腎病綜合征

一位有著16年系統(tǒng)性紅斑狼瘡病史的患者，20天前出現(xiàn)了胸悶、氣喘、尿量減少，入院后考慮診斷為“狼瘡性腎炎、繼發(fā)性腎病綜合征，狼瘡性心臟病、急性左心衰、急性腎損傷”，予以激素、免疫抑制劑、連續(xù)腎臟替代療法（Continuous?renal?replacement?therapy，CRRT）等治療外，建議患者行血漿置換（Plasma?exchange，PE）清除已產(chǎn)生的體內(nèi)抗體以減少抗體對臟器的損傷。血漿置換作為一項(xiàng)治療重癥患者的血液凈化技術(shù)，很少被普通患者所了解，今天就來為大家介紹一下血漿置換在重癥腎臟病、某些繼發(fā)性腎病綜合征患者中的應(yīng)用。血漿置換是一種用來清除血漿中大分子物質(zhì)的體外循環(huán)血液凈化技術(shù)，通過離心或膜分離技術(shù)分離并清除患者的血漿，再將同等體積的新鮮冰凍血漿或白蛋白溶液或鹽水補(bǔ)充進(jìn)入人體，從而達(dá)到快速清除血漿中大分子的致病因子，阻斷其造成的病理進(jìn)展。通俗的說，血漿置換可以將患者體內(nèi)含有致病因子的血漿“洗干凈”。常見的致病因子包括自身抗體、免疫復(fù)合物、冷球蛋白、骨髓瘤輕鏈蛋白、單克隆球蛋白、致血栓因子、含膽固醇脂蛋白等。除此之外，血漿置換也具有調(diào)節(jié)免疫、緩解炎癥及補(bǔ)充患者體內(nèi)缺乏的血漿成分等作用。血漿凈化最常見的三種模式：1、治療性血漿置換術(shù)（Therapeuticplasmaexchange,TPE）：這是最經(jīng)典的血漿置換模式，患者血液經(jīng)過血漿分離器將血漿與細(xì)胞成分進(jìn)行分離，非選擇性地清除所有血漿成分并棄用血漿，然后使用新鮮血漿、白蛋白等膠體置換液進(jìn)行補(bǔ)充。2、雙重濾過血漿置換術(shù)（Double?filtration?plasmapheresis，DFPP）：該置換術(shù)和TPE相比有一個額外的二級過濾器，可選擇性清除高分子量的血漿成分，如抗體和免疫復(fù)合物，并允許低分子量的血漿組分通過過濾器回輸?shù)交颊唧w內(nèi)，如白蛋白。3、血漿吸附（Plasma?absorption，PA）：血漿吸附是在血漿置換的基礎(chǔ)上發(fā)展出來的一種新的血漿凈化技術(shù)，嚴(yán)格來說不屬于血漿置換，但本文將其放在一起講解。血漿吸附技術(shù)將患者血液經(jīng)血漿分離器分離出血漿后，再經(jīng)過高度特異性的抗原、抗體或有特定化學(xué)物理親和力的物質(zhì)與吸附材料結(jié)合制成的吸附柱，可吸附血漿中的不同抗體與補(bǔ)體，選擇性更高。由于其只清除特定的致病物質(zhì)，其他血漿成分損失很少，因此不需要置換液?？偟膩碚f，TPE是換掉患者血液中的病理血漿，DFPP可以選擇性清除較大分子量的血漿成分，而PA可以選擇性清除特定的某種或某些致病因子，三種模式對清除物質(zhì)的選擇性與特異性依次升高?？吹竭@里，大家對于血漿置換的概念應(yīng)該有了初步的了解，那么哪些疾病可以使用血漿置換呢？血漿置換的適應(yīng)癥很廣，涉及腎臟病、血液系統(tǒng)疾病、神經(jīng)系統(tǒng)疾病、風(fēng)濕免疫疾病、移植相關(guān)疾病等。本文著重探討一下血漿置換在腎臟病領(lǐng)域的應(yīng)用。一、?抗腎小球基底膜（Glomerular?basement?membrane，GBM）病抗GBM病可以表現(xiàn)為急進(jìn)性腎炎和（或）肺出血，大量研究已證實(shí)在使用免疫抑制劑治療的基礎(chǔ)上進(jìn)行血漿置換，可以迅速降低循環(huán)中抗GBM抗體濃度，改善腎臟預(yù)后并極大程度地降低病死率。