雙相情感障礙

主要如下：第一，疾病初發(fā)階段。在初次出現(xiàn)抑郁或躁狂發(fā)作后，應(yīng)盡快開始治療。此時患者癥狀相對單純，未因多次發(fā)作造成嚴(yán)重?fù)p害，對治療的接受程度更高，能意識到自身狀態(tài)異常，更愿意配合，早期治療可有效控制癥狀發(fā)展，減少情緒發(fā)作頻率與嚴(yán)重程度，還能降低自殺風(fēng)險，預(yù)防病情向復(fù)雜狀態(tài)發(fā)展。第二，癥狀初現(xiàn)關(guān)鍵期。躁狂發(fā)作初現(xiàn)1-2周內(nèi)及時就醫(yī)，抑郁發(fā)作出現(xiàn)明顯癥狀后的2-4周內(nèi)干預(yù)，能縮短發(fā)作時間，減少對患者生活、工作的影響，防止癥狀慢性化，增加治療難度。

具體如下：第一，定義：雙相障礙又稱雙相情感障礙，指臨床上既有躁狂或輕躁狂發(fā)作，又有抑郁發(fā)作的一類心境障礙，首次發(fā)作常在20歲之前，終生患病率為1.5%～6.4%。第二，情緒極端波動：患者情緒在躁狂與抑郁兩種極端狀態(tài)間交替波動，躁狂時興奮、話多、自我感覺良好、精力旺盛；抑郁時情緒低落、興趣缺乏、陷入絕望無助。第三，發(fā)作周期不定：發(fā)作周期無固定規(guī)律，受應(yīng)激事件、季節(jié)變化、治療干預(yù)等影響，不同患者差異大，部分患者可能數(shù)年發(fā)作一次，部分患者短時間內(nèi)頻繁發(fā)作。第四，癥狀復(fù)雜多樣：除情緒外，還涉及思維、行為和生理功能等，躁狂時思維奔逸、行為過度活躍；抑郁時思維遲緩、行為退縮，常與其他精神障礙或軀體疾病共病。

