真性紅細(xì)胞增多癥

自《真性紅細(xì)胞增多癥診斷與治療中國專家共識(shí)（2016版）》[1]發(fā)布后，對(duì)真性紅細(xì)胞增多癥（polycythemiavera,PV）的診斷、預(yù)后分層、新藥和傳統(tǒng)治療藥物再評(píng)估的認(rèn)識(shí)又有了長足的進(jìn)步[2,3]。為給我國血液科醫(yī)生提供規(guī)范化的臨床實(shí)踐指導(dǎo)，中華醫(yī)學(xué)會(huì)血液學(xué)分會(huì)白血病淋巴瘤學(xué)組組織國內(nèi)相關(guān)專家制定了本指南。一、診斷程序1．病史采集：必須仔細(xì)詢問患者年齡，有無血栓病史，有無心血管高危因素（如高血壓、高血脂、糖尿病、吸煙和充血性心力衰竭），有無疲勞、早飽感、腹部不適、皮膚瘙癢和骨痛，以及活動(dòng)力、注意力、此前1年內(nèi)體重下降情況，有無不能解釋的發(fā)熱或重度盜汗及其持續(xù)時(shí)間，家族有無類似患者，有無長期高原生活史，有無呼吸系統(tǒng)和心血管系統(tǒng)疾病導(dǎo)致的慢性缺氧病史。患者初診時(shí)及治療過程中評(píng)估患者療效時(shí)采用骨髓增殖性腫瘤總癥狀評(píng)估量表（MPN-SAFTSS，也稱MPN-10）[4]對(duì)患者進(jìn)行癥狀負(fù)荷評(píng)估。2．實(shí)驗(yàn)室檢查：以下實(shí)驗(yàn)室檢查應(yīng)作為疑診PV患者的必檢項(xiàng)目[5,6,7,8]：①外周血細(xì)胞計(jì)數(shù)；②骨髓穿刺涂片和外周血涂片分類計(jì)數(shù)；③骨髓活檢活組織切片病理細(xì)胞學(xué)分析，鐵染色和網(wǎng)狀纖維（嗜銀）染色；④血清促紅細(xì)胞生成素（EPO）、血清鐵、血清鐵蛋白水平、乳酸脫氫酶（LDH）、尿酸和肝功能測(cè)定；⑤JAK2V617F和JAK2exon12基因突變檢測(cè)（骨髓或外周血）；⑥肝臟、脾臟超聲或CT檢查。對(duì)于血小板計(jì)數(shù)增高和（或）脾臟腫大或有臨床不能解釋的出血患者，建議進(jìn)行凝血酶原時(shí)間（PT）、活化部分凝血活酶時(shí)間（APTT）、血管性血友病因子抗原結(jié)合試驗(yàn)（VWF∶CBA）和瑞斯托霉素輔因子活性測(cè)定。有家族病史者建議篩查EPOR、VHL、EGLN1/PHD2、EPAS1/HIF2α、HGBB、HGBA和BPGM等基因突變。二代測(cè)序（NGS）不作常規(guī)推薦，但采用包括LNK、CBL、TET2、ASXL1、IDH、IKZF1、EZH2、DNMT3A、TP53、NFE2、SF3B1、SRSF2和U2AF1等基因的套餐（panel）靶向測(cè)序結(jié)果有助于患者總生存（OS）、無纖維化生存和白血病轉(zhuǎn)化率的評(píng)估，可酌情選擇。二、診斷標(biāo)準(zhǔn)1．PV診斷標(biāo)準(zhǔn)：建議采用WHO（2016）標(biāo)準(zhǔn)[9]（表1）。2．真性紅細(xì)胞增多癥后骨髓纖維化（post-PVMF）診斷標(biāo)準(zhǔn)：采用骨髓纖維化研究和治療國際工作組（IWG-MRT）標(biāo)準(zhǔn)[10]。主要標(biāo)準(zhǔn)（2條均需滿足）：①此前按WHO診斷標(biāo)準(zhǔn)確診為PV；②骨髓活檢示纖維組織分級(jí)為2/3級(jí)（按0~3級(jí)標(biāo)準(zhǔn)）或3/4級(jí)（按0~4級(jí)標(biāo)準(zhǔn)）。次要標(biāo)準(zhǔn)（至少符合其中2條）：①貧血或不需持續(xù)靜脈放血（在沒有采用降細(xì)胞治療情況下）或降細(xì)胞治療來控制紅細(xì)胞增多；②外周血出現(xiàn)幼稚粒細(xì)胞、幼稚紅細(xì)胞；③進(jìn)行性脾臟腫大（此前有脾臟腫大者超過左肋緣下5cm或新出現(xiàn)可觸及的脾臟腫大）；④以下3項(xiàng)體質(zhì)性癥狀中至少出現(xiàn)1項(xiàng)：過去6個(gè)月內(nèi)體重下降>10%，盜汗，不能解釋的發(fā)熱（>37.5℃）。三、預(yù)后判斷標(biāo)準(zhǔn)PV患者確診后，為了更好地指導(dǎo)治療選擇，應(yīng)對(duì)患者的預(yù)后分組作出判斷。1．血栓風(fēng)險(xiǎn)分組[5,6,7,8]：按年齡和血栓病史分為高危組和低危組：①高危組：年齡≥65歲和（或）此前有PV相關(guān)動(dòng)脈或靜脈血栓；②低危組：年齡<65歲和（或）此前無PV相關(guān)動(dòng)脈或靜脈血栓。2．