腎臟疾病的預(yù)后與血漿置換開始時機(jī)有關(guān)，若開始血漿置換時患者血肌酐（Serum?creatinine，Scr）<600μmol/L且新月體<85%，則該患者腎功能恢復(fù)的概率明顯高于Scr>600μmol/L且無尿的患者，因此在確診后應(yīng)盡早進(jìn)行血漿置換治療，除了腎臟的恢復(fù)，血漿置換也可使90%患者的肺出血癥狀得到控制。因此對于抗GBM病患者，滿足以下條件者血漿置換療效好：（1）合并肺出血患者；（2）腎受累程度還沒有達(dá)到透析依賴的患者；（3）腎活檢細(xì)胞新月體小于85%的患者。治療劑量與頻率以盡快清除循環(huán)中的抗GBM抗體為原則。推薦的治療方案為每次置換1-2倍的血漿量，每日連續(xù)治療，3-4次后改為隔日治療，共10-20次為宜，約2周左右抗體會轉(zhuǎn)陰。采用TPE或DFPP同樣有效，用蛋白A或抗人IgG吸附柱進(jìn)行免疫吸附同樣可以快速、有效清除循環(huán)中的抗體并改善腎功能和肺部病變。血漿凈化必須同時配合免疫抑制治療，以抑制抗體的產(chǎn)生。二、?ANCA相關(guān)性血管炎ANCA相關(guān)性血管炎臨床表現(xiàn)為急進(jìn)性腎小球腎炎，可合并腎病綜合征，約70%-80%患者伴有ANCA陽性，多以糖皮質(zhì)激素聯(lián)合環(huán)磷酰胺等免疫抑制劑為基礎(chǔ)治療。對于腎功能快速惡化需要透析的重癥ANCA相關(guān)性血管炎患者，在免疫抑制劑治療基礎(chǔ)上配合血漿置換者，腎功能改善明顯好于單用免疫抑制劑治療者。如果患者同時合并肺血管炎導(dǎo)致肺出血，也應(yīng)盡快進(jìn)行血漿置換。但是在腎功能受損較輕的患者中，免疫抑制劑加血漿置換組與單用免疫抑制劑組相比，則不會獲得更大益處。治療方案為每次置換1-1.5倍血漿量，在第一周內(nèi)至少置換4次，以后根據(jù)病情改為隔日1次，直至病情緩解。合并肺出血的患者建議使用血漿作為置換液以減少凝血功能紊亂的發(fā)生風(fēng)險。三、?溶血尿毒癥綜合征（Hemolytic?uremic?syndrome，HUS）/血栓性血小板減少性紫癲（Thrombotic?thrombocytopenic?purpura，TTP）HUS和TTP同屬于血栓性微血管?。═hrombotic?microangiopathy，TMA），致病因素?fù)p害血管內(nèi)皮導(dǎo)致微血栓形成，臨床表現(xiàn)為微血管性溶血性貧血、血小板減少和腎衰竭，TTP還常伴有發(fā)熱和神經(jīng)系統(tǒng)癥狀。TTP的主要發(fā)病機(jī)制為先天性vWF剪切酶缺乏或其抗體產(chǎn)生，導(dǎo)致血液中出現(xiàn)巨大的vWF多聚體。不典型HUS多數(shù)與補(bǔ)體調(diào)節(jié)蛋白異常有關(guān)，如調(diào)節(jié)補(bǔ)體替代途徑的H因子，既可因基因突變造成表達(dá)減少，也可因自身抗體抑制H因子活性。治療上基因突變者可以輸注新鮮冰凍血漿，有自身抗體者可行血漿置換和免疫抑制治療。血漿置換療效可能與補(bǔ)充了大量患者體內(nèi)缺乏的血漿因子且不會增加患者容量負(fù)荷有關(guān)。治療方案為每日用新鮮冰凍血漿置換1.5-2倍血漿量，連續(xù)7-10天，至血小板恢復(fù)到150x109/L，血清乳酸脫氫酶<400U/L。減量方案為第1周3次，第2周2次，第3周1次。約10%-20%患者血漿置換無效，對于這部分患者，用冷沉淀血漿置換可能有效，免疫吸附治療可能有效。四、?狼瘡性腎炎自身抗體對組織器官的損害和免疫復(fù)合物在臟器的沉積是系統(tǒng)性紅斑狼瘡（Systemic?lupus，SLE）的主要發(fā)病機(jī)制之一。血漿置換可以清除狼瘡患者循環(huán)中的自身抗體，如抗ds-DNA抗體和循環(huán)免疫復(fù)合物，還有免疫調(diào)節(jié)和使網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)功能正?；淖饔?