梅毒

梅毒患者在抗梅毒治療后，其血清反應結果一般有3種可能性：①血清檢查轉陰；②血清滴度下降但不轉陰，或血清抵抗；③血清反應表明復發(fā)。各期梅毒接受不同藥物的治療，血清反應轉陰率可有差別。早期梅毒接受任何抗梅毒藥物治療，血清反應轉率通常在1年內可達70%~95%，個別報道可達100%。當早期梅毒正規(guī)治療后6個月，或晚期梅毒正規(guī)治療后12個月，血清反應仍然維持陽性，臨床上稱之為血清抵抗或血清固定，其發(fā)生原因可能與體內仍有潛在的活動性病變、患者免疫力差、抗梅毒藥物治療劑量不足或有耐藥等因素有關。三期梅毒的實質性神經梅毒（如脊髓癆、麻痹性癡呆），即使經長期正規(guī)的抗梅毒藥物治療，仍然有50%~80%的患者會發(fā)生血清固定或抵抗，因此梅毒及時發(fā)現(xiàn)、及時治療、足療程，是防止血清固定的關鍵。

梅毒治療隨訪兩次定量試驗滴度變化下降2個滴度以上時，才可判定治療有效。梅毒患者在經過正規(guī)治療以后，每3個月復查1次RPR,第2年每半年復查1次RPR,第3年滿3年復查RPR滴度，以觀察、比較當次與前幾次的RPR滴度變化情況。因此，梅毒患者治療后的隨訪觀察應持續(xù)2-3年。如果每次檢測的RPR滴度不斷下降，說明抗梅毒治療是有效的。如果連續(xù)3~4次檢測的結果都是陰性，則可以認為該患者的梅毒已經治愈。

梅毒（Syphilis）是由蒼白密螺旋體（Treponemapallidum，TP，又稱梅毒螺旋體）所引起的一種慢性、系統(tǒng)性的傳播性疾病，是我國三大性傳播疾病之一，人體受感染后，螺旋體很快播散到全身，幾乎可侵犯全身各組織與器官，臨床表現(xiàn)復雜，病程較長，且時隱時顯。那么，如何更好識別它、檢測它、了解它呢？本文將介紹TP的相關知識，內容僅供參考。1.?梅毒螺旋體（TP）病原學①梅毒螺旋體（TreponemaPallidum，TP）又稱蒼白密螺旋體，屬蒼白螺旋體的蒼白亞種，菌體細長，5-15×0.1-0.2um，形似細密的彈簧，螺旋彎曲規(guī)則，平均8-14個螺旋，兩端尖直。梅毒螺旋體有生活發(fā)育周期，分為顆粒期、球形體期及螺旋體期，平均約30小時增殖一代，發(fā)育周期與所致疾病周期、隱伏發(fā)作及慢性病程有關。電鏡下顯示梅毒螺旋體結構復雜，從外向內分為：外膜（主要由蛋白質、糖及類脂組成）、軸絲（主要由蛋白質組成）、圓柱形菌體（包括細胞壁、細胞膜及胞漿內容物），一般染料不易著色。在光鏡暗視野下，人們僅能看到梅毒螺旋體的折光性，其活動較強。②蒼白螺旋體的兩種基因菌株，arp型（acidicrepeatprotein）和tpr型（treponemapallidumrepeat），此后又發(fā)現(xiàn)了rpsA型和tpo548型這兩種新的基因型?；蚍中蛯τ诖_定梅毒的多樣性、梅毒的流行病學及梅毒的復發(fā)與再感染有重要意義。③梅毒螺旋體最適合的溫度為37度，離開體內很快死亡，煮沸（41℃中1h死亡，48℃僅30min即失去感染力，100℃立即死亡）、干燥（離體干燥1-2h死亡）、肥皂水及一般的消毒劑(1-2%石炭酸中數分鐘死亡)很容易將其殺死，對青霉素、四環(huán)素、砷劑等敏感。