不能減少關節(jié)病變的發(fā)生。隨著我國經濟和醫(yī)療條件的改善，建議在經濟條件允許的血友病患兒中開始實施中劑量預防治療方案，或根據(jù)年齡、靜脈通路、出血表型、藥代動力學特點以及凝血因子制劑供應情況，制定最佳的個體化方案。例如，針對較年幼（1~3歲）兒童先開始進行每周1次的預防治療，再根據(jù)出血和靜脈通路情況逐步增加頻次和（或）劑量。成年患者是否堅持預防治療尚無共識，但國內外的經驗都已證明短期三級預防治療即可減少出血次數(shù)并改善生活質量[11,12]。此外，對于近期出血加重，尤其是靶關節(jié)出血頻率增加的患者，建議進行4~8周的短期預防治療以阻斷出血-關節(jié)損傷這種惡性循環(huán)。這種治療可以結合強化物理治療或放射性滑膜切除術[1]。非因子類產品的上市徹底改變了血友病A替代治療模式。艾美賽珠單抗是一種雙特異性單克隆抗體，通過模擬FⅧa的輔因子功能，可同時橋接FⅨa和FⅩ，使FⅩ在沒有FⅧ的情況下得以繼續(xù)激活，重新恢復天然的凝血通路[13,14]。該藥在美國和歐盟獲批用于合并或不合并FⅧ抑制物的血友病A患者的常規(guī)預防治療，國內已獲批用于血友病A合并FⅧ抑制物患者的常規(guī)預防治療。推薦的給藥方案為前4周給予負荷劑量3 mg/kg每周1次皮下注射，以快速達到目標血藥濃度，第5周起給予維持劑量1.5 mg/kg每周1次[13,14]。四、并發(fā)癥的處理（一）抑制物的處理抑制物的處理包括控制出血和清除抑制物。1．控制出血：出血包括急性出血、誘導免疫耐受治療（ITI）中或失敗后的出血以及艾美賽珠單抗治療中的突破性出血。（1）大劑量FⅧ/FⅨ：僅限用于低滴度抑制物（≤5 BU/ml）和非高反應型抑制物（再次輸注FⅧ/FⅨ后抑制物滴度>5 BU/ml）的患者。按1 BU/ml可中和20 U/kg外源性FⅧ/FⅨ計算中和體內抗體所需的FⅧ/FⅨ劑量，再加上達到預期因子水平需額外增加的FⅧ/FⅨ劑量[4,15,16]。如果輸注后因免疫記憶致抗體滴度升高，達到高反應型抑制物標準，應改用旁路制劑止血。（2）旁路制劑：適用于高滴度抑制物（>5 BU/ml）的患者或ITI失敗或ITI治療中出血的患者?？晒┻x擇的"旁路途徑"藥物包括基因重組活化凝血因子Ⅶ（rFⅦa）及PCC。rFⅦa的使用方法為靜脈注射90 μg/kg每2~4 h 1次或270 μg/kg單次給藥[4,15,16,17,18]。國外采用活化凝血酶原復合物（aPCC）50~70 IU/kg每12~24 h 1次，止血效果與rFⅦa大致相同。目前，國內尚無aPCC供應，建議用PCC替代，例如國產血源性四因子PCC 50~100 IU·kg-1·d-1。rFⅦa和aPCC都沒有獲批用于預防治療。西班牙的指南建議rF Ⅶa 90~120 μg/kg每周3次或aPCC（85±15）IU/kg每周3次[17]。（3）艾美賽珠單抗：相比旁路制劑按需或預防治療，艾美賽珠單抗預防治療在控制出血、恢復靶關節(jié)、提高血友病患者生活質量上都有顯著改善。用藥方案與前述一致。安全性方面，需要在艾美賽珠單抗用藥前24 h停止使用旁路制劑。在預防治療期間如發(fā)生突破性出血，應首選使用rFⅦa進行治療，初始劑量應≤90 μg/kg，重復給藥時，治療間隔應大于2 h。同時應盡量避免使用aPCC，因研究證實大劑量的aPCC在艾美賽珠單抗存在的情況下會導致過量的凝血酶產生，從而導致發(fā)生血栓或血栓性微血管病事件的風險增加[14,16,19]?？紤]到aPCC與PCC之間潛在類似的作用機制，也需要避免在艾美賽珠單抗預防期間使用PCC類藥物。對于低滴度抑制物患者，也可采用FⅧ治療突破性出血。2．清除抑制物：ITI是指抑制物陽性患者長期規(guī)律性頻繁接受凝血因子制劑治療，從而達到外周免疫耐受[1]。ITI是目前清除血友病伴抑制物的主要治療方案[20]。血友病A抑制物陽性患者的ITI成功率約為70%，血友病B抑制物陽性患者的ITI成功率僅為30%且有過敏反應及不可逆性腎損傷風險，因此血友病B抑制物患者在實施ITI時應慎重[1]。由于進行ITI意味著患者必須頻繁接受靜脈穿刺和大量使用凝血因子，無論是治療費用還是依從性都會影響ITI的成功率。（1）ITI治療方案：目前血友病A合并抑制物常用的ITI方案主要有以下三種：Bonn方案（大劑量方案）、Van Creveld方案（低劑量方案）和Malm方案（主要用于難治的患者）[1,4]。以上三種方案都是在重組FⅧ（rFⅧ）制劑上市前基于血漿源性FⅧ制劑的ITI結果提出的。國際ITI研究組大劑量（200 IU·kg-1·d-1）和低劑量（50 IU/kg每周3次）方案的隨機對照研究表明：在90%（102/115）使用rFⅧ制劑的患者中，25.8%的患者未獲得免疫耐受。雖然在ITI成功前低劑量組出血更頻繁而提前終止了該試驗，但兩組的ITI成功率沒有顯著差別，當然低劑量組獲得成功所需時間更長[21]。一旦開始ITI，不宜隨便中止，以免影響后續(xù)ITI的療效。開始ITI后，應該每周檢測1次抑制物滴度，如果抑制物滴度升高或半年內抑制物滴度下降幅度小于20%，應該逐步增加ITI劑量直至200 IU·kg-1·d-1；如果劑量已經達到200 IU·kg-1·d-1，建議改為二線方案[4,18,20]。關于ITI的二線方案，目前國際上無共識?？梢钥紤]使用不同凝血因子產品或者使用人源CD20單抗以選擇性清除B細胞以達到免疫抑制作用，但是人源CD20單抗的近期療效和遠期并發(fā)癥發(fā)生情況還需要更多的臨床研究加以闡明[4,18,20]。需要指出的是，由于血友病B伴抑制物發(fā)生率低，目前尚無統(tǒng)一治療方案，多采用類似血友病A合并抑制物的治療方案，且無特定因子產品的推薦。治療效果不佳者可選擇聯(lián)合應用免疫抑制劑（如利妥昔單抗）。我們對一例血友病B合并抑制物的兒童患者使用PCC 50 IU/kg每3天1次，半年未獲成功，將劑量增加至60 IU/kg每3天1次，3個月仍然未能成功，加用利妥昔單抗100 mg每周1次共4次，2個月后獲得成功[22]。（2）ITI的療效標準[4,18,20]：目前國際上比較公認的ITI療效標準如下：1）完全耐受：抑制物持續(xù)陰性（<0.6 BU/ml）且FⅧ回收率>66%、FⅧ半衰期>6 h；2）部分耐受：抑制物滴度<5 BU/ml，雖然FⅧ回收率小于66%和（或）半衰期小于6 h，但是使用FⅧ治療可以阻止出血；3）無效：不能達到完全或部分耐受。