生存預(yù)后分組：如果患者未行NGS，采用IWG-PV預(yù)后分組積分系統(tǒng)[11]，依據(jù)年齡（≥67歲，5分；57~66歲，2分）、WBC>15×109/L（1分）和靜脈血栓（1分），分為低危組（0分）、中危組（1或2分）和高危組（≥3分），中位OS時(shí)間分別為28、19、11年。如果患者行NGS，也可采用加入基因突變的預(yù)后分組積分系統(tǒng)，依據(jù)SRSF2基因突變（3分）、年齡>67歲（2分）、WBC≥15×109/L（1分）、血栓史（1分），將患者分為低危組（0~1分）、中危組（2~3分）和高危組（≥4分），中位OS時(shí)間分別為24.0、13.1、3.2年。3．post-PV生存預(yù)后分組：采用PV和ET繼發(fā)骨髓纖維化預(yù)后模型（MYSEC-PM）[12]，依據(jù)確診時(shí)年齡（分值為0.15×年齡）、HGB<110g/L（2分）、外周血原始細(xì)胞比例≥3%（2分）、無CALRⅠ型突變（2分）、PLT<150×109/L（1分）和有體質(zhì)性癥狀（1分），將患者分為低危（<11分）、中危1（≥11分）、中危2（14分~<16分）和高危（≥16分）。四、治療1．治療目標(biāo)：PV的治療目標(biāo)是避免初發(fā)或復(fù)發(fā)的血栓形成、控制疾病相關(guān)癥狀、預(yù)防post-PVMF和（或）急性白血病轉(zhuǎn)化?，F(xiàn)階段治療策略主要依據(jù)患者血栓風(fēng)險(xiǎn)預(yù)后分組來加以制定。多血癥期治療目標(biāo)是控制紅細(xì)胞壓積（HCT）<45%[13]。2．一線治療選擇：（1）共存疾患和對(duì)癥處理：有高血壓、高血脂、糖尿病等共存疾患的患者應(yīng)同時(shí)與相關(guān)科室配合積極進(jìn)行相應(yīng)處理，控制病情。皮膚瘙癢采用靜脈放血/骨髓抑制藥物常無效，由于熱水洗澡可使之加重，因此，可告誡患者減少洗澡次數(shù)或避免用過熱的水洗澡，阿司匹林和賽庚啶亦有一定療效，但抗組胺藥物無效。（2）血栓預(yù)防：由于血栓是PV患者死亡的主要原因，因此，確診患者均應(yīng)進(jìn)行血栓預(yù)防。首選口服低劑量阿司匹林（70~100mg/d），不能耐受阿司匹林的患者可選用口服氯吡格雷75mg/d或雙嘧達(dá)莫25~50mg每日3次[14]。（3）靜脈放血：一般來說，靜脈放血開始階段為每次300~450ml，每周1次或2次，HCT降至正常（<45%）后可延長放血間隔時(shí)間，以維持紅細(xì)胞數(shù)正常的狀態(tài)。HCT>64%的患者初期放血間隔期應(yīng)更短，體重低于50kg的患者每次放血量應(yīng)減少，對(duì)于有心血管疾患的患者放血應(yīng)采用少量多次的原則。靜脈放血可使頭痛等癥狀得到改善，但不能降低血小板和白細(xì)胞水平，對(duì)皮膚瘙癢和痛風(fēng)等癥狀亦無效。年齡低于50歲且無血栓病史患者可首選此種治療方法。紅細(xì)胞單采術(shù)可在短時(shí)間內(nèi)快速降低HCT，必要時(shí)可以采用此治療。反復(fù)靜脈放血治療可出現(xiàn)鐵缺乏的相關(guān)癥狀和體征，但一般不進(jìn)行補(bǔ)鐵治療。（4）降細(xì)胞治療：血栓預(yù)后分組為高?；颊邞?yīng)予降細(xì)胞治療[5,6,7]。血栓預(yù)后分組為低危組患者，出現(xiàn)對(duì)靜脈放血不能耐受（反復(fù)出現(xiàn)放血后暈厥、有血液恐懼癥或靜脈通路非常困難）或需頻繁放血、有癥狀或進(jìn)行性的脾臟腫大（在除外post-PVMF前提下，在過去的1年內(nèi)脾臟增大>5cm）和持續(xù)性（3個(gè)月）白細(xì)胞計(jì)數(shù)>20×109/L亦應(yīng)采用降細(xì)胞治療，在出現(xiàn)白細(xì)胞進(jìn)行性（基數(shù)<10×109/L時(shí)至少上升100%，或在基數(shù)>10×109/L時(shí)至少上升50%）以及持續(xù)性（3個(gè)月）增高、PLT>1500×109/L和（或）發(fā)生與PV相關(guān)的出血時(shí)亦應(yīng)考慮降細(xì)胞治療，有嚴(yán)重的疾病相關(guān)癥狀（MPN10總積分≥20分或瘙癢≥5分）應(yīng)推薦加入降細(xì)胞治療的臨床試驗(yàn)[7]。羥基脲或常規(guī)劑型干擾素α（IFN-α）和長效INF-α（聚乙二醇干擾素α和聚乙二醇脯氨酸干擾素α）為任何年齡需降細(xì)胞治療PV患者的一線藥物[15,16,17]。年輕患者（<60歲）推薦首選干擾素。年長患者（>70歲）可考慮口服白消安（2~4mg/d）[18]。羥基脲起始劑量為30mg·kg-1·d-1，口服，1周后改為5~20mg·kg-1·d-1，需維持給藥并調(diào)整用藥劑量，聯(lián)合靜脈放血治療（必要時(shí)采用紅細(xì)胞單采術(shù)）可降低血栓并發(fā)癥。