1949年，Cade首次證明鋰鹽可以有效治療躁狂。七十五年后的今天，鋰鹽仍是雙相障礙重要的治療藥物，非典型抗精神病藥也已經(jīng)逐漸成為雙相障礙治療的主力。然而，廣大雙相障礙患者仍需要更多療效及安全性俱佳的新藥。一項(xiàng)10月16日在線發(fā)表于JPsychiatrRes.的綜述中，大阪醫(yī)科藥科大學(xué)KeiichiroNishida等通過全面回顧2024年4月22日之前發(fā)布的雙相障礙新藥II期和III期臨床試驗(yàn)信息，確定了7種頗具潛力的在研藥物，并將其分為改造藥物（即「老藥新用」）及創(chuàng)新藥物，總結(jié)如表1：?????????????????????????表1在研雙相障礙新藥的類型及作用機(jī)制改造藥物布瑞哌唑已獲FDA批準(zhǔn)治療13歲以上精神分裂癥，輔助治療成人抑郁癥，以及治療阿爾茨海默?。ˋD）癡呆相關(guān)的激越。BXCL501的活性成分與右美托咪定相同，后者已于2022年4月獲FDA批準(zhǔn)治療精神分裂癥或雙相障礙患者的急性激越。大麻二酚已獲FDA批準(zhǔn)治療嚴(yán)重癲癇，尤其是Dravet綜合征、Lennox-Gastaut綜合征以及與結(jié)節(jié)性硬化綜合征相關(guān)的癲癇發(fā)作。創(chuàng)新藥物NRX-101NRX-101是NRx制藥研發(fā)的一種口服復(fù)方制劑，含固定劑量的D-環(huán)絲氨酸和魯拉西酮。D-環(huán)絲氨酸是NMDA受體的部分激動劑，對于學(xué)習(xí)、記憶和神經(jīng)可塑性至關(guān)重要。魯拉西酮是D2受體和5-HT2A受體拮抗劑，有助于改善情緒和焦慮癥狀。NRX-101用于治療伴自殺意念的嚴(yán)重雙相抑郁，以魯拉西酮為活性對照的IIb/III期臨床研究已完成。JNJ55308942JNJ55308942是強(qiáng)生公司研發(fā)的一種P2X7受體拮抗劑。P2X7受體激活可觸發(fā)小膠質(zhì)細(xì)胞釋放促炎細(xì)胞因子，如白細(xì)胞介素-1β（IL-1β）；這些炎性因子會加劇神經(jīng)炎癥，惡化雙相障礙患者的情緒不穩(wěn)和認(rèn)知損害。JNJ55308942阻斷NLRP3炎癥小體的組裝和激活，抑制caspase-1的激活和IL-1β的釋放，從而減輕神經(jīng)炎癥。OSU6162OSU6162是一種多巴胺穩(wěn)定劑，可同時改善多巴胺活動亢進(jìn)和低下狀態(tài)，被認(rèn)為具有治療雙相障礙、帕金森病、精神分裂癥、注意缺陷多動障礙（ADHD）、慢性疲勞綜合征等一系列神經(jīng)精神疾病的潛力。哥德堡大學(xué)目前正在推進(jìn)OSU6162的II期試驗(yàn)。該試驗(yàn)是一項(xiàng)探索性、開放標(biāo)簽、單組、靈活劑量、為期8周的研究，重點(diǎn)是評估OSU6162治療雙相抑郁的有效性和安全性。SEP-4199SEP-4199是非外消旋氨磺必利，即氨磺必利（R）和（S）-對映體的混合物，兩者比例為85:15。相比于D2受體，SEP-4199與5-HT7受體的親和力更高，增強(qiáng)了其針對雙相抑郁的潛在抗抑郁療效。SEP-4199治療雙相抑郁的II期試驗(yàn)結(jié)果已報(bào)告，療效結(jié)果為陽性，且不良事件發(fā)生率很低，對體重和血脂幾乎沒有影響。鋰鹽，作用機(jī)制的標(biāo)桿盡管治療窗狹窄，可導(dǎo)致甲狀腺功能減退，具有長期腎毒性和致畸作用，還存在藥物相互作用風(fēng)險，但鋰鹽仍是雙相障礙最有說服力的治療選擇。鋰鹽之所以屹立不倒，其經(jīng)典而先進(jìn)的作用機(jī)制扮演了重要的角色，包括抗氧化、神經(jīng)保護(hù)及對神經(jīng)傳導(dǎo)的影響等。圖2對已上市及在研雙相障礙治療藥物的作用機(jī)制進(jìn)行了歸類：（點(diǎn)擊圖片后可放大）圖2已上市及在研雙相障礙治療藥物的作用機(jī)制綜上，目前雙相障礙新藥的兩個主要研發(fā)策略是尋找現(xiàn)有藥物的新用途，以及開發(fā)具有獨(dú)特作用的新藥物。鋰鹽的作用機(jī)制在其療效被證明75年后仍可謂經(jīng)典和先進(jìn)，但鋰鹽自身的臨床局限性不容忽視。隨著鋰鹽作用機(jī)制的闡明，未來有望開發(fā)出更安全、更便于使用的雙相障礙新藥。文獻(xiàn)索引：NishidaK,OsakaH,KanazawaT.Developmentprogressofdrugsforbipolardisorder:75Yearsafterlithiumprovedeffective.JPsychiatrRes.2024Oct16;180:177-182.doi:10.1016/j.jpsychires.2024.10.011.Epubaheadofprint.PMID:39427446.

