山西醫(yī)科大學第二醫(yī)院

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疾?。? 腎病
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Alport綜合征基因型與臨床表現(xiàn)及預后關系一，基因型與遺傳方式1.X連鎖顯性遺傳（COL4A5基因突變）：?-男性患者：通常癥狀更嚴重，兒童期出現(xiàn)持續(xù)性血尿，青春期后進展至蛋白尿和腎功能不全，多在30歲前進展至終末期腎病（ESRD）。常伴有高頻感音神經(jīng)性耳聾（青少年期出現(xiàn)）和眼部異常（如圓錐形晶狀體、視網(wǎng)膜斑點）。?-女性攜帶者：表現(xiàn)差異大，部分僅有輕微血尿，約15%在50歲后進展至ESRD。2.常染色體隱性遺傳（COL4A3/COL4A4雙等位基因突變）：?-無論性別，均表現(xiàn)為早發(fā)型嚴重腎病，兒童期出現(xiàn)血尿和蛋白尿，常在20-30歲進展至ESRD，常伴耳聾及眼部病變。3.常染色體顯性遺傳（COL4A3/COL4A4單等位基因突變）：?-表型較輕，進展較慢，ESRD可能晚至中老年出現(xiàn)，耳聾和眼疾較少見。二，基因型與臨床表現(xiàn)嚴重程度1.突變類型的影響：?-無義突變/移碼突變：導致膠原IVα鏈完全缺失，基底膜結構嚴重破壞，腎病進展快，預后差。?-錯義突變：可能保留部分功能，表型較輕，進展較慢。2.COL4A5突變位置：某些特定區(qū)域（如膠原結構域）的突變與更早的腎衰竭相關。三，.基因型與預后1.X連鎖男性患者：預后最差，多數(shù)在30歲前需透析或移植。2.常染色體隱性患者：預后較差，但較X連鎖男性略緩，ESRD多在20-40歲發(fā)生。3.常染色體顯性及X連鎖女性：預后較好，ESRD風險低且發(fā)生晚。四，其他影響預后的因素-蛋白尿程度：大量蛋白尿（＞1g/d）提示更快進展至ESRD。-高血壓：加速腎功能惡化。-治療干預：早期使用ACEI/ARB類藥物可延緩腎病進展。-聽力與眼部異常：耳聾和眼疾的出現(xiàn)提示廣泛基底膜受累，可能間接反映腎病嚴重性。五，結論Alport綜合征的基因型（突變基因、遺傳方式及突變類型）是決定臨床表現(xiàn)和預后的核心因素。X連鎖男性及常染色體隱性患者預后較差，而X連鎖女性和常染色體顯性患者通常預后較好?；驒z測不僅能明確診斷，還可指導預后評估、家族遺傳咨詢及個體化治療（如早期腎臟保護治療）。
談談什么是腎臟意義的單克隆免疫球蛋白血癥（MGRS）有腎臟意義的單克隆免疫球蛋白血癥（MGRS），是由國際腎臟與單克隆免疫球蛋白研究組（IKMG）在2012年提出的一個概念，指的是一部分血中有單克隆免疫球蛋白的患者，其血液學表現(xiàn)未達到多發(fā)性骨髓瘤、華氏巨球蛋白血癥、淋巴瘤等惡性血液系統(tǒng)疾病診斷標準，但已出現(xiàn)明顯的腎臟損害。這個概念經(jīng)過近10年的發(fā)展，目前包括了所有單克隆的B細胞或漿細胞增生性病變，如冒煙型多發(fā)性骨髓瘤、小B細胞淋巴瘤等過去認為暫時不需要針對性化療的疾病。異常免疫球蛋白可通過直接沉積，或間接途徑造成腎臟損害。根據(jù)病理類型的不同，包括：免疫球蛋白相關淀粉樣變性、單克隆纖維樣腎小球病、I型或II型冷球蛋白血癥腎損害、單克隆免疫球蛋白沉積病、近端腎小管病、C3腎小球病、TMA等等。MGRS臨床表現(xiàn)并不特異，可以表現(xiàn)為急性或亞急性腎損傷、慢性腎臟病、蛋白尿和/或腎病綜合征，或者電解質(zhì)紊亂。最常見的主訴癥狀為腎功能損害和蛋白尿，伴或不伴血尿。對于MGRS患者，腎活檢對于確定病理類型、指導治療、預后判斷至關重要。此外，骨髓檢查、淋巴結活檢對于排除惡性血液系統(tǒng)疾病很有必要。因此，對于血尿IFE陽性，血游離輕鏈定量或比值異常，且腎臟病理符合MGRS范疇的患者，均有必要行骨穿檢查，完善涂片、流式、活檢、FISH檢查，必要時還需完善淋巴結活檢、全身MRI、PET-CT等評估。雖然MGRS患者的血液學表現(xiàn)未達到惡性疾病的標準，但其腎臟損害并非良性，MGRS患者常常發(fā)生進展性腎臟病和終末期腎病，因此也需要臨床積極干預。目前針對MGRS的治療方案主要參考多發(fā)性骨髓瘤等惡性疾病的治療方案，根據(jù)異常單克隆的來源，針對異常漿細胞或B細胞進行化療，以期減少異常細胞和單克隆免疫球蛋白的數(shù)量，最大可能地保存或逆轉腎功能。此類藥物包括蛋白酶體抑制劑(如硼替佐米、卡非佐米、伊沙佐米)、單抗(如，利妥昔單抗、達雷妥尤單抗)、烷化劑(如環(huán)磷酰胺、苯達莫司汀、美法侖)、免疫調(diào)節(jié)藥物(如沙利度胺、來那度胺、泊馬度胺)，以及糖皮質(zhì)激素(如，潑尼松、地塞米松)。一些患者(如淀粉樣變性或單克隆免疫球蛋白沉積癥的患者)可能還需要自體造血干細胞移植。因為MGRS繼發(fā)于血液異常，通常需要腎內(nèi)科大夫和血液科大夫攜手制定治療方案。在治療期間，我們還需要檢測患者的血清游離輕鏈、血尿免疫固定電泳、尿蛋白定量和血肌酐水平，評估患者血液學和腎臟應答情況。經(jīng)過積極化療后，目前MGRS患者的總體預后和腎臟預后較過去有了很大的改善，但腎臟的長期生存率仍不僅如人意。由于此類疾病臨床相對罕見，起病又隱匿，確診依賴腎臟病理活檢，導致患者確診時往往已出現(xiàn)明顯的腎臟損害。因此，對于尿蛋白1.5g/d以上、伴有血尿和異常游離輕鏈比值的患者，需要格外警惕MGRS的可能，需要腎內(nèi)科、血液科和病理科大夫們緊密合作，盡早完善腎活檢明確診斷，并制定后續(xù)治療方案。?本文參考文獻：[1].Leung,N.,etal.,Monoclonalgammopathyofrenalsignificance:whenMGUSisnolongerundeterminedorinsignificant.Blood,2012.120(22):p.4292-4295.[2].Leung,N.,etal.,Theevaluationofmonoclonalgammopathyofrenalsignificance:aconsensusreportoftheInternationalKidneyandMonoclonalGammopathyResearchGroup.NatRevNephrol,2019.15(1):p.45-59.[3].Klomjit,N.,etal.,RateandPredictorsofFindingMonoclonalGammopathyofRenalSignificance(MGRS)LesionsonKidneyBiopsyinPatientswithMonoclonalGammopathy.JAmSocNephrol,2020.31(10):p.2400-2411.[4].Uptodate:Diagnosisandtreatmentofmonoclonalgammopathyofrenalsignificance.