常規(guī)劑型IFN-α劑量為（9~25）×106?U/周（分3次皮下注射）。用藥6~12個(gè)月后，70%患者的HCT可獲控制，20%的患者獲部分緩解，10%無效；隨著用藥時(shí)間的延長，部分患者JAK2V617F負(fù)荷逐漸下降，達(dá)部分或完全分子學(xué)緩解；此外，還可使血小板計(jì)數(shù)、皮膚瘙癢和脾腫大得到顯著改善[16]。聚乙二醇干擾素α起始劑量為45μg每周1次，聚乙二醇脯氨酸干擾素α起始劑量為100μg每2周1次。臨床試驗(yàn)結(jié)果表明接受較長時(shí)間治療（≥24個(gè)月）后長效干擾素可獲得較好的癥狀改善、較高的血液學(xué)和分子學(xué)緩解率。相比于常規(guī)劑型IFN-α，長效干擾素不僅給藥間隔時(shí)間延長，而且藥物不良反應(yīng)發(fā)生率和嚴(yán)重程度顯著降低[14,15]。IFN-α的主要非血液學(xué)藥物不良反應(yīng)有甲狀腺功能減低、抑郁等精神癥狀和自身免疫性疾病，擬接受干擾素治療的患者應(yīng)進(jìn)行相關(guān)檢查，以除外亞臨床甲狀腺功能異常、自身免疫和精神性疾患。3．二線治療選擇：約25%的患者在用羥基脲治療期間可出現(xiàn)耐藥或不耐受（表2）[19]，20%~30%的患者有干擾素治療不耐受，這些患者可采用二線治療。（1）蘆可替尼：在一項(xiàng)國際、隨機(jī)、開放標(biāo)簽、多中心Ⅲ期臨床試驗(yàn)[20]中，依賴靜脈放血治療伴有脾臟腫大的PV患者隨機(jī)接受蘆可替尼（110例，起始劑量20mg/d）或標(biāo)準(zhǔn)治療（112例，醫(yī)師根據(jù)情況選用羥基脲、干擾素、阿那格雷、來那度胺、沙利度胺或不予任何治療），32周時(shí)蘆可替尼組、標(biāo)準(zhǔn)治療組的HCT控制率（HCT<45%）分別為60%、20%，脾臟容積減少35%的患者比例分別為38%、1%，完全血液學(xué)緩解率分別為24%、9%，癥狀下降50%的患者比例分別為49%、5%。據(jù)此結(jié)果，2014年12月蘆可替尼被FDA批準(zhǔn)用于治療羥基脲療效不佳或不能耐受的PV患者。PV患者治療推薦起始劑量為20mg/d。在開始治療的前4周不要進(jìn)行劑量調(diào)整，每次劑量調(diào)整間隔時(shí)間不應(yīng)少于2周，最大劑量不超過50mg/d。蘆可替尼最常見的血液學(xué)不良反應(yīng)為3/4級(jí)的貧血、血小板減少以及中性粒細(xì)胞減少，但極少導(dǎo)致治療中斷[20,21,22]。治療過程中血PLT<50×109/L或中性粒細(xì)胞絕對(duì)計(jì)數(shù)（ANC）<0.5×109/L、HGB<80g/L應(yīng)停藥，出現(xiàn)貧血的患者可加用EPO或達(dá)那唑。停藥應(yīng)在7~10d內(nèi)逐漸減停，應(yīng)避免突然停藥，停藥過程中推薦加用潑尼松20~30mg/d。（2）干擾素：羥基脲治療期間出現(xiàn)耐藥或不耐受患者可換用干擾素，如聚乙二醇干擾素α或聚乙二醇脯氨酸干擾素α。羥基脲耐藥或不耐受患者換藥是選用干擾素還是蘆可替尼目前尚無共識(shí)，二者均可酌情選用。（3）32P：靜脈給予一次性32P2~4mCi常可使疾病得到很好的控制，間隔6~8周后可依首劑療效再次給予。32P治療最大的不良反應(yīng)是遠(yuǎn)期發(fā)生治療相關(guān)性白血病或骨髓增生異常綜合征（MDS）及腫瘤。適合老年（>70歲）患者選用。（4）白消安：2~4mg/d，口服，幾周后HCT下降的同時(shí)白細(xì)胞計(jì)數(shù)常降至正常，停藥后血細(xì)胞計(jì)數(shù)維持正常幾個(gè)月至幾年不等。由于本藥可致嚴(yán)重骨髓抑制，因此，用量不宜超過4mg/d。4．post-PVMF和白血病變患者的治療：post-PVMF的治療按原發(fā)性骨髓纖維化治療原則，具體參考《原發(fā)性骨髓纖維化診斷和治療中國指南（2019版）》[23]。白血病變患者按相應(yīng)指南[24]原則處理。5．PV患者妊娠期處理：計(jì)劃妊娠的患者，至少3個(gè)月前停用所有可能致畸的藥物。妊娠期間應(yīng)由血液科醫(yī)師和婦產(chǎn)科醫(yī)師共同制定管理計(jì)劃，用干擾素或靜脈放血嚴(yán)格控制HCT<45%[25,26]。低危組患者妊娠期服用小劑量阿司匹林，分娩前2周至分娩后6周可改用低分子肝素，高危組患者妊娠期和分娩后6周采用小劑量阿司匹林和低分子肝素聯(lián)合預(yù)防血栓。阿司匹林會(huì)小量分泌入乳汁，低分子肝素不經(jīng)乳汁分泌，二者均不影響哺乳。羥基脲、干擾素等均會(huì)分泌入乳汁，因此用藥期間禁止哺乳。