一般來說，在3~6個月內抑制物滴度下降不足20%或經過3~5年的ITI后抑制物滴度仍>5 BU/ml提示ITI無效。（3）ITI療效的預測[4,18,20]：目前認為有如下指標的患者ITI療效可能較好：①開始ITI之前抑制物滴度<10 BU/ml；②抑制物滴度歷史峰值<200 BU/ml；③ITI期間抑制物滴度峰值<100 BU/ml；④從診斷到開始ITI的時間<5年；⑤ITI開始后沒有間斷。而有如下指標的患者ITI療效可能較差：①開始ITI之前抑制物滴度≥10 BU/ml；②抑制物滴度歷史峰值≥200 BU/ml；③ITI期間抑制物滴度峰值>100 BU/ml；④從診斷到開始ITI的時間>5年；⑤ITI開始后間斷>2周。（4）ITI的開始時間與制劑選擇：國際上關于ITI的開始時間與制劑選擇并沒有共識，既往建議等待患者的抑制物滴度降至10 BU/ml以下后再開始ITI。近年來則建議如果條件允許，一旦確診，無論抑制物滴度高低都要立即開始ITI[4,20]。至于制劑的選擇，德國學者認為含有血管性血友病因子（VWF）血漿源性FⅧ制劑的ITI成功率高于rFⅧ制劑，但文獻薈萃分析結果顯示兩種FⅧ制劑的ITI成功率并無差別[15]。（5）非因子替代治療時代如何進行ITI：既往糾結于大劑量方案需要消耗大量凝血因子產品，低劑量獲得ITI成功所需時間過長。隨著艾美賽珠單抗的上市，國外學者建議低劑量ITI與艾美賽珠單抗聯(lián)合應用，這樣既可大大減少凝血因子用量，又避免了頻繁發(fā)生出血的情況[16]。對于低齡兒童血友病患者，艾美賽珠單抗皮下注射可減少靜脈穿刺的負擔?？梢灶A期血友病A合并抑制物患者的ITI治療策略將發(fā)生根本性變化。隨著其他非因子替代治療產品的問世，血友病B合并抑制物患者的ITI治療策略亦將發(fā)生根本性變化。（二）血友病性關節(jié)病的處理血友病性關節(jié)病是指由于反復關節(jié)出血導致關節(jié)功能受損或關節(jié)畸形。對于病變嚴重且康復治療無法緩解者，在患者及其家庭經濟條件和認知能力較好的情況下可以考慮關節(jié)置換等矯形手術。如果要進行手術，必須要有經驗的血液科?？漆t(yī)生、骨科?？漆t(yī)生、出凝血實驗室技術人員以及康復科醫(yī)師等組成綜合關懷團隊，以保障患者圍手術期的各項指標評估、手術方案的確定與順利實施以及術后的康復等[5]。慢性關節(jié)滑膜炎伴反復關節(jié)出血的患者可采用放射性核素或化學制劑"切除"滑膜，但必須在有條件的醫(yī)院由有經驗的醫(yī)生進行操作。（三）血友病性假腫瘤的處理[5,23]血友病性假腫瘤是血友病一種少見但致命的并發(fā)癥，其本質是發(fā)生在肌肉或骨骼的一種囊性包裹的血腫，通常是發(fā)生出血后凝血因子替代治療不充分而長期慢性出血的結果。目前認為血友病假腫瘤包含兩種不同的病理類型：第一種發(fā)生在周圍長骨，尤其是生長發(fā)育中的兒童長骨，主要是在骨內形成并擴展，可以突破骨皮質擴展；第二種是發(fā)生于骨盆周圍區(qū)域，通常是由軟組織血腫逐漸發(fā)展而來，可以變得巨大，侵蝕破壞臨近的骨骼及臟器。通過必要的影像學檢查，容易了解假腫瘤的范圍及與周圍組織的解剖關系，從而制定治療方案。血友病性假腫瘤的治療目標應該是徹底清除假腫瘤、盡可能重建正常解剖結構。清除假腫瘤最理想的方法是完整切除，通常從囊壁的周圍開始，但是某些重要器官（如輸尿管）往往包含在假腫瘤之內，很容易造成損傷。為了減少重要臟器的損傷，可以將臨近重要器官的囊壁保留。在進行任何侵入性檢查或手術時，應該由血液科醫(yī)師進行評估，需要檢測凝血因子抑制物及回收率。圍手術期及術后需要綜合關懷團隊合作，以防止并發(fā)癥的發(fā)生和假腫瘤復發(fā)。（四）血液傳播性感染[1]目前常見的血液傳播性病毒為人類免疫缺陷病毒、丙型肝炎病毒、乙型肝炎病毒等。這些病毒感染后，除了可能導致免疫缺陷和肝硬化外，還可導致腫瘤的發(fā)生率增加。建議定期進行病毒血清學篩查，一旦罹患有關感染，建議患者在血友病綜合關懷團隊的指導下進行相應抗病毒治療。五、其他藥物治療[1]（一）1-去氨基-8-D-精氨酸加壓素（DDAVP）此藥主要用于輕型血友病A的治療，少數(shù)中間型血友病A患者可能也有效。每次劑量一般為0.3 μg/kg體重（用50 ml生理鹽水稀釋后靜脈滴注，至少30 min滴完），每12 h 1次，1~3 d為1個療程。該藥多次使用后療效差，如效果不佳時應及時補充FⅧ制劑。用藥期間應監(jiān)測FVIII∶C。不良反應包括暫時性面色潮紅、水鈉潴留等。由于水鈉潴留等不良反應，此藥慎用于幼兒，2歲以下兒童禁用。（二）抗纖溶藥物常用藥物有氨甲環(huán)酸、6-氨基己酸、止血芳酸等（泌尿系統(tǒng)出血時禁用，避免與PCC同時使用）。六、物理治療和康復[1]物理治療與康復可以預防、減輕、減少肌肉關節(jié)的功能障礙，提升日?；顒幽芰蜕钯|量，是綜合治療的重要組成部分。在進行康復治療之前，康復醫(yī)師/康復治療師應對患者進行包括肢體功能、個體活動性和社會參與能力的全面細致的評估，依據(jù)評估結果，通過應用物理因子、物理治療、作業(yè)治療及矯形支具，促進肌肉血腫和關節(jié)積血吸收、減輕和消除滑膜炎癥、維持正常肌纖維長度、維持和增強肌肉力量、維持和改善關節(jié)活動范圍及提高本體感覺和平衡功能。鼓勵患者在非出血期進行適當?shù)?、安全的有氧運動（游泳、功率車、慢跑、快走等），配合適宜負荷的抗阻力量訓練和自我牽伸，以預防和減少出血的反復發(fā)生。功能評估、物理治療和康復訓練均應由經過培訓的康復醫(yī)生/治療師負責實施。七、血友病關節(jié)功能評估定期給血友病患者進行關節(jié)功能評估可以為制定或調整預防治療方案以及處理關節(jié)病變提供依據(jù)。血友病性關節(jié)病的影像學評估是監(jiān)測血友病預防治療、關節(jié)病進展和防止嚴重關節(jié)并發(fā)癥的主要手段。檢查方法包括X線、磁共振檢查（MRI）和超聲。其中，超聲檢查經濟、簡便和實時，能夠探測血友病性關節(jié)病的關節(jié)積液、滑膜增生和關節(jié)淺表部位軟骨破壞，Doppler超聲能夠顯示急性期滑膜血流信號增加，適合篩查和疾病進展監(jiān)測[24]。