對寒冷抵抗力大，在0℃時，可生活48h（如將梅毒皮損標本置于冰箱內，1周后仍可感染人體致病)。在低溫（零下78℃）保存數年，仍可保持其形態(tài)、活動性及毒力。在封存的生理鹽水稀釋的組織液中可生活大約10h。④感染人體后誘導產生梅毒螺旋體特異性抗體（TpsAb）及非螺旋體特異性抗體（nTsAb）。一般感染梅毒螺旋體2-4周后，機體首先產生梅毒螺旋體特異性抗體，出現(xiàn)早、消失遲，無論治療與否，即使患者在治愈后仍可檢測出特異性抗體，甚至大多數患者維持終身陽性。5-7周后機體產生梅毒螺旋體非特異性抗體，其滴度隨著疾病的進展呈現(xiàn)先升高后降低的過程，并可轉為陰性。因此，在梅毒感染的早期或后期，梅毒螺旋體特異性抗體檢測的陽性率均高于梅毒螺旋體非特異性抗體。2.?梅毒螺旋體（TP）流行病學2.1傳染源：人是梅毒的唯一傳染源，顯性和隱性梅毒患者是傳染源，感染梅毒的人的皮損及其分泌物、血液中含有梅毒螺旋體。感染后的頭2年最具傳染性，而在4年后性傳播的傳染性大為下降。梅毒螺旋體可通過胎盤傳給胎兒，早期梅毒的孕婦傳染給胎兒的危險性很大。感染后，既能產生各種各樣的癥狀，又可多年無癥狀而呈潛伏狀態(tài)。2.2傳播途徑：①性接觸傳播：是梅毒傳播的主要途徑，95%以上的梅毒感染都是由于性接觸傳播導致。性行為時與感染者的皮膚、黏膜損害處的滲出物直接接觸就可能導致感染。另外，與梅毒患者發(fā)生性行為，即使戴上安全套也不是絕對安全的。因為梅毒螺旋體非常小，只有5-15×0.1-0.2um，約10000個螺旋體才有一根頭發(fā)絲那么粗，所以避孕套微小的破損，梅毒螺旋體都會從中溜進去。②母嬰傳播：妊娠4個月后梅毒螺旋體可通過胎盤及臍靜脈由孕婦傳給嬰兒，或在分娩的過程中新生兒通過產道時發(fā)生擦傷而感染。孕婦在懷孕過程中按時產檢也是非常重要的，一旦發(fā)現(xiàn)感染梅毒螺旋體，應積極配合醫(yī)生治療，避免發(fā)生母嬰傳播。③血液傳播：常見于靜脈注射吸毒人群，通過與梅毒患者共用注射器注射藥物導致傳播。另外，如果獻血方是梅毒患者，那么輸入他的血液就會感染梅毒螺旋體。④間接接觸傳播（破潰皮膚接觸到梅毒螺旋體）：是指日常生活中接觸到沾染有梅毒螺旋體的物品從而引發(fā)接觸感染，如接觸帶有梅毒螺旋體的衣物、用具或與梅毒患者密切接觸（如接吻、哺乳）等被感染，因為病毒在潮濕的器具或濕毛巾中，依然可生存數小時。⑤醫(yī)源性傳播：醫(yī)療操作所用器械消毒不嚴，可造成醫(yī)源性感染。主要是未消毒或消毒不徹底的注射器、手術器械、以及刺破皮膚或黏膜的其它醫(yī)療器械，造成病人之間、醫(yī)患之間的傳播。醫(yī)源性傳播另一種形式主要包括人工授精和器官移植等。2.3易感人群：皮膚或黏膜有損傷的人群，即使是一種肉眼難以查見、感覺極其輕微的損傷，也能成為梅毒螺旋體入侵機體的門戶。3.梅毒螺旋體（TP）致病機制梅毒螺旋體進入人體通過鞭毛活動旋轉附著于各層細胞，最后對組織侵犯，腫脹的小動脈及其增殖的血管阻斷了或減少感染局部的血供，可能形成一期梅毒硬下疳和潰瘍。機體對其產生抗體，于6天后可以在血液中監(jiān)測出梅毒螺旋體特異性抗體，此時梅毒螺旋體達到高峰，隨后5天內部分梅毒螺旋體被清除，硬下疳消退，部分梅毒螺旋體處于休眠期，機體免疫力下降時還會發(fā)病。