五、療效判斷標(biāo)準(zhǔn)根據(jù)歐洲白血病網(wǎng)和骨髓增殖性腫瘤研究和治療國際工作組2013年修訂的PV療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)[27]（表3），主要包括臨床血液學(xué)及骨髓組織學(xué)評(píng)價(jià)兩方面。分子生物學(xué)療效對(duì)于評(píng)價(jià)完全緩解（CR）或部分緩解（PR）不是必須的。完全分子生物學(xué)緩解（CRm）定義為：原先存在的異常完全消失。部分分子生物學(xué)緩解僅用于基線的等位基因突變負(fù)荷≥20%且等位基因突變負(fù)荷下降≥50%的患者。引自：中華血液學(xué)雜志,2022,43(7)?:537-541.DOI:10.3760/cma.j.issn.0253-2727.2022.07.002

真性紅細(xì)胞增多癥的治療真性紅細(xì)胞增多癥（PV）是最常見的骨髓增殖性腫瘤(MPN)，JAK2V617F體細(xì)胞突變是其發(fā)病機(jī)制的主要驅(qū)動(dòng)源。由于超過三分之二的PV患者存在包括紅細(xì)胞增多的兩系或三系血細(xì)胞增高，其動(dòng)脈和靜脈血栓栓塞的發(fā)生率超過40%，高居所有造血系統(tǒng)腫瘤之首。因此對(duì)于負(fù)責(zé)診斷和治療PV的醫(yī)生之挑戰(zhàn)一直是抗血栓之戰(zhàn)！抗血栓之戰(zhàn)不僅僅是試圖改變患者血細(xì)胞的一個(gè)數(shù)字，不論這個(gè)數(shù)字是紅細(xì)胞壓積、白細(xì)胞計(jì)數(shù)還是血小板計(jì)數(shù)；我們都要讓患者認(rèn)同和接受：血細(xì)胞計(jì)數(shù)正?；?，勢(shì)在必行！緩解初治PV患者的高粘滯血癥行之有效的方法就是紅細(xì)胞去除術(shù)。其中紅細(xì)胞壓積大于45%，建議放血治療。但是，如果紅細(xì)胞壓積大于50%，紅細(xì)胞單采術(shù)確實(shí)應(yīng)屬高效、安全之首。經(jīng)過多項(xiàng)、多年、多中心的研究證實(shí)，如果沒有應(yīng)用的禁忌癥（消化道出血等）阿司匹林是PV患者動(dòng)脈血栓栓塞（腦栓塞、冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病、心肌梗塞）一級(jí)預(yù)防的不二推薦。對(duì)于靜脈血栓的高危人群（包括女性、嚴(yán)重脾大）的患者，需要經(jīng)過有經(jīng)驗(yàn)的PV防治醫(yī)生評(píng)估，必要時(shí)需要應(yīng)用包括華法林/利伐沙班等防治靜脈血栓的復(fù)發(fā)。我們的臨床研究中發(fā)現(xiàn)，血細(xì)胞正常的PV患者仍然有血栓栓塞的復(fù)發(fā)，這些患者存在共同的特征：高JAK2V617F負(fù)荷（V617F%），DAT（DMT3a，ASXL1，TET2）伴隨突變。因此，清除PV患者的惡性克隆，任重道遠(yuǎn)！羥基脲(HU)和干擾素-α（IFN-α）都能夠使大部分的患者血細(xì)胞計(jì)數(shù)正?；以谝欢ǔ潭壬现v，HU也能夠和IFN-α一樣，降低V617F%。近期的研究表明，即使在防治血栓栓塞的專項(xiàng)中，IFN-α的表現(xiàn)均較HU略勝一籌。深入的基礎(chǔ)研究表明，相對(duì)于HU僅僅作用于造血祖細(xì)胞或成熟細(xì)胞階段，IFN-α直接靶向惡性造血干細(xì)胞階段的作用是明確的，因此，其清除惡性克隆的作用是更加持久而深入的。長效干擾素的聚乙二醇鏈的加入，使其在患者體內(nèi)保持更加穩(wěn)定、持續(xù)（一周）的效應(yīng)，提高了患者的生活質(zhì)量。但是由于其作用在12到16周后顯著，且一旦起效，部分患者會(huì)出現(xiàn)短期干細(xì)胞耗竭的現(xiàn)象。因此，在有經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)生的嚴(yán)密監(jiān)測(cè)和預(yù)測(cè)下，才有可能把控時(shí)機(jī)，避免誤判、誤治。對(duì)于HU/IFN-α不耐受的真性紅細(xì)胞增多癥患者，開啟MPN治療新紀(jì)元的蘆可替尼責(zé)無旁貸，其控制脾臟腫大、改善體質(zhì)性癥狀和降低V617F%方面效果顯著，值得期待。當(dāng)然，除防治血栓栓塞，延緩骨髓纖維化進(jìn)展和白血病轉(zhuǎn)化，重視二次腫瘤的發(fā)生，進(jìn)而盡可能延長PV患者的生存期是其治療領(lǐng)域的下一個(gè)挑戰(zhàn)！天津醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院血液科作為國內(nèi)頂尖單位，長期致力于真性紅細(xì)胞增多癥的臨床和基礎(chǔ)研究。