缺點是檢查結果對操作者個人技術具有依賴性，未經過標準化培訓的操作者間一致性差，不能全面觀察骨和軟骨的病變。建議普及血友病性關節(jié)病的超聲檢查，制定超聲檢查操作規(guī)范。MRI是目前公認的診斷血友病性關節(jié)病的最敏感方法，具有多參數(shù)、多序列、多方位成像和軟組織分辨率高的特點，不僅能顯示關節(jié)積液不同時期的出血改變、滑膜增生和含鐵血黃素沉積，而且能早期顯示軟骨異常[1]。缺點是費用高、設備不普及、檢查時間長、年幼兒檢查需要鎮(zhèn)靜劑等，含鐵血黃素大量沉積等疾病本身因素還可導致磁敏感偽影產生。近年來開發(fā)的各種評估量表為關節(jié)功能評估和生活質量提供了可以量化的工具，建議采用經過驗證的量表如HJHS中文版、CHO-KLAT中文版等進行評估[25,26]。轉自中華血液學雜志, 2020,41(04): 265-271. DOI: 10.3760/cma.j.issn.0253-2727.2020.04.001

慢性髓性白血病（CML）是骨髓造血干細胞克隆性增殖形成的惡性腫瘤，占成人白血病的15%[1]，全球年發(fā)病率為1.6/10萬~2/10萬[2]。我國1986至1988年在全國22個?。ㄊ?、自治區(qū)）46個調查點進行的全國白血病發(fā)病情況調查顯示CML的年發(fā)病率為0.36/10萬[3]。此后國內幾個地區(qū)的流行病學調查顯示CML的年發(fā)病率為0.39/10萬~0.55/10萬[4,5,6,7]。中國CML患者較西方更為年輕化，國內幾個地區(qū)的流行病學調查顯示CML中位發(fā)病年齡為45~50歲，而西方國家CML的中位發(fā)病年齡為67歲。一代酪氨酸激酶抑制劑（TKI）伊馬替尼作為一線治療藥物使CML患者的10年生存率達85%~90%[8]，尼洛替尼、達沙替尼等二代TKI一線治療CML能夠獲得更快更深的分子學反應，逐步成為CML患者的一線治療方案之一[9,10,11]。目前愈來愈多的臨床研究數(shù)據(jù)表明，TKI治療獲得持續(xù)的深度分子學反應（DMR）超過2年的患者，部分能夠獲得長期的無治療緩解（treatment free remission, TFR），即功能性治愈[12]。盡快獲得完全細胞遺傳學反應（CCyR）以及更深的分子學反應是CML治療近期目標，改善生活質量和功能性治愈是CML治療的長期目標。功能性治愈成為越來越多CML患者追求的治療目標。需要注意的是，停藥對DMR水平、停藥后監(jiān)測以及隨訪具有嚴格的要求，停藥的長期安全性尚不明確，建議在臨床研究中進行。有條件的中心在臨床實踐中應謹慎選擇患者，應在充分知情的情況下進行停藥，做好定期隨訪和監(jiān)測。異基因造血干細胞移植（allo-HSCT）曾經是CML的一線治療方案，但有無供者、患者年齡、移植相關風險等多種因素限制其應用。目前以伊馬替尼為代表的TKI已取代造血干細胞移植成為CML患者首選一線方案。在CML的治療中應該詳細評估患者的全面情況后，向其推薦優(yōu)勢治療選擇，參考患者的治療意愿，進行下一步治療?，F(xiàn)參照2020年《慢性髓性白血病NCCN腫瘤學臨床實踐指南》（NCCN 2020）[13]、2017年歐洲腫瘤內科學會（ESMO 2017）[14]、2013年及2020年歐洲白血病網（ELN 2013、2020）[15,16]專家組的治療推薦，并結合中國的實際情況，經過國內血液學專家研究討論后制訂了本指南，為血液科醫(yī)師和腫瘤科醫(yī)師提供最新的臨床指導。一、診斷分期及預后分組（一）診斷分期同《中國慢性髓性白血病診斷與治療指南（2016年版）》[17]。1．診斷標準：典型的臨床表現(xiàn)，合并Ph染色體和（或）BCR-ABL融合基因陽性即可確定診斷。2．CML的分期：（1）慢性期：①外周血或骨髓中原始細胞<10%；沒有達到診斷加速期或急變期的標準。（2）加速期：①外周血或骨髓中原始細胞占10%~19%；②外周血中嗜堿性粒細胞≥20%；③對治療無反應或非治療引起的持續(xù)血小板減少（<100×109/L）或增高（>1000×109/L）；④治療過程中出現(xiàn)Ph染色體基礎上的克隆演變；⑤進行性脾臟增大或WBC增高。（3）急變期：①外周血或骨髓中原始細胞≥20%；②骨髓活檢原始細胞集聚；③髓外原始細胞浸潤。附注：CML分期的ELN標準[15]：加速期：外周血或骨髓中原始細胞占15%~29%，或原始+早幼粒細胞>30%；外周血中嗜堿性粒細胞≥20%；非治療引起的持續(xù)血小板減少（<100×109/L）；治療過程中出現(xiàn)Ph染色體基礎上的主要途徑克隆演變。急變期：外周血或骨髓中原始細胞≥30%；髓外原始細胞浸潤。（二）預后評估許多因素影響著CML的慢性期及生存期。慢性期患者目前常用的評分系統(tǒng)包括Sokal、Euro以及EUTOS（表1），均以臨床特點以及血液學指標作為預后評分因素。目前無明確數(shù)據(jù)判斷三種預后積分系統(tǒng)的優(yōu)劣，無論采取何種預后評估方式，建議對高危的患者采用更為積極的治療和監(jiān)測。表1慢性髓性白血?。–ML）預后評分系統(tǒng)評分系統(tǒng)評分計算公式低危中危高危Sokal[18]exp［0.0116（年齡-43.4歲）］+0.0345（脾臟大小-7.51）+0.188［(PLT/700)2-0.563］+0.0887（原始細胞-2.1）<0.80.8～1.2>1.2Euro[19]［0.6666（當年齡≥50歲）+（0.0420×脾臟大?。?1.0956（當PLT≥1500 ×109/L）+（0.0584×原始細胞數(shù)）+ 0.2039（當嗜堿性粒細胞≥3%）+（0.0413×嗜酸性粒細胞）］×1000≤780781～1480>1480EUTOS[20]脾臟大小×4 +嗜堿性粒細胞×7≤87>87注：PLT單位為×109/L，年齡單位為歲，脾臟大小指肋下厘米數(shù)，原始細胞、嗜酸性粒細胞、嗜堿性粒細胞指外周血分類百分數(shù)。所有數(shù)據(jù)應在任何CML相關治療開始前獲得二、治療方案推薦（一）慢性期患者的初始治療1．TKI治療：慢性期患者首選治療為TKI，美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準且NCCN指南、ELN指南推薦慢性期患者一線治療TKI包括伊馬替尼、尼洛替尼、達沙替尼、博蘇替尼。