4.梅毒螺旋體（TP）臨床及病理表現(xiàn)與分期4.1獲得性梅毒：①一期梅毒（硬下疳）：⑴臨床表現(xiàn)：感染后3周左右出現(xiàn)無痛性皮損，潛伏2-4周，初為粟粒大小，后為1-2cm圓形或橢圓形淺表潰瘍。多見于外生殖器部位。⑵病理表現(xiàn)：螺旋體附著在淋巴管、毛細血管、靜脈壁及糜爛邊緣，早期有中性粒細胞浸潤，繼而形成血栓或阻塞性淋巴管炎，晚期有纖維性變（慢慢變硬）。⑶相關檢查：a）暗視野顯微鏡檢查、鍍銀染色檢查或核酸擴增試驗：硬下疳損害刮取滲液或淋巴結穿刺液可查見梅毒螺旋體，或核酸擴增試驗檢測梅毒螺旋體核酸陽性。b）非梅毒螺旋體血清學試驗陽性。如感染不足6周，該試驗可為陰性，應于感染6周后復查。c）梅毒螺旋體血清學試驗陽性。如感染不足4周，該試驗亦可為陰性，應于感染4周后復查。②二期梅毒(梅毒疹)：⑴臨床表現(xiàn)：感染后3個月，可有發(fā)熱、乏力，主要表現(xiàn)為全是皮膚、黏膜梅毒疹。任何皮膚都可以損害，以掌跖部銅紅色、脫屑性皮疹或外陰、肛周濕丘疹或扁平濕疣為特征。（一期、二期梅毒若不治療，皮損可以自行消退，進入潛伏狀態(tài)）。⑵病理表現(xiàn)：斑疹梅毒，毛細血管及表淺的血管顯著擴張，丘疹期范圍逐漸增大。⑶相關檢查：a）暗視野顯微鏡檢查、鍍銀染色檢查或核酸擴增試驗：二期梅毒皮損如扁平濕疣、濕丘疹及黏膜斑，其刮取滲液可查見梅毒螺旋體，或核酸擴增試驗檢測梅毒螺旋體核酸陽性。b）非梅毒螺旋體血清學試驗陽性。c）梅毒螺旋體血清學試驗陽性。③三期梅毒（晚期梅毒）：⑴臨床表現(xiàn)：感染2年后，波及全身，如：眼梅毒（視力損害、視力進行性減退等）、神經梅毒（無癥狀神經梅毒、腦脊膜梅毒、腦膜血管梅毒、腦實質梅毒和樹膠樣腫性梅毒5種類型）、心血管梅毒（罕見，升主動脈受累多見）。⑵病理表現(xiàn)：血管變化更加顯著，動靜脈內膜炎癥及巨細胞浸潤更為突出。⑶相關檢查：a）非梅毒螺旋體血清學試驗陽性。b）梅毒螺旋體血清學試驗陽性。c）腦脊液檢查：白細胞計數≥10×106/L，蛋白量＞500mg/L，且無其他引起這些異常的原因。腦脊液VDRL/RPR/TRUST試驗或FTA-ABS/TPPA/TPHA試驗陽性。d）組織病理檢查：有三期梅毒的組織病理變化。4.2先天性（胎傳）梅毒：多發(fā)生在妊娠4個月以后，經過胎盤進入胎兒血流，引起胎兒全身性感染。①早期先天性梅毒：一般在2歲內發(fā)病，表現(xiàn)為發(fā)育不良，皮損為紅斑、丘疹、扁平濕疣、水皰—大皰等。②晚期先天性梅毒：一般在2歲以后發(fā)病，表現(xiàn)為炎癥性損害（如：間質性角膜炎、神經性耳聾、鼻或腭樹膠腫、脛骨骨膜炎等）。③相關檢查：a）暗視野顯微鏡檢查、鍍銀染色檢查或核酸擴增試驗：在早期胎傳梅毒兒的皮膚黏膜損害或組織標本中可查到梅毒螺旋體,或核酸擴增試驗檢測梅毒螺旋體核酸陽性。b）梅毒血清學試驗：⑴出生時非梅毒螺旋體血清學試驗陽性，滴度≥母親分娩前滴度的4倍，且梅毒螺旋體血清學試驗陽性。梅毒螺旋體IgM抗體檢測陽性。⑵出生時不能診斷胎傳梅毒的兒童，任何一次隨訪過程中非梅毒螺旋體血清學試驗由陰轉陽，或滴度上升，且梅毒螺旋體血清學試驗陽性。⑶在18月齡前不能診斷胎傳梅毒的兒童，18月齡后梅毒螺旋體血清學試驗仍陽性。