今天翻到一篇文獻(xiàn)：2025年1月1日，加拿大麥吉爾大學(xué)Kai-FlorianStorch團(tuán)隊(duì)在ScienceAdvances發(fā)表“Mesolimbicdopamineneuronsdriveinfradianrhythmsinsleep-wakeandheightenedactivitystate”，揭示了中腦邊緣多巴胺能神經(jīng)元驅(qū)動睡眠-覺醒及高度活躍狀態(tài)中的亞日節(jié)律。文章大概意思是腹側(cè)被蓋區(qū)和投射到伏隔核的多巴胺神經(jīng)會調(diào)節(jié)周期性情緒和睡眠-覺醒規(guī)律，而雙相情感障礙患者出現(xiàn)的反復(fù)發(fā)作的周期性情緒發(fā)作或者很多青少年情緒波動就可能涉及到這些部位的多巴胺那么可以推測多巴胺神經(jīng)功能異常程度會產(chǎn)生不同發(fā)作頻率，進(jìn)一步結(jié)合臨床推測抗精神病藥物直接或者間接抑制這些部位的多巴胺功能從而抑制這種節(jié)律，使情感障礙或者情緒波動減輕或消失。這種可能的機(jī)制不同于情感穩(wěn)定劑，但是效果更快更好，比如奧氮平。有興趣的朋友可以深入了解這篇文章。

答：心境障礙的概念較廣，包括雙相1型障礙、雙相2型障礙、循環(huán)性心境障礙、特殊性心境障礙、重性抑郁癥。循環(huán)性心境障礙只是其中一種。循環(huán)性心境障礙=輕性抑郁+不足癥狀標(biāo)準(zhǔn)的輕躁狂+病程2年以上（青少年只需1年以上）。是雙相障礙較輕的一種形式，差不多與循環(huán)性人格是同一個意思。循環(huán)性心境障礙癥狀不重，但傾向慢性化。治療有效，但好不徹底。

2024年11月10日，門診來了一位33歲女性患者。她體型偏瘦，個子高，棱角臉，川字眉，大眼睛靈動而炯炯有神，語聲有力，語速快。她是因“入睡難兩月”來就診的。她曾經(jīng)在西醫(yī)院住院44天，被診斷為“雙相情感障礙”，曾經(jīng)服用利培酮、丙戊酸鈉、富馬酸喹硫平片。目前已停用西藥兩月。停西藥后出現(xiàn)一系列戒斷癥狀：周身乏力，入睡難，胸悶，小腹脹，胃口可，經(jīng)前胃痛。既往痛經(jīng)病史。咽淡，舌淡，痰痕，脈滑。我又給她做了腹診，她腹松軟，腹肌敏感。遂擬方柴胡加龍骨牡蠣湯合梔子厚樸湯：柴胡15g，黃芩10g，生姜10g，清半夏30g，黨參15g，龍骨15g，紅棗15g，桂枝10g，茯苓30g，茯神15g，煅牡蠣15g，梔子10g，枳殼15g，厚樸15g。七付。2024年11月18日，患者二診：訴服藥第一天頭暈惡心，胃痛，后繼續(xù)服藥無不適。第四付藥后睡眠佳，目前睡眠可，納可，脈細(xì)數(shù)。效不更方，原方七付續(xù)服。按：患者周身沉重、入睡難、胸悶，方證指征為柴胡加龍骨牡蠣湯；其語速快、煩躁均指向梔子厚樸湯證，故二方相合，取得療效。值得一提的是，除患者敘述病情可洞察其焦慮的情緒外，當(dāng)我腹診時，因?yàn)楦辜∶舾?，患者突然大笑，聲音尖銳而刺耳，笑的我一驚，猝不及防，這也加深了我對雙向情感障礙這種病的理解。

答：因?yàn)榫穹至寻Y的喹硫平治療量是150～750mg/日，所以醫(yī)生在治療雙相障礙時，也經(jīng)常用到300～500mg/d，用意很明確，那就是足量。實(shí)際上喹硫平有一對相互矛盾的機(jī)制：一方面抗組胺H1受體引起鎮(zhèn)靜、催眠、抗易激惹；另一方面增加去甲腎上腺素能引起過度警醒（煩躁）、多夢、致易激惹。這對矛盾機(jī)制不是簡單的抵消了事，而是低劑量時鎮(zhèn)靜、催眠、抗易激惹占優(yōu)勢，高劑量時警醒、多夢、致易激惹占優(yōu)勢。故劑量大了，反而引起煩躁、多夢、致易激惹，而小劑量卻能鎮(zhèn)靜、催眠、抗易激惹。例如，一位20歲女性，服喹硫平300mg/d以上難受激惹自殘，減到100mg/d以下就好很多。