我國自主研發(fā)的氟馬替尼用于新診斷CML慢性期患者一線治療獲得成功，被中國食品藥品監(jiān)督管理局（CFDA）批準用于新診斷CML慢性期患者一線治療。表2列舉上述TKI在一線治療的療效數(shù)據(jù)。參照NCCN、ELN指南，結合藥物的可及性，本指南推薦一線治療包括[8,9,10,11,12,13,14,15,16,17]：伊馬替尼400 mg，每日1次；尼洛替尼300 mg，每日2次；氟馬替尼600 mg，每日1次，達沙替尼100 mg，每日1次（圖1）。CML基本治療目標是阻止疾病進展，延長生存期。中高?；颊呒膊∵M展風險高于低危組患者。相對于標準伊馬替尼一線治療，二代TKI一線治療可減少疾病進展，尤其是中高?；颊邿o進展生存得以改善。不同預后分組的患者接受二代TKI一線治療時，早期治療反應以及DMR均具有顯著優(yōu)勢。因此一線TKI選擇應當在明確治療目標基礎上，依據(jù)患者初診預后分層、個體狀況、基礎疾病、合并用藥選擇恰當?shù)囊痪€治療藥物[12,13,14,15,16,17,21]。目前伊馬替尼、尼洛替尼及氟馬替尼均獲得CFDA批準用于慢性期患者一線治療。由于缺乏中國新診斷CML慢性期患者達沙替尼、博蘇替尼一線治療相關數(shù)據(jù)，CFDA未批準達沙替尼及博蘇替尼用于CML慢性期患者的一線治療。高劑量伊馬替尼不推薦用于新診斷慢性期患者一線治療，相對于標準劑量伊馬替尼，高劑量伊馬替尼早期治療反應具有一定優(yōu)勢，但長期隨訪生存無獲益，長期的DMR無顯著優(yōu)勢，且出現(xiàn)更多的治療相關不良事件，導致治療中斷[22,23,24]。TKI治療期間應定期監(jiān)測血液學、細胞遺傳學及分子學反應，定期評估患者TKI治療耐受性，參照中國CML患者治療反應標準（表3）進行治療反應評估，結合患者耐受性，隨時調整治療方案（表4）。早期的分子學反應至關重要，特別是TKI治療3個月的BCR-ABL水平[25,26]。臨床治療反應包括最佳反應、治療失敗以及警告。治療失敗以及警告的患者在評價治療依從性、患者的藥物耐受性、合并用藥的基礎上及時行BCR-ABL激酶區(qū)突變檢測，適時更換其他TKI（表4）。伊馬替尼一線治療耐藥或不耐受患者推薦及時更換二代TKI治療，二代TKI針對T315I以外的多數(shù)伊馬替尼耐藥的ABL激酶區(qū)突變有效。表5列舉二代、三代TKI作為慢性期患者二線、三線治療的情況。高劑量伊馬替尼能夠克服部分標準劑量伊馬替尼耐藥，但是往往療效短暫。與高劑量伊馬替尼相比，更換尼洛替尼或達沙替尼可獲得更佳的細胞遺傳學和分子學反應[27,28,29,30]。盡管缺乏長期生存獲益的相關數(shù)據(jù)，二代TKI一線治療反應不佳的患者可依照突變情況更換其他二代TKI或進入臨床試驗。三代TKI普納替尼獲得FDA批準用于既往TKI治療耐藥或不耐受患者的治療，尤其是合并T315I突變的患者，但目前并未在中國上市[31]。二線TKI治療失敗的患者可考慮行allo-HSCT[32,33]。二線TKI治療患者反應評估參照表6。頻繁、長期的TKI治療中斷以及患者服藥依從性差可能導致不良臨床結果，一線TKI耐受不佳的患者應及時更換TKI[34]。良好的服藥依從性以及嚴密監(jiān)測對于獲得最佳臨床療效非常重要。圖1初診慢性髓性白血?。–ML）慢性期患者的診斷及初始治療流程表2慢性髓性白血病慢性期患者酪氨酸激酶抑制劑一線治療療效（%）臨床試驗治療3個月EMR隨訪時間（年）CCyRMMRMR4.5EFSPFSOSIRIS[8]伊馬替尼400 mg（可評價）-1091.8(123/134)93.1(190/204)63.2(129/204)伊馬替尼400 mg(553例)(ITT)-1022.234.423.392.179.683.3ENESTnd[9]尼洛替尼600 mg(282例)911087（2年）82.663.892.086.287.6尼洛替尼800 mg(281例)8985（2年）80.461.696.289.990.3伊馬替尼400 mg(283例)6777（2年）69.645.290.378.288.3DASISION[11]達沙替尼100 mg(259例)84583（1年）7642-8591伊馬替尼400 mg(260例)6472（1年）6433-8690ENESTchina[10]尼洛替尼600 mg(282例)82.0283.667.9-91.795.498.5伊馬替尼400 mg(283例)66.786.552.6-93.895.498.5FENST（待發(fā)表）a氟馬替尼600 mg(196例)83.419157.210.2-10099.5伊馬替尼400 mg(197例)54.47939.23.6-98100BEFORE[27]博蘇替尼400 mg(268例)7517747.2-96.398.499.9伊馬替尼400 mg(268例)576636.9-93.697.599.7注：EMR：早期分子學反應；CCyR：完全細胞遺傳學反應；MMR：主要分子學反應；MR4.5：分子學反應4.5；EFS：無事件生存；PFS：無進展生存；OS：總生存；-：無資料。aNCT02204644表3一線酪氨酸激酶抑制劑（TKI）治療慢性髓性白血病慢性期患者治療反應評價標準時間最佳反應警告失敗3個月達到CHR基礎上·至少達到PCyR（Ph+細胞≤35%）·BCR-ABLIS≤ 10%達到CHR基礎上·未達到PCyR（Ph+細胞36%～95%）· BCR-ABLIS>10%·未達到CHR·無任何CyR（Ph+細胞>95%）6個月·至少達到CCyR，（Ph+細胞＝0）·BCR-ABLIS<1%·達到PCyR但未達到CCyR（Ph+細胞1%～35%）·BCR-ABLIS1%～10%·未達到PCyR（Ph+細胞>35%）· BCR-ABLIS>10%12個月BCR-ABLIS≤0.1%BCR-ABLIS>0.1%～1%·未達到CCyR（Ph+細胞>0）·BCR-ABLIS>1%任何時間穩(wěn)定或達到MMRPh+細胞＝0，出現(xiàn)-7或7q-(CCA/Ph-)喪失CHR或CCyR或MMRa，出現(xiàn)伊馬替尼或其他TKI耐藥性突變，出現(xiàn)Ph染色體基礎上其他克隆性染色體異常注：CHR：完全血液學緩解；CyR：細胞遺傳學反應；PCyR：部分細胞遺傳學反應；CCyR：完全細胞遺傳學反應；MMR：主要分子學反應；IS：國際標準化；CCA/Ph-：Ph-染色體的克隆性染色體異常；a連續(xù)2次檢測明確喪失MMR并且其中1次BCR-ABLIS≥1%表4一線酪氨酸激酶抑制劑（TKI）治療慢性髓性白血病慢性期患者治療調整策略治療反應評估治療方案調整最佳治療反應繼續(xù)原方案治療警告①評價患者依從性①更換其他TKI②評價藥物相互作用②繼續(xù)原方案③BCR-ABL激酶突變分析③臨床試驗④一線伊馬替尼治療者可考慮提高伊馬替尼劑量治療失?