4.3?隱性梅毒（潛伏梅毒）在過去2年內有明確的高危性行為或2年前無高危性行為史，隱性梅毒一般無明顯異常的臨床表現(xiàn)。其非梅毒螺旋體血清學試驗陽性。梅毒螺旋體血清學試驗陽性。有條件時可進行腦脊液檢查以排除無癥狀神經梅毒。5.?梅毒螺旋體（TP）相關實驗室檢查5.1?暗視野顯微鏡檢查取病灶組織滲出物、淋巴結穿刺液或組織研磨液，用暗視野顯微鏡觀察，在暗視野顯微鏡下，典型的梅毒螺旋體呈白色發(fā)光，其螺旋較密而均勻，運動規(guī)律且運動性較強，觀察其運動形式有助于與其他螺旋體相鑒別。見到梅毒螺旋體，結合典型臨床表現(xiàn)，有確診梅毒的價值。未檢出螺旋體不能排除梅毒的診斷。5.2?鍍銀染色檢查梅毒螺旋體具有親銀性，可被銀溶液染成棕黑色，在普通顯微鏡下觀察，梅毒螺旋體染成棕褐色。5.3?血清學檢查當人體感染梅毒螺旋體后4-10周，一方面對感染損傷的局部組織及TP表面釋放的心磷脂類物質發(fā)生免疫應答，產生非特異性抗心磷脂類抗體(反應素)；另一方面對TP的外膜脂蛋白、外膜鞘蛋白等抗原發(fā)生免疫應答，產生抗梅毒螺旋體抗原的特異性抗體。根據檢測所用抗原不同，梅毒血清學試驗分為兩大類：一類為非梅毒螺旋體血清學試驗（又稱梅毒非特異性抗體試驗）；另一類為梅毒螺旋體血清學試驗（又稱梅毒特異性抗體試驗）。5.3.1非梅毒螺旋體血清學試驗：⑴快速血漿反應素環(huán)狀卡片試驗(rapidplasmareagintest,RPR)：①本試驗敏感性高而特異性低，結果為陽性時，若臨床表現(xiàn)符合梅毒，可初步診斷。用于梅毒的篩選診斷、療效判斷、判斷復發(fā)及再感染。②【假陰性】常見于一期梅毒硬下疳出現(xiàn)后的2-3周內、感染梅毒立即治療、晚期梅毒或二期梅毒的前帶現(xiàn)象。③【假陽性】常見于自身免疫性疾?。ㄈ缦到y(tǒng)性紅斑狼瘡、干燥綜合征、類風濕性關節(jié)炎等）、肝硬化、麻風、海洛因成癮者、少數孕婦及老人。臨床標本采集或保存不當（如溶血或污染）、檢測系統(tǒng)和方法學的檢測性能差異、實驗室操作等因素。④約90%梅毒螺旋體非特異性抗體生物學假陽性病例的梅毒螺旋體非特異性抗體滴度在1：4以下，高滴度（一般在1：64以下）的梅毒螺旋體非特異性抗體生物學假陽性受檢者常伴有免疫球蛋白增多癥。⑤老年人出現(xiàn)假陽性的原因可能是隨著年齡增長，老年人的生理功能退化，基礎疾病增多，如腫瘤、類風濕性關節(jié)炎、糖尿病、心血管疾病、感染、腦梗死等，這些疾病可能使機體釋放誘導產生抗類脂抗體或抗TP抗體的交叉抗原，容易干擾檢測結果，出現(xiàn)假陽性。⑵性病研究實驗室玻片試驗(venerealdiseaseresearchlaboratorytest，VDRL)⑶不加熱血清反應素試驗（unheatedserumreagintest,USR）⑷甲苯胺紅不加熱血清試驗（toluidineredunheatedserumtest,TRUST):①TURST法所用的抗原為心磷脂，卵磷脂和膽固醇的混合物，主要用于檢測血清中的反應素，約6周后可檢出，對早期梅毒輔助診斷能力差，但其滴度變化與梅毒治療情況呈正相關，即隨著梅毒的治愈，抗體滴度下降，因此適合用于梅毒治療的療效觀察、隨訪和復發(fā)的輔助診斷，對病情的評估有重要的作為。