目前我中心精準(zhǔn)診治的真性紅細(xì)胞增多癥患者近2000余例，2022年天津醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院作為真性紅細(xì)胞增多癥血栓栓塞的組長單位組織編寫了《真性紅細(xì)胞增多癥血栓栓塞中國專家共識(shí)》,我們中心開展的長效干擾素對(duì)真性紅細(xì)胞增多癥疾病進(jìn)展的臨床研究；蘆可替尼聯(lián)合長效干擾素對(duì)真性紅細(xì)胞增多癥合并骨髓纖維化患者的研究均取得了較好的療效。我中心對(duì)先天性紅細(xì)胞增多癥和繼發(fā)性紅細(xì)胞增多癥的精準(zhǔn)診斷真正做到了個(gè)體化、系統(tǒng)化和國際接軌。相信天津醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院血液科全體醫(yī)務(wù)人員的專業(yè)醫(yī)療努力將為真性紅細(xì)胞增多癥患者提高生活質(zhì)量和延長生存期保駕護(hù)航！

【概述】1.?????定義：一種紅細(xì)胞不受控制的增值為特征的造血干細(xì)胞疾病；2.?????確診中位年齡60歲，隱襲起病，首發(fā)癥狀可有頭痛、皮膚粘膜潮紅，瘙癢和胃腸道出血；部分檢查時(shí)發(fā)現(xiàn)。3.?????以Hct增高為主要特征，多年后轉(zhuǎn)入耗竭期，表現(xiàn)為血細(xì)胞減少，骨纖，髓外造血、脾亢。4.?????確診后生存期一般為10-20年5.?????三大風(fēng)險(xiǎn)：血栓、出血、轉(zhuǎn)化?【臨床】1.???????概述（1）???????發(fā)病緩慢、病程較長（2）???????半數(shù)以上有高血壓（3）???????早期PV患者常無明顯臨床癥狀；或因高血壓、心臟病、血栓形成或因體檢發(fā)現(xiàn)血常規(guī)結(jié)果異常等就診（4）???????晚期PV患者出現(xiàn)全身癥狀：皮膚瘙癢且在接觸熱水后加重、體重下降、乏力、盜汗、骨痛等；2.???????皮膚（1）???????紅紫（以雙唇、手掌、結(jié)膜明顯）（2）???????肢端麻木、刺痛（3）???????多汗（4）???????搔癢：典型者為洗澡后搔癢3.???????神經(jīng)系統(tǒng)（1）?????????視力障礙（2）?????????頭痛、眩暈、疲乏、耳鳴、眼花、健忘等類似神經(jīng)系統(tǒng)癥狀4.???????造血系統(tǒng)：（1）???????脾大（2）???????血栓形成和梗死l?危險(xiǎn)因素：血粘度增高（主要原因）、血小板增多l(xiāng)?阿司匹林可降低PV患者血栓形成發(fā)生率l?冠脈和腦血管意外較突出（3）???????出血l?可首發(fā)l?主要受累部位：皮膚、黏膜和胃腸道l?原因：血小板計(jì)數(shù)升高、獲得性血管性假性血友病、大劑量抗血小板治療、存在血小板功能缺陷l?低劑量阿司匹林較少導(dǎo)致出血5.???????消化道潰瘍6.???????終末期（1）?????????出現(xiàn)貧血，顯著骨纖和顯著脾大（2）?????????血小板計(jì)數(shù)可增高、正?；驕p少，白細(xì)胞計(jì)數(shù)可顯著增高伴外周血中出現(xiàn)幼稚粒細(xì)胞，脾區(qū)照射無效（3）?????????常因骨髓纖維化、全身衰竭或轉(zhuǎn)化為急性白血病等原因死亡?【分期】1.???????紅細(xì)胞增生期：(1)????骨髓造血功能活躍，紅系細(xì)胞過度增生并伴有白細(xì)胞及血小板增多(2)????可持續(xù)數(shù)年2.???????穩(wěn)定期（骨髓纖維化期）：(1)????全血細(xì)胞維持在正常范圍(2)????并非骨髓造血功能轉(zhuǎn)變正常，而是骨髓被異常增生的纖維組織所替代，而剩余的骨髓造血功能較前減低的結(jié)果(3)????需與原發(fā)性骨纖鑒別3.???????骨髓衰竭期：(1)????巨脾、髓外化生和全血細(xì)胞減少(2)????骨髓纖維組織增生加劇，使髓內(nèi)造血組織更減少并產(chǎn)生髓外造血?【血栓形成風(fēng)險(xiǎn)預(yù)后分組】1.???????低危組：年齡≤65歲，無栓塞史、無心血管高危因素2.???????中危組：有心血管高危因素的低危組患者3.???????高危組：年齡>65歲或有栓塞病史或WBC>15×109/L。?【治療目的】1?????????降低血栓形成和出血風(fēng)險(xiǎn)2?????????最大限度降低轉(zhuǎn)化為急性白血病和骨髓纖維化的風(fēng)險(xiǎn)3?????????