、僭u價患者依從性①更換其他TKI②評價藥物相互作用②造血干細胞移植評估③BCR-ABL激酶突變分析③臨床試驗不耐受①更換其他TKI②造血干細胞移植評估③臨床試驗表5慢性髓性白血病慢性期患者二三線治療的長期隨訪結果（%）TKI組別（例數(shù)）中位隨訪時間MCyRCCyRMMRMR4.5OSPFSDAS[27]100 mg每日1次IM耐藥(124例)7年--43206339IM不耐受(43例)--557051NIL[28]400 mg每日2次IM耐藥(226例)4年5945-7857IM不耐受(95例)博蘇替尼[34]500 mg每日1次IM、DAS耐藥(38例)4年3922-67-IM、DAS不耐受(50例)4240-80-IM、NIL耐藥(26例)3831-87-普那替尼[30]45 mg每日1次NIL或DAS耐藥或不耐受(203例)57個月56493576（5年）52T315I突變(64例)72705866（5年）50注：IM：伊馬替尼；DAS：達沙替尼；NIL：尼洛替尼；MCyR：主要細胞遺傳學反應；CCyR：完全細胞遺傳學反應；MMR：主要分子學反應；MR4.5：分子學反應4.5；PFS：無進展生存；OS：總生存；-：無資料表6尼洛替尼或達沙替尼二線治療慢性髓性白血病慢性期患者治療反應評價標準時間最佳反應警告失敗3個月·至少達到mCyR（Ph+細胞≤65%）·BCR-ABLIS≤10%·未達到mCyR（Ph+細胞66%～95%）·BCR-ABLIS>10%·無CHR·無任何CyR（Ph+細胞>95%）·新發(fā)突變6個月·至少達到PCyR，（Ph+細胞≤35%）·BCR-ABLIS≤10%達到mCyR但未達到PCyR（Ph+細胞36%～65%）·未達到mCyR（Ph+細胞>65%）·BCR-ABLIS>10%·新發(fā)突變12個月·達到CCyR·BCR-ABLIS<1%·BCR-ABLIS1%～10%·達到PCyR（Ph+細胞1%～35%）·未達到PCyR（Ph+細胞>35%）·BCR-ABLIS>10%·新發(fā)突變任何時間穩(wěn)定或達到MMR·Ph+細胞＝0，出現(xiàn)-7或7q-(CCA/Ph-)·BCR-ABLIS>0.1%喪失CHR或CcyR或PCyR或MMRa，新發(fā)耐藥性突變，出現(xiàn)Ph染色體基礎上其他克隆性染色體異常注：CHR：完全血液學緩解；CyR：細胞遺傳學反應；mCyR：次要細胞遺傳學反應；PCyR：部分細胞遺傳學反應；CCyR：完全細胞遺傳學反應；MMR主要分子學反應；IS：國際標準化；CCA/Ph-：Ph-染色體的克隆性染色體異常；a連續(xù)2次檢測明確喪失MMR并且其中1次BCR-ABLIS≥1%2．其他治療：因各種原因無法使用TKI治療的患者可考慮以下治療方案。（1）干擾素為基礎的方案[36,37]：在CML的TKI治療時代，曾經的造血干細胞移植以外的最佳治療選擇——干擾素為基礎的治療方案依然是少部分患者的治療選擇。結合中國的實際情況，以下患者可考慮干擾素為基礎的方案：①TKI耐藥、不耐受且不適合造血干細胞移植的CML慢性期患者。②各種原因暫時無法應用TKI治療或無法堅持長期使用TKI的慢性期患者。（2）allo-HSCT：在TKI治療時代，allo-HSCT作為二線TKI治療失敗后的三線的治療選擇，應當嚴格掌握適應證。詳見后文。（二）進展期治療1．加速期治療[12,13,14,15,16,17,38,39,40]：參照患者既往治療史、基礎疾病以及BCR-ABL激酶突變情況選擇適合的TKI，病情回復至慢性期者，可繼續(xù)TKI治療，如果患者有合適的造血干細胞供者來源，可考慮行allo-HSCT。存在T315I突變或二代TKI不敏感突變的患者應盡早行allo-HSCT。有條件進行新藥臨床試驗的單位可行新藥試驗。2．急變期治療[12,13,14,15,16,17,38,39,40]：參照患者既往治療史、基礎疾病以及突變情況選擇TKI單藥或聯(lián)合化療提高誘導緩解率，緩解后應盡快行allo-HSCT。有條件進行新藥臨床試驗的單位可行新藥試驗。三、TKI治療反應定義以及TKI治療反應的監(jiān)測CML患者接受TKI治療過程中疾病評價包括血液學、細胞遺傳學以及分子生物學分析，及時評價治療反應以及檢測早期復發(fā)對于優(yōu)化CML治療具有重要而積極的意義?！吨袊运栊园籽≡\療監(jiān)測規(guī)范（2014年版）》[41]制訂了CML治療中血液學、細胞遺傳學、分子學監(jiān)測的時機和意義，是中國血液科醫(yī)師日常工作的重要參考。CML慢性期患者的血液學、細胞遺傳學以及分子學反應標準見表7，推薦的TKI治療過程中血液學以及遺傳學評估方式和頻率見表8。