②此法操作較為簡便，結果容易判讀，但是影響因素比較多，磷脂在生物界廣泛分布，存在于細胞線粒體表面，非梅毒性疾病可產生類脂體抗體與磷脂抗原反應產生梅毒血清生物學假陽性。③由于感染梅毒后其反應素的出現(xiàn)晚于特異性螺旋體抗體，晚期梅毒時反應素又有可能會轉陰，TRUST法不適用于一期梅毒早期、三期梅毒，對潛伏梅毒和神經梅毒也不敏感而導致假陰性結果。5.3.2梅毒螺旋體血清學試驗假陽性】若以梅毒螺旋體非特異性抗體陰性而特異性抗體陽性為標準，來判斷TP特異性抗體的生物學假陽性是不科學的，這將導致部分早期梅毒或既往梅毒螺旋體感染者被漏診。因為特異性抗體出現(xiàn)較早，其檢測窗口期較非特異性抗體短，且即使患者經過充分治療，梅毒螺旋體特異性抗體仍能長期存在，甚至終身不消失。有文獻表明，梅毒螺旋體特異性抗體生物學假陽性反應可發(fā)生于雅司病、品他病、地方性梅毒等其他螺旋體感染，也可能出現(xiàn)在患傳染性單核細胞增多癥、麻風、瘧疾、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、甲狀腺炎、弓形蟲病、幽門螺桿菌感染等疾病的患者中。⑴梅毒螺旋體顆粒凝集試驗(treponemapallidumparticleagglutinationtest，TPPA)：結果陽性時可明確診斷，可用于梅毒的特異性診斷。由于TP-IgG抗體在治愈后依然可以長時間存在，甚至終身為陽性，因此TPPA單獨陽性只能說明在感染或曾經感染過，而不能判斷梅毒活動與否，或處于恢復期，不能作為監(jiān)測。⑵梅毒螺旋體血凝試驗（treponemapallidumhemag-glutinationassay,TPHA)假陽性】若以梅毒螺旋體非特異性抗體陰性而特異性抗體陽性為標準，來判斷TP特異性抗體的生物學假陽性是不科學的，這將導致部分早期梅毒或既往梅毒螺旋體感染者被漏診。因為特異性抗體出現(xiàn)較早，其檢測窗口期較非特異性抗體短，且即使患者經過充分治療，梅毒螺旋體特異性抗體仍能長期存在，甚至終身不消失。有文獻表明，梅毒螺旋體特異性抗體生物學假陽性反應可發(fā)生于雅司病、品他病、地方性梅毒等其他螺旋體感染，也可能出現(xiàn)在患傳染性單核細胞增多癥、麻風、瘧疾、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、甲狀腺炎、弓形蟲病、幽門螺桿菌感染等疾病的患者中。⑴梅毒螺旋體顆粒凝集試驗(treponemapallidumparticleagglutinationtest，TPPA)：結果陽性時可明確診斷，可用于梅毒的特異性診斷。由于TP-IgG抗體在治愈后依然可以長時間存在，甚至終身為陽性，因此TPPA單獨陽性只能說明在感染或曾經感染過，而不能判斷梅毒活動與否，或處于恢復期，不能作為監(jiān)測。⑵梅毒螺旋體血凝試驗（treponemapallidumhemag-glutinationassay,TPHA)⑶熒光螺旋體抗體吸收試驗(fluorescenttreponemalantibody-absorptiontest,FTA-ABS)⑷梅毒螺旋體快速檢測試驗（RT）⑸梅毒螺旋體酶聯(lián)免疫吸附試驗（ELISA）及梅毒螺旋體化學發(fā)光免疫試驗（CLIA）：ELISA及CLIA對梅毒特異性抗體檢測目前作為梅毒螺旋感染篩查試驗在臨床廣泛應用。