處理并發(fā)癥，包括血栓形成、出血和瘙癢4?????????妊娠處理?【總體治療策略】：1.???????尚無公認(rèn)的最佳治療方案，目前多主張按預(yù)后因素及血栓并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行分層治療。2.???????分層治療（1）???????低中危：靜脈放血+小劑量阿斯匹林治療為主（2）???????高危：靜脈放血+小劑量阿斯匹林+減細(xì)胞治療。3.???????控制心腦血管疾病危險(xiǎn)因素?【多血癥期治療】1.???????概述（1）???????治療目的：通過減少血細(xì)胞改善癥狀，降低栓塞和出血并發(fā)癥（2）???????動(dòng)靜脈血栓栓塞事件的發(fā)生率隨Hct升高而增加（3）???????Hct升高者的腦血流量明顯低于正常，當(dāng)Hct<0.45時(shí)，腦血流量可增加73%（4）???????支持治療：降低血栓危險(xiǎn)因素l?吸煙l?高血壓l?高膽固醇血癥l?肥胖（5）????????2.???????治療手段：（1）???????周期性靜脈放血：可使紅細(xì)胞計(jì)數(shù)和壓積得到控制（2）???????骨髓抑制性藥物：控制血小板和白細(xì)胞數(shù)（放血達(dá)不到目的）（3）???????大部分患者需同時(shí)進(jìn)行上述兩種治療。?【終末期】1.???????臨床特點(diǎn)：可出現(xiàn)貧血，顯著骨髓纖維化和顯著的脾腫大，血小板計(jì)數(shù)可增高、正常或減少，白細(xì)胞計(jì)數(shù)可顯著增高伴外周血中出現(xiàn)幼稚粒細(xì)胞2.???????脾區(qū)照射無效3.???????采用馬利蘭、羥基脲化療可使血小板計(jì)數(shù)減少，定期輸血治療是唯一的治療方法。

（1）神經(jīng)系統(tǒng)癥狀頭痛、眩暈、多汗、疲乏、健忘、耳鳴、眼花、視力障礙、肢端麻木與刺痛等癥狀，多因血液黏滯度增高所致。（2）嗜堿性粒細(xì)胞增多：可刺激皮膚有明顯瘙癢癥；同時(shí)釋放組胺刺激胃腺壁細(xì)胞，可致消化性潰瘍及相關(guān)癥狀。1.體征：（1）皮膚和黏膜紅紫，尤以面頰、唇、舌、耳、鼻尖、頸部和四肢末端（指、趾、及大小魚際）為甚，眼結(jié)膜顯著充血。（2）肝大、脾大是本病的重要體征，脾大多為中、重度腫大，表面平坦、質(zhì)硬，引起腹脹、食欲缺乏、便秘。若發(fā)生脾梗死，則引起脾區(qū)疼痛。（3）血栓形成、栓塞和出血。（4）高尿酸血癥。（5）高血壓，因血容量增加引起。2.實(shí)驗(yàn)室檢查（1）血液檢查：紅細(xì)胞：（6~10）×1012/L白細(xì)胞：（10~30）×109/L，常有核左移，中性粒細(xì)胞堿性磷酸酶積分增高。血紅蛋白：（170~240）g/L，呈小細(xì)胞低色素性（由于缺鐵）。血小板：（300~1000）×109/L血液粘滯性為正常的5~8倍。（2）骨髓檢查：各系造血系統(tǒng)都顯著增生，脂肪組織減少，粒紅比例常下降，巨核細(xì)胞增生常較明顯。鐵染色顯示貯存鐵減少。（3）血液生化檢查：多數(shù)病人血尿酸增加。可有高組胺血癥和高組胺尿癥。血清維生素B12濃度及維生素B12結(jié)合力增加，血清鐵降低，紅細(xì)胞生成素(EPO)減少。（4）基因檢測(cè)：多數(shù)病人造血細(xì)胞存在JAK2 V617F基因突變。（5）骨髓細(xì)胞體外培養(yǎng)：利用骨髓細(xì)胞體外培養(yǎng)確認(rèn)是否有內(nèi)源性紅細(xì)胞集落（EEC）形成。二、病例患者，男，44歲，因骨髓增殖性腫瘤三年余，多次來我院門診就診，此次患者面色紫黑，自感頭暈昏沉，乏力潮熱，午后尤甚，納眠可，小便調(diào)，大便質(zhì)偏干，日一行。門診確診為真性紅細(xì)胞增多癥。三年來血象波動(dòng)范圍：白細(xì)胞：（9.4~12）×109/L,血紅蛋白：（159 ~219）g/L,紅細(xì)胞：（4.55~ 6.34）×1012/L,血小板：（380~ 584）×109/L。目前最近一次血常規(guī)示：白細(xì)胞：9.4×109/L,紅細(xì)胞：4.55×1012/L,血小板：380××109/L,血紅蛋白：159g/L處方：佛手20g 焦三仙各15g 紅花9g炒桃仁9g 地龍30g 赤芍25g夏枯草15g 漏蘆15g 路路通15g絲瓜絡(luò)15g 苦參 15g 白鮮皮30g桂枝15g 當(dāng)歸15g 黃芪60g地榆20g 炒槐花20g 車前草15g蒲公英30g 北敗醬草30g三、討論西醫(yī)治療真性紅細(xì)胞增多癥的方案多為防治結(jié)合。對(duì)于多血癥期的患者多使用骨髓抑制劑（如羥基脲、白消安、放射性磷以及干擾素等），部分患者需要聯(lián)用放血療法以及降血小板藥物。