表7慢性髓性白血病慢性期治療反應的定義[13,14,15,16,17,41,42,43,44]治療反應定義血液學反應完全血液學反應PLT<450×109/LWBC<10×109/L外周血中無髓系不成熟細胞，嗜堿性粒細胞<5%無疾病的癥狀、體征，可觸及的脾腫大已消失細胞遺傳學反應完全細胞遺傳學反應(CCyR)Ph+細胞0%部分細胞遺傳學反應(PCyR)Ph+細胞1%～35%次要細胞遺傳學反應(mCyR)Ph+細胞36%～65%微小細胞遺傳學反應(miniCyR)Ph+細胞66%～95%無細胞遺傳學反應Ph+細胞>95%分子學反應主要分子學反應(MMR)BCR-ABLIS≤0.1%（ABL轉錄本>10 000)分子學反應4(MR4)BCR- ABLIS≤0.01%（ABL轉錄本>10 000）分子學反應4.5(MR4.5)BCR- ABLIS≤0.0032%(ABL轉錄本>32 000）分子學反應5(MR5)BCR- ABLIS≤0.001%（ABL轉錄本>100 000）分子學無法檢測在可擴增ABL轉錄本水平下無法檢測到BCR-ABL轉錄本表8慢性髓性白血病治療反應的監(jiān)測[13,14,15,16,17,41,42,43,44]治療反應監(jiān)測頻率監(jiān)測方法血液學反應每1～2周進行1次，直至確認達到CHR，隨后每3個月進行1次，除非有特殊要求全血細胞計數(shù)(CBC)和外周血分類細胞遺傳學反應·初診、TKI治療3、6、12個月進行1次，獲得CCyR后每12～18個月監(jiān)測1次·未達到最佳療效的患者應當增加監(jiān)測頻率·骨髓細胞遺傳學分析·熒光原位雜交(FISH)分子學反應（外周血）·每3個月進行1次，直至獲得穩(wěn)定MMR后可每3～6個月1次·未達到最佳療效的患者應當增加監(jiān)測頻率·轉錄本水平明顯升高并喪失MMR時應盡早復查定量聚合酶鏈反應檢測BCR-ABLIS激酶突變分析·進展期患者TKI治療前·未達最佳反應或病情進展時聚合酶鏈反應擴增BCR-ABL轉錄本后測序注：CHR：完全血液學反應；CCyR：完全細胞遺傳學反應；MMR：主要分子學反應；TKI：酪氨酸激酶抑制劑四、二線二代TKI的選擇目前國內可供選擇的二代TKI為尼洛替尼和達沙替尼，二者對不同分期CML患者治療效果相似，但二者具有顯著不同的藥代動力學、藥物相互作用以及毒性，二者的選擇可參照如下原則[13,14,15,16,17,27,28,29,30,31,35,45]。1．應綜合考慮患者病史、合并癥、合并用藥、藥物不良反應以及藥物說明書并結合BCR-ABL激酶突變類型選擇。2．參照BCR-ABL激酶突變類型：目前以下7種類型突變對于達沙替尼或尼洛替尼選擇具有較為明確的指導意義。①T315I：二者均耐藥，有條件者可進入臨床試驗，或選擇恰當?shù)闹委煼桨?。②F317L/V/I/C、V299L、T315A：采用尼洛替尼治療更易獲得臨床療效。③Y253H、E255K/V、F359C/V/I：采用達沙替尼治療更易獲得臨床療效。五、停止TKI治療伊馬替尼為代表的TKI治療顯著改善了CML的預后，是藥物靶向治療人類惡性腫瘤的成功典范。隨著患者生存期的顯著延長，越來越多的研究者開始關注長期TKI治療不良反應對患者生活質量的影響。TFR逐步成為CML治療的長期目標。近年來一系列的臨床研究證實部分獲得持續(xù)DMR的患者能夠實現(xiàn)相對持久的安全停藥（表9）。表9具有長期隨訪結果的酪氨酸激酶抑制劑（TKI）停藥臨床試驗總結試驗治療例數(shù)停藥標準復發(fā)標準中位復發(fā)時間(月)中位隨訪時間（月）TFR再治療TKI再治療療效STIM[46,47]伊馬替尼±干擾素100MR5.0≥2年喪失MR5（2.5 0.9～22.3)79.9(8.9～93.3)6個月43% 5年38%伊馬替尼為主96.5%(55/57)再次獲UMRD,無進展A-STIM[48]伊馬替尼±干擾素80MR5.0≥2年喪失MMR4(2～17)313年61%伊馬替尼為主2年CMR率84%，1例再次獲MMR后急變Stop 2G-TKI[49]一線/二線尼洛替尼/達沙替尼60MR4.5≥2年喪失MMR4(1～38)471年61% 4年53.5%多數(shù)為停藥前藥物（二代TKI）均反應良好中位獲MMR時間2個月；中位獲MR4.5時間3個月；中位獲UMRD時間4個月ENESTFreedom[50]尼洛替尼一線190MR4.5≥1年喪失MMR-75.9周96周50.9%尼洛替尼MMR率(7周) 99.8%MR4.5率(13.1周) 92%EuroSKI[51]伊馬替尼/尼洛替尼/達沙替尼（一線/二線）758MR4≥1年喪失MMR-276個月60% 2年49%MMR率86%MR4率81%無進展病例中國[52]伊馬替尼/尼洛替尼/達沙替尼（一線/二線）91伊馬替尼獲得MR4≥2年，二代TKI獲得MR4≥1年喪失MMR5(1～36)9(1～72)12個月61.4%, 25個月52.6%伊馬替尼為主31例復發(fā)再治療全部獲MMR注：TFR：無治療緩解；UMRD：分子學無法檢測；CMR：完全分子學反應；MMR：主要分子學反應；MR4.5：分子學反應4.5；MR4：分子反應：4.0；-：無資料1．TFR可能性：最早的停藥研究是法國的pilot試驗。12例長期接受伊馬替尼治療獲得至少2年的完全分子學反應（CMR）的患者嘗試停藥，中位隨訪7.5（4.4~8.4）年，50%的患者維持持續(xù)的分子學反應。法國STIM試驗入組100例伊馬替尼治療獲得DMR持續(xù)2年以上患者，停止伊馬替尼治療12個月無復發(fā)生存率達到41%，累積60個月無復發(fā)生存率高達39%[46,47]。澳大利亞白血病與淋巴瘤協(xié)作組的TWISTER試驗24個月TFR率為47.1%[53]。目前全球范圍進行前瞻或回顧性停藥試驗數(shù)據(jù)顯示，伊馬替尼或二代TKI治療獲得DMR 2年以上患者停止TKI治療維持分子學反應比例為40%~60%。2．TFR停藥標準：目前的停藥試驗數(shù)據(jù)顯示獲得持續(xù)MR4/MR4.5以上分子學反應，并且持續(xù)超過2年是目前停藥試驗的前提條件，僅僅獲得CCyR或MMR的患者停藥后均迅速分子學復發(fā)。更多研究結果顯示TKI服藥時間與成功停藥呈正相關[46,47,48,49,50,51,52,53]。3．復發(fā)并啟動再次治療標準：停藥試驗數(shù)據(jù)顯示以MMR喪失作為再治療的標準，臨床操作安全、可行[48,49,50,51,52]。4．復發(fā)后再治療效果：無論是研究者還是患者均關注TKI治療停止后復發(fā)的再治療藥物選擇和療效。無論是前瞻性的法國STIM系列試驗、TWISTER試驗、二代TKI停藥試驗，還是美國、日本的回顧性數(shù)據(jù)分析，結果均顯示TKI治療獲得持續(xù)DMR后停藥后復發(fā)的患者，對停藥前TKI再治療敏感，能夠再次獲得良好的分子學反應，包括MMR和DMR。不同停藥研究顯示86%~100%患者能夠再次獲得MMR，80%以上患者再次獲得DMR[46,47,48,49,50,51,52,53]。5．停藥患者篩選：NCCN 2020 CML指南對于停止TKI治療提出明確建議。