，輸入的新鮮冰凍血漿還可以補(bǔ)充補(bǔ)體成分。血漿置換適用于重癥狼瘡性腎炎、狼瘡危象、經(jīng)免疫抑制治療效果不佳或因合并癥不能使用免疫抑制劑治療的患者，并不能作為狼瘡性腎炎的常規(guī)治療。PA對清除抗ds-DNA抗體、抗磷脂抗體和循環(huán)免疫復(fù)合物有很好的效果。多個小樣本的臨床研究表明，傳統(tǒng)治療無效的重癥狼瘡性腎炎患者，用硫酸聚糖纖維素進(jìn)行免疫吸附治療2-4次之后，抗ds-DNA抗體和循環(huán)免疫復(fù)合物水平迅速下降，90%以上的患者病情得到緩解，腎功能與蛋白尿好轉(zhuǎn)，血管炎得到控制，并取得良好的一年預(yù)后。五、?局灶性節(jié)段性腎小球硬化（Focalsegmentalglomerulosclerosis，F(xiàn)SGS）循環(huán)中存在通透因子是部分FSGS患者的主要發(fā)病機(jī)制，細(xì)胞因子過度活化和持續(xù)高脂血癥也加速腎小球硬化。激素聯(lián)合免疫抑制劑治療FSGS往往無效且易復(fù)發(fā)，對于難治性FSGS，特別難治性腎病綜合征，在一些小樣本的研究中顯示，用5%白蛋白溶液進(jìn)行血漿置換治療可以顯著降低蛋白尿，緩解腎病綜合癥，機(jī)制可能與清除通透因子和低密度脂蛋白，增加機(jī)體對免疫抑制劑的敏感性有關(guān)。蛋白A可以吸附FSGS患者血液中的通透因子，對糖皮質(zhì)激素和免疫抑制劑治療無效的原發(fā)性或移植后復(fù)發(fā)的FSGS患者用蛋白A吸附柱進(jìn)行8-10次的免疫吸附治療后，多數(shù)患者尿蛋白下降大于50%，但是對于治療前通透因子水平正常的患者則療效不佳。每次置換1.5-2個血漿量，免疫吸附2-3個血漿量，最初3天每天1次，此后2周內(nèi)至少6次，但是停止后仍易復(fù)發(fā)。定期進(jìn)行血漿置換或血漿吸附鞏固治療的患者，有利于獲得持續(xù)緩解。六、?冷球蛋白血癥冷球蛋白血癥患者如果出現(xiàn)以下情況下時應(yīng)該進(jìn)行血漿凈化治療：血小板減少（<5x109/L）、高黏滯綜合癥、冷球蛋白濃度大于1%、患者需要進(jìn)行低溫手術(shù)以及出現(xiàn)急性腎損傷?？梢杂脗鹘y(tǒng)的TPE或DFPP方法。推薦的治療方案是每次置換1個血漿量，每周2-3次，共2-3周。IgM型冷球蛋白濃度反彈快，可能需要每周1次的長期治療。血漿置換的管路和置換液需要加熱，以免冷球蛋白沉淀，堵塞血漿分離器。七、?腎移植移植前體內(nèi)存在人類白細(xì)胞抗原（Humanleukocyteantigen，HLA）特異性細(xì)胞毒抗體以及ABO血型不合的同種異體腎移植，移植后數(shù)天至數(shù)周內(nèi)容易發(fā)生體液免疫介導(dǎo)的超急性排異。發(fā)生超急性排異后進(jìn)行免疫抑制劑強(qiáng)化加上TPE治療，與單純免疫抑制治療相比并沒有更好的療效。但是，對于那些存在高水平的HLA特異性群體反應(yīng)性抗體（Panelreactiveantibody，PRA）以及ABO不合移植的患者，在移植前進(jìn)行預(yù)防性的血漿置換或血漿吸附，可以使90%以上的患者順利接受腎移植，并達(dá)到50%以上的一年腎存活率。抗GBM病患者移植前抗體仍為陽性者也需要進(jìn)行TPE治療。對于移植后復(fù)發(fā)的腎臟病，應(yīng)及時強(qiáng)化免疫抑制劑和TPE治療，直至抗體消失。FSGS患者移植后約30%的患者復(fù)發(fā)，血漿置換聯(lián)合環(huán)孢素A或環(huán)磷酰胺治療，可以降低蛋白尿，保護(hù)腎功能。八、?血漿凈化的其他系統(tǒng)疾病適應(yīng)癥湯日寧，主任醫(yī)師，博士生導(dǎo)師；司結(jié)宜，碩士研究生，住院醫(yī)師東南大學(xué)附屬中大醫(yī)院腎內(nèi)科，東南大學(xué)腎臟病研究所，江蘇省腎臟病臨床研究中心