但部分藥物價(jià)格相對(duì)昂貴，且存在致白血病風(fēng)險(xiǎn)。而對(duì)于衰竭期患者，隨著骨髓纖維化更加明顯以及脾臟的顯著增大，不得不采取脾切除以及造血干細(xì)胞移植治療。然而脾切除的致病率和死亡率非常高[1]（出自第84章）。中醫(yī)針對(duì)真性紅細(xì)胞增多癥患者所表現(xiàn)出來的癥狀以及體征辨證論治，根據(jù)患者的舌象、脈象隨治療推進(jìn)發(fā)生的變化，調(diào)節(jié)藥物的劑量以及相互之間的配伍，起到因人制宜、因時(shí)制宜以及整體調(diào)理的效果。本例患者因其血小板計(jì)數(shù)以及紅細(xì)胞計(jì)數(shù)偏高，導(dǎo)致血液運(yùn)行不暢，因而產(chǎn)生乏力、潮熱以及頭暈等癥狀，符合中醫(yī)所講的氣虛血淤的證型，因此治療應(yīng)以補(bǔ)氣活血通絡(luò)為主，針對(duì)真紅所出現(xiàn)的皮膚瘙癢癥狀，給予苦參、白鮮皮等清熱燥濕、殺蟲止癢利尿之品，解決患者皮膚瘙癢的同時(shí)通過利小便減輕血容量增高給機(jī)體帶來的負(fù)擔(dān)。佐以地榆、槐花等涼血止血之品預(yù)防并改善出血癥狀。驅(qū)邪的同時(shí)兼以扶正，配合佛手、焦三仙等藥物疏肝理氣、健運(yùn)脾胃，可謂驅(qū)邪而不傷正，補(bǔ)益而不壅滯。

真性紅細(xì)胞增多癥的診斷每個(gè)人都希望自己身體健康，“面色不錯(cuò)”是大家常說的話，老話也常說身體好的人“精足血旺”、英雄好漢也往往都是“紅臉漢子”的形象，似乎臉膛紅潤就等同于身體健康。殊不知，凡事有度，過分的臉紅有時(shí)也可能是疾病原因造成的，比如下面我們即將談到的真性紅細(xì)胞增多癥。通俗地說，真性紅細(xì)胞增多癥就是紅細(xì)胞的良性腫瘤，屬于骨髓增殖性腫瘤，紅細(xì)胞的惡性腫瘤是純紅白血病，這里就不多說了，重點(diǎn)介紹一下真性紅細(xì)胞增多癥。紅細(xì)胞增多很好理解，就是血常規(guī)里的血紅蛋白水平和紅細(xì)胞比容超出正常范圍，排除脫水等因素造成的血液濃縮，就可以診斷紅細(xì)胞增多。下一步就需要區(qū)分是紅細(xì)胞本身異常造成的（即真性紅細(xì)胞增多癥），還是其他繼發(fā)因素造成的（比如高原生活史、慢性肺病、腎腫瘤等）。目前可以通過檢測(cè)促紅細(xì)胞生成素測(cè)定、以及骨髓增殖性疾病相關(guān)基因突變（尤以JAK2/V617F突變最為常見）、甚至骨髓細(xì)胞體外培養(yǎng)有內(nèi)源性紅細(xì)胞集落形成等方法來確診。正常情況下紅細(xì)胞的增生是需要紅細(xì)胞之外的信號(hào)，經(jīng)由促紅細(xì)胞生成素途徑來進(jìn)行調(diào)控的，即前面說的繼發(fā)因素。而在真性紅細(xì)胞增多癥的情況下，紅細(xì)胞內(nèi)部的信號(hào)調(diào)控發(fā)生了異常、在沒有外來促紅細(xì)胞生成素刺激的情況下就大量增殖，這是屬于腫瘤性質(zhì)的改變。其病變根源是在造血干細(xì)胞水平,因此受累的可能不僅僅是紅細(xì)胞系列，粒細(xì)胞和巨核細(xì)胞（產(chǎn)生血小板的細(xì)胞）也可受到影響，臨床上可伴隨粒細(xì)胞和血小板水平的升高。作為良性腫瘤，就存在著向惡性疾病—急性白血病進(jìn)展的可能，但是指的欣慰的是，大部分真性紅細(xì)胞增多癥患者可多年維持穩(wěn)定。在臨床診斷方面，面色紅、甚至發(fā)紫、乃至發(fā)黑（取決于血紅蛋白水平和患者本身膚色情況）以及伴隨的血液瘀滯表現(xiàn)（頭暈、倦怠乏力等，甚至可誤診為腦梗）往往是最初的線索，血常規(guī)可發(fā)現(xiàn)紅細(xì)胞增多，再進(jìn)一步可通過前述的促紅細(xì)胞生成素測(cè)定和JAK2/V617F突變、乃至骨髓穿刺加活檢等檢測(cè)來確診。在沒條件進(jìn)行基因檢測(cè)時(shí)，促紅細(xì)胞生成素測(cè)定就具有舉足輕重的意義了。真性紅細(xì)胞增多癥的促紅細(xì)胞生成素水平是低于正常范圍的（基于人體的反饋調(diào)節(jié)），而繼發(fā)因素造成的紅細(xì)胞增多往往促紅細(xì)胞生成素水平是遠(yuǎn)超正常水平上限的。臨床發(fā)現(xiàn)促紅細(xì)胞生成素升高，也不能掉以輕心，需要搞清楚原因、排除腎癌等腫瘤、肺病等嚴(yán)重威脅健康的的疾病。