建議臨床試驗外，滿足下列條件嘗試停藥：>18歲、慢性期患者并且TKI治療3年以上；可進行國際標準化定量的BCR-ABL（P210）轉錄本；穩(wěn)定DMR超過2年；既往無TKI耐藥；有條件接受嚴格規(guī)范的國際標準化的分子學監(jiān)測，分子學結果解讀正確迅速；在有經驗的臨床醫(yī)師的指導進行TFR嘗試；能夠獲得及時再治療以及正確的再治療后分子學監(jiān)測[13]。6．停藥后長期隨訪：停藥后長期隨訪顯示，盡管復發(fā)患者絕大多數(shù)于停藥后6個月內復發(fā)，但仍有部分患者晚期復發(fā)。EUROSKI[51]研究中位隨訪27（21~34）個月，結果顯示停藥后復發(fā)尚未達到平臺期。2019美國血液學年會更新STIM1[55]和ASTIM[56]的長期隨訪研究。STIM中100例停藥患者，隨訪10.2年，37例保持TFR，1例停藥82個月復發(fā)。ASTIM試驗中128例停藥患者，1年TFR率為57.6%，7年TFR率為44.5%。9例患者停藥2年后復發(fā)，其中4例為停藥5年后復發(fā)。因此停藥后需要長期規(guī)律的監(jiān)測，及時發(fā)現(xiàn)復發(fā)并再治療。停藥后疾病進展罕見且無法預期。目前報道4例停藥后進展患者，3例停藥再治療獲得MMR以上反應后突發(fā)急變，1例再治療1個月后突發(fā)急變[55,56,57]。從目前停藥的臨床試驗和實踐數(shù)據(jù)看，長期TKI治療獲得穩(wěn)定DMR是停藥基礎，及時準確的分子學檢測是及早發(fā)現(xiàn)分子學復發(fā)患者的保證，因此停藥操作中分子學監(jiān)測需要及時、準確、穩(wěn)定，建議有條件的中心開展停藥研究。六、allo-HSCT在CML中的應用allo-HSCT依然是CML治療的重要手段，尤其是TKI耐藥以及進展期患者。在TKI治療時代移植不再是CML慢性期患者的一線治療選擇，原則上至少二線TKI治療（兩種以上TKI）不耐受或耐藥的患者考慮allo-HSCT。因此allo-HSCT作為二線TKI治療失敗后的三線的治療選擇，目標人群包括：①二線TKI治療失敗的慢性期患者。②治療任何時間出現(xiàn)ABL基因T315I突變的患者。③對多種TKI治療不耐受的患者。④加速期或急變期的患者，尤其是TKI治療期間疾病進展的患者[13,14,15,16,17,32,33]。既往研究顯示allo-HSCT后6~12個月轉錄本持續(xù)陽性的患者復發(fā)率遠高于移植后18個月檢測陽性的患者，因此移植后應常規(guī)進行殘留病的監(jiān)測。allo-HSCT后疾病評價包括血液學、骨髓細胞染色體核型分析或者FISH、分子學分析。①達到CCyR且分子學檢測結果為陰性患者：進行骨髓和（或）外周血PCR監(jiān)測，每3個月1次，共2年，隨后每6個月1次，共3年。②獲得CCyR但分子學檢測結果為陽性患者：檢測ABL激酶是否存在突變，依照檢測結果挑選TKI治療；或調整免疫抑制劑、供者淋巴細胞輸注（DLI）、干擾素、高三尖杉酯堿等治療；有條件進行新藥臨床試驗的單位可行新藥試驗。③未獲得CCyR或復發(fā)的患者：停止免疫抑制治療并監(jiān)測，按照前述分子學監(jiān)測陽性患者處理；或考慮二次移植。有報道在CML患者移植后3個月起繼續(xù)使用TKI治療1年，作為預防復發(fā)的措施，取得較好的療效。因此，對于有條件的患者，尤其是移植前為進展期的患者可以考慮采用預防性TKI治療。七、TKI治療期間的妊娠管理動物實驗證實，伊馬替尼、尼洛替尼以及達沙替尼具有生殖毒性，而無遺傳毒性。現(xiàn)有的臨床資料顯示，TKI治療可能一過性影響雄性激素，但對男性患者生育能力無顯著影響，男性CML患者服用TKI期間配偶受孕所生子女無增加先天畸形的風險，女性配偶的流產率亦無明顯增加。女性患者妊娠情況較為復雜，女性妊娠期間服用TKI增加流產率和致畸風險。女性患者服用TKI期間意外妊娠者絕大部分在發(fā)現(xiàn)懷孕后停藥，多數(shù)妊娠結果良好，但大宗病例的報道顯示，有近10%的畸胎率[58,59,60,61]。伊馬替尼可以通過血胎盤屏障，并分泌入乳汁。羥基脲等細胞毒藥物具有潛在的致畸作用。分子量較大（相對分子質量19 300）、不易透過血胎盤屏障的干擾素α已被較多文獻確認為各期妊娠患者的安全選擇[17,62,63,64]。1．計劃妊娠：女性患者不建議在TKI治療期間計劃妊娠，育齡期女性開始TKI治療前可考慮進行卵子凍存。由于流產率增高和畸形的可能，女性在備孕及妊娠期間應停止TKI的治療。因此，CML女性患者未獲MMR者應避免計劃妊娠。分娩后可恢復TKI治療，TKI治療期間避免哺乳。GIMEMA CML WP建議部分女性患者可計劃妊娠，患者應獲得穩(wěn)定MMR以上反應至少2年，計劃妊娠前應停止TKI治療[65]。采用伊馬替尼、尼洛替尼或達沙替尼治療的男性患者通常不需要停用TKI，但對博蘇替尼或普那替尼經驗有限。男性開始TKI治療前可考慮進行精子凍存。2．意外妊娠及妊娠期間疾病的監(jiān)測[66,67]：（1）妊娠期間確診CML的患者：處于加速期或急變期的患者，建議立即終止妊娠，并立即開始TKI和（或）化療。對于處于慢性期的患者，盡可能避免應用TKI、羥基脲和白消安等具有致畸可能的藥物，可定期采用血細胞分離術維持血液學相對穩(wěn)定，尤其在妊娠的前3個月；當白細胞分離術不能滿意地控制血小板計數(shù)時，可予以阿司匹林或低分子肝素抗凝；若上述方法不耐受或療效不佳，建議在妊娠的后6個月內加用干擾素α。（2）TKI治療中女性患者妊娠的處理：多數(shù)專家認為，女性患者在TKI治療期間應該避孕并避免哺乳。在發(fā)現(xiàn)意外妊娠后，需要權衡藥物對胎兒的潛在風險（特別是在妊娠的前3個月內）和停藥對母親疾病的不利影響。在充分知情下，患者選擇保留胎兒應立即中斷TKI治療，嚴密監(jiān)測疾病狀況，必要時采取白細胞分離術、干擾素α等治療，直至分娩。生產后依照疾病狀態(tài)明確何時開始TKI再治療。TKI再治療后避免哺乳。八、TKI不良反應的處理（參考NCCN2020[13]）（一）伊馬替尼不良反應的處理1．血液學不良反應：（1）慢性期：中性粒細胞絕對計數(shù)（ANC）<1.0×109/L或PLT<50×109/L，暫停用藥，直至ANC≥1.5×109/L、PLT≥75×109/L，恢復伊馬替尼400 mg/d；若反復發(fā)作ANC<1.0×109/L或PLT<50×109/L，停藥恢復后予以伊馬替尼300 mg/d治療。