其陽性反應只能說明正在感染或既往感染,不能作為梅毒疾病活動與否的判定,也不能作為治療監(jiān)測手段。⑹梅毒螺旋體IgM抗體檢測:人體感染梅毒螺旋體后，可產生多種特異抗體，主要有IgM、IgG兩類。lgM抗體持續(xù)時間短，在治療后和疾病后期lgM反應減弱；lgG抗體在治愈后仍會存在，甚至可終生存在，但抗體濃度一般較低，不能預防再感染。梅毒螺旋體血清學試驗的敏感性和特異性均較高，可適用于人群的篩查、產前檢查及健康體檢等。5.4?腦脊液檢查晚期梅毒患者，當出現(xiàn)神經癥狀，經過驅梅治療無效，應做腦脊液檢查。這一檢查對神經梅毒的診斷、治療及預后的判斷均有幫助。檢查項目應包括：細胞計數、總蛋白測定、VDRL試驗及膠體金試驗。5.5?組織病理梅毒的基本病理變化如下：a）血管內膜炎：特別是小動脈內皮細胞腫脹與增生；b）血管周圍炎：血管周圍大量淋巴細胞和漿細胞浸潤；c）二期梅毒后期和三期梅毒常見上皮樣細胞和多核巨細胞等組成的肉芽腫性浸潤；d）銀染色、免疫組化染色和PCR檢測可發(fā)現(xiàn)組織中的梅毒螺旋體病原體。一期梅毒、二期梅毒、三期梅毒組織病理變化又有所不同。5.6?核酸擴增試驗采用聚合酶鏈反應（PCR）法。通過特異引物和特定條件下的熱循環(huán)反應，對皮損部位組織液、淋巴穿刺液及腦脊液等樣品中的梅毒螺旋體進行核酸檢測。每一次檢測需同時做陽性對照、陰性對照，只有陽性對照擴增出預期的片段、陰性對照沒有擴增出任何片段視為實驗成立，可作出核酸檢測陽性或陰性結果的判定。6.?梅毒螺旋體（TP）生物學假陽性相關介紹：6.1?TP生物學假陽性分類：由梅毒螺旋體以外的其他生物性因子、疾病因素或生理因素引起的梅毒螺旋體非特異性和/或特異性抗體陽性反應，稱為梅毒螺旋體生物學假陽性。按被檢測抗體的種類可將梅毒螺旋體生物學假陽性分為以下3種：梅毒螺旋體非特異性抗體生物學假陽性（發(fā)生率約0.2-0.8%，占比最高），梅毒螺旋體特異性抗體生物學假陽性（概率較低），梅毒螺旋體非特異性抗體和特異性抗體雙重生物學假陽性（概率非常低），主要是由梅毒螺旋體以外的其他螺旋體感染所致。6.2TP生物學假陽性的影響因素和持續(xù)時長：梅毒螺旋體生物學假陽性與多種疾病和生理狀態(tài)有關，根據其持續(xù)時間長度可進一步分為急性梅毒螺旋體生物學假陽性（假陽性結果持續(xù)時間≤6個月）和慢性梅毒螺旋體生物學假陽性（假陽性結果持續(xù)時間>6個月）。急性梅毒螺旋體生物學假陽性主要見于疫苗免疫接種后、孕婦和多種傳染性疾?。ㄈ缏檎?、肝炎、水痘、瘧疾等），通常為一過性，持續(xù)時間不超過6個月。慢性梅毒螺旋體生物學假陽性常見于靜脈注射吸毒人群、自身免疫性疾病、慢性感染性疾?。ㄈ绨滩?、肝炎、麻風等）和惡性腫瘤等，持續(xù)時間較長，這類疾病的身體損害較大。6.3TP生物學假陽性的判斷和處理流程：梅毒螺旋體生物學假陽性判斷的前提是有充足的證據證明不是梅毒螺旋體感染，采取診斷性治療、重采樣復測、其他疾病排除、受檢者和性伴隨訪等是發(fā)現(xiàn)梅毒螺旋體生物學假陽性的重要手段。