基于循證和共識(shí)的真性紅細(xì)胞增多癥放血建議放血是真性紅細(xì)胞增多癥的基礎(chǔ)治療。2018年意大利血液學(xué)會(huì)和輸血學(xué)會(huì)發(fā)表了基于循證醫(yī)學(xué)證據(jù)和共識(shí)的真性紅細(xì)胞增多癥放血建議，本文摘錄了其中部分內(nèi)容供大家參考。一、基于循證的建議1放血治療的目標(biāo)紅細(xì)胞壓積值建議：真性紅細(xì)胞增多癥放血的目標(biāo)應(yīng)是紅細(xì)胞壓積<45%。2放血后血小板增多癥的管理建議：對(duì)于放血后血小板增多的患者，不應(yīng)給予降血小板藥物。如果由于其他原因給予降血小板藥物，也不應(yīng)增加該藥物的劑量（強(qiáng)烈建議）。二、基于共識(shí)的建議1真性紅細(xì)胞增多癥患者放血的適應(yīng)癥建議：專家小組認(rèn)為放血可減少紅細(xì)胞量、導(dǎo)致鐵缺乏、并達(dá)到適合真性紅細(xì)胞患者的血紅蛋白水平。對(duì)真性紅細(xì)胞增多癥患者放血沒有絕對(duì)或相對(duì)禁忌癥。2較低目標(biāo)紅細(xì)胞壓積的合適性建議：較低的目標(biāo)紅細(xì)胞壓積(40-42%)適用于在HCT45%目標(biāo)值時(shí)存在持續(xù)性或復(fù)發(fā)性高黏度癥狀患者，如紅斑性肢痛癥、一過性眼部發(fā)作、頭痛、頭暈和/或一過性黑蒙。真性紅細(xì)胞增多癥孕婦使用較低目標(biāo)紅細(xì)胞壓積(35-37%)的適當(dāng)性未達(dá)成共識(shí)。然而專家小組認(rèn)為這一目標(biāo)水平適用于高危妊娠。由于放血導(dǎo)致的嚴(yán)重缺鐵可能對(duì)胎兒產(chǎn)生不利影響，因此對(duì)于嚴(yán)重缺鐵的孕婦應(yīng)通過放血聯(lián)合干擾素達(dá)到較低的目標(biāo)紅細(xì)胞壓積。3放血策略建議：放血應(yīng)在真性紅細(xì)胞增多癥確診后盡快開始，對(duì)于近期發(fā)生血管并發(fā)癥和真紅可能性較大的患者可更早開始放血。在誘導(dǎo)期，放血方案應(yīng)考慮體重，應(yīng)隔日抽血或每周抽血2次，每次300-450ml，直至達(dá)到目標(biāo)紅細(xì)胞壓積。維持階段的采血量應(yīng)與誘導(dǎo)階段相同。應(yīng)在前6個(gè)月每月測(cè)量一次紅細(xì)胞壓積水平，此后≤2個(gè)月測(cè)量一次紅細(xì)胞壓積水平，以確定放血間隔。放血去除的少量血漿不需要額外補(bǔ)充。建議在放血前后經(jīng)口攝入約1L液體，放血期間需要進(jìn)行血壓監(jiān)測(cè)。4放血相關(guān)鐵缺乏建議：對(duì)于可能有嚴(yán)重鐵缺乏相關(guān)癥狀（如異食癖、口腔感覺異常、食管炎和不寧腿）的患者，建議在放血期間監(jiān)測(cè)血清鐵蛋白和轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度。在這種情況下，專家小組建議補(bǔ)鐵。補(bǔ)鐵后若目標(biāo)紅細(xì)胞壓積的控制不佳應(yīng)使用降細(xì)胞藥物治療。5放血后血小板增多定義建議：放血后血小板增多的定義為：間隔2個(gè)月以上、2次以上血小板增加> 300 × 109/L，同時(shí)白細(xì)胞計(jì)數(shù)或脾腫大沒有相應(yīng)增加。6放血不耐受建議：專家小組推薦了兩種與放血不耐受的情況：(1)盡管采取了適當(dāng)?shù)母深A(yù)措施，但仍有兩次放血后暈厥發(fā)作；(2)盡管進(jìn)行了咨詢，但仍有導(dǎo)致回避行為的血液恐懼癥。7放血抵抗在某些情況下真性紅細(xì)胞增多癥患者達(dá)到或維持目標(biāo)紅細(xì)胞壓積所需的放血頻率較高，這種情況稱為放血抵抗。專家小組認(rèn)為高于預(yù)期的放血頻率通常是一過性的不應(yīng)視為放血抵抗。建議：高于預(yù)期的放血需求通常是一過性的，不應(yīng)立即加用其他治療。8紅細(xì)胞單采建議：專家小組建議有嚴(yán)重血管并發(fā)癥的患者在需要快速達(dá)到目標(biāo)紅細(xì)胞壓積時(shí)或在緊急手術(shù)前對(duì)紅細(xì)胞壓積值極高的患者使用紅細(xì)胞單采作為放血的替代方法，以降低圍手術(shù)期血管并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)。專家小組一致認(rèn)為，紅細(xì)胞單采不是治療放血不耐受的方法。該共識(shí)有助于規(guī)范真性紅細(xì)胞增多癥的放血治療。但循證建議僅來自兩項(xiàng)隨機(jī)試驗(yàn)，結(jié)論需要更多的臨床試驗(yàn)來證實(shí)。參考文獻(xiàn)：Evidence- and consensus-based recommendations for phlebotomy in polycythemia vera. Leukemia.2018 Sep;32(9):2077-2081.doi: 10.1038/s41375-018-0199-5.Epub 2018 Jun 28.