如果患者存在持續(xù)中性粒細胞減少，可采用生長因子聯(lián)合伊馬替尼治療。3~4級貧血盡管EPO治療有效，但近來各種指南均不支持在髓系惡性腫瘤中使用紅系刺激因子，建議輸注紅細胞。（2）加速期和急變期：發(fā)生3/4級血細胞減少時應行骨髓檢查，鑒別疾病進展和藥物相關性骨髓抑制。非疾病進展所致的全血細胞減少處理如下：①全血細胞減少持續(xù)2周，將伊馬替尼減量至400 mg/d或300 mg/d。②如全血細胞減少持續(xù)4周，暫停伊馬替尼，直至ANC≥1.0×109/L，且PLT≥20×109/L，然后重新以300 mg/d開始伊馬替尼治療。如果患者存在頑固性中性粒細胞減少和血小板減少，可以采用生長因子聯(lián)合伊馬替尼治療。建議：第一個月內盡量不要停用伊馬替尼，劑量至少300 mg/d，同時加強輸注紅細胞、血小板和細胞因子等支持治療。2．非血液學不良反應：（1）3級非血液學不良反應處理：采取相應具體治療措施，如果對癥處理無效，按4級不良反應處理。（2）4級非血液學不良反應處理：暫停用藥直至癥狀恢復至1級或更好，然后考慮減量25%~33%（不少于300 mg/d）重新開始治療；亦可考慮換用二代TKI或者參加新藥臨床試驗。（3）具體措施：①≥2級肝臟不良反應：暫停用藥直至癥狀恢復至≤1級，減量25%~33%（不少于300 mg）重新開始治療。評價其他可能具有肝毒性的藥物，包括對乙酰氨基酚。可以考慮換用尼洛替尼、達沙替尼或者參加臨床試驗。②腹瀉：對癥支持治療。③水腫：利尿劑，支持治療。④體液潴留：利尿劑，支持治療，藥物減量、中斷用藥或停藥。考慮超聲心動圖檢測左室射血分數(shù)（LVEF）。⑤胃腸道反應：餐中服藥并飲一大杯水送下。⑥肌肉痙攣：補鈣，運動飲料。⑦皮疹：局部或全身應用類固醇激素，藥物減量、暫時中斷用藥或停藥。（二）尼洛替尼不良反應的處理尼洛替尼初始以及調整劑量參見表10。表10尼洛替尼初始及調整劑量劑量選擇治療劑量慢性期一線選擇首選劑量300 mg,每日2次減低劑量400 mg,每日1次進展期及慢性期二線選擇首選劑量400 mg,每日2次減低劑量400 mg,每日1次1．血液學不良反應：ANC<1.0×109/L或PLT<50×109/L，暫停用藥，直至ANC≥1×109/L、PLT≥50×109/L恢復用藥。如在2周內ANC恢復，以原劑量重新開始治療。如停藥后血細胞減少持續(xù)超過2周，劑量需減少至400 mg/d重新開始治療。如果患者存在持續(xù)中性粒細胞減少，可采用生長因子聯(lián)合尼洛替尼治療。3~4級貧血盡管EPO治療有效，但近來各種指南均不支持在髓系惡性腫瘤中使用紅系刺激因子，建議輸注紅細胞。2．非血液學不良反應：（1）QT間期延長：QT間期大于480 ms，暫停用藥，同時保證血鉀、鎂在正常范圍。如在2周內QT間期恢復至450 ms以內且在基線20 ms以內，以原用藥劑量重新開始治療。如在超出2周內QT間期恢復至450~480 ms，劑量需減少至400 mg/d重新開始治療?；謴陀盟? d后應當復查心電圖（ECG）以監(jiān)測QT間期。（2）肝臟、胰腺毒性：出現(xiàn)3~4級肝臟、胰腺毒性（肝酶、膽紅素、脂肪酶、淀粉酶升高），暫停用藥，直至癥狀恢復至≤1級并減量至400 mg/d重新開始治療。（3）罕見的外周動脈閉塞性疾?。阂坏┏霈F(xiàn)應永久終止尼洛替尼治療。（4）其他：3級非血液學不良反應采取相應具體治療措施，如果對癥處理無效，按4級不良反應處理。4級非血液學不良反應暫停用藥，直至癥狀恢復至1級或更好，然后考慮減量至400 mg/d重新開始治療。①頭痛：對癥支持。②惡心：對癥支持。③腹瀉：對癥支持。④皮疹：局部或全身應用類固醇激素，藥物減量、暫時中斷用藥或停藥。3．尼洛替尼用藥注意事項：（1）尼洛替尼導致患者猝死已有報道，對于低血鉀、低血鎂以及長QT綜合征的患者應避免使用尼洛替尼。（2）尼洛替尼治療開始前必須糾正血鉀及血鎂至正常水平，用藥期間必須定期檢測血鉀、血鎂水平。（3）避免聯(lián)合使用延長QT間期的藥物，避免使用強的CYP3A4抑制劑。（4）尼洛替尼使用前2 h及用藥后1 h暫停進食。（5）合并肝功能損傷的患者應減低劑量。（6）重視ECG的監(jiān)測，治療開始前應當進行ECG監(jiān)測了解QT間期的基線水平，治療開始后7 d以及其后的治療過程中需要定期行ECG監(jiān)測，及時調整藥物治療。（三）達沙替尼不良反應的處理達沙替尼初始以及調整劑量參見表11。表11達沙替尼初始及調整劑量劑量選擇治療劑量首選劑量慢性期100 mg/d進展期140 mg/d減低劑量慢性期70 mg/d，50 mg/d進展期100 mg/d，80 mg/d1．血液學不良反應：（1）慢性期：出現(xiàn)ANC<0.5×109/L或PLT<50×109/L暫停用藥，直至ANC≥1.0×109/L、PLT≥50×109/L。①如在1周內恢復，以原用藥劑量重新開始治療。②如持續(xù)停藥超過1周，劑量需減少至下一等級重新開始治療。③如果患者存在持續(xù)中性粒細胞減少，可采用生長因子聯(lián)合達沙替尼治療。（2）進展期：若ANC<0.5×109/L或PLT<10×109/L，首先明確血細胞減少是否疾病所致，若非疾病相關的血細胞減少，暫停達沙替尼，直至ANC≥1.0×109/L、PLT≥20×109/L，恢復原劑量治療。若反復發(fā)作血細胞減少，達沙替尼逐步減低劑量至100 mg/d、75 mg/d。（3）3~4級貧血：盡管EPO治療有效，但近來各種指南均不支持在髓系惡性腫瘤中使用紅系刺激因子。建議輸注紅細胞。2．非血液學不良反應：3級非血液學不良反應采取相應具體治療措施，如果對癥處理無效，按4級不良反應處理。4級非血液學不良反應暫停用藥直至癥狀恢復至1級或更好，然后考慮減量重新開始治療。①水鈉潴留：滲透性利尿，支持對癥治療。②漿膜腔積液：暫停達沙替尼，滲透性利尿，若患者癥狀明顯可短療程應用皮質激素，待癥狀體征好轉后減低劑量重新開始治療。③罕見的肺動脈高壓：一旦出現(xiàn)應當立即永久終止達沙替尼的治療。④頭痛：對癥支持。⑤胃腸道不適：對癥支持。⑥腹瀉：對癥支持。⑦皮疹：局部或全身應用類固醇激素，藥物減量、中斷用藥或停藥。