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闞曉副主任醫(yī)師 山東省立第三醫(yī)院 肝病科 肝硬化這個名詞，想必我們都很熟悉。它是指由一種或多種病因?qū)е拢愿闻K彌漫性纖維化和假小葉形成、肝內(nèi)外血管重建為病理特征，失代償期以門脈高壓和肝功能嚴重損傷為主要特征的疾病。 肝硬化帶來一系列并發(fā)癥，其中肝性腦病是常見及主要的一種。 肝性腦病是肝硬化所致的神經(jīng)精神綜合征，其主要臨床表現(xiàn)為意識障礙、行為失常和昏迷。顯性肝性腦病的發(fā)生率約占肝硬化患者的30-45%，一旦發(fā)作則提示患者預(yù)后不良，1年生存率為40~50%，3年生存率僅為20%。嚴重影響患者生活質(zhì)量，給家庭帶來沉重負擔。 肝性腦病的發(fā)病機制尚不完全清楚，目前最主要的解釋為氨中毒學(xué)說。肝硬化導(dǎo)致的功能障礙，使鳥氨酸循環(huán)受阻，導(dǎo)致氨生成尿素過程障礙，氨清除不足；此外，嚴重肝功能障礙時，腸道吸收蛋白質(zhì)減少，并在細菌作用下生成氨，氨的產(chǎn)生增多，導(dǎo)致血氨增加。氨穿過血腦屏障，影響腦內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)，對神經(jīng)細胞造成損害，導(dǎo)致腦功能障礙。 肝性腦病的診斷要點為： 1、有引起肝性腦病的誘因，常見誘因有感染、消化道出血、高蛋白飲食、便秘等。 2、嚴重肝病的癥狀體征和或門體靜脈側(cè)支循環(huán) 3、有肝性腦病各期臨床表現(xiàn)，伴或不伴有撲翼樣震顫。 4、肝功能嚴重損害以上四條為肝性腦病的主要診斷條件。 此外，實驗室檢查、影像學(xué)檢查，神經(jīng)心理測驗和腦電圖，對于明確診斷也具有不可缺少的作用。 根據(jù)患者的臨床表現(xiàn)肝性腦病可分為4期 I期：性格改變?nèi)缧揽?、焦慮、抑郁，無意識動作，睡眠晝夜顛倒，可有撲翼樣震顫，腦電圖無明顯異常。 II期：嗜睡、定向障礙、簡單計數(shù)錯誤，行為異常，有撲翼樣震顫，踝陣攣，腦電圖出現(xiàn)異常慢波。 III期：昏睡（可喚醒），語無倫次，狂躁錯亂，有撲翼樣震顫，肌張力明顯增強，可出現(xiàn)病理反射，腦電圖異常。 IV期：昏迷，有或無痛覺反射，生理反射消失，不能引出撲翼樣震顫，腦電圖異常。 根據(jù)患者的臨床表現(xiàn)分期，便于早期診斷，指導(dǎo)治療。 HE是終末期肝病患者主要死因之一，早期識別、及時治療是改善HE預(yù)后的關(guān)鍵。 治療方案包括基礎(chǔ)治療、防治誘發(fā)因素、減少含氮毒素的產(chǎn)生和吸收等。 1、基礎(chǔ)治療：提供足夠的熱量，以碳水化合物為主，不限制蛋白質(zhì)的攝入，多餐多食。監(jiān)測和維持電解質(zhì)及酸堿平衡。 2、防治誘發(fā)因素：積極尋找及去除肝性腦病誘因，如感染、消化道出血及電解質(zhì)紊亂等。治療便秘、防止過度利尿等。 3、減少含氮毒素的產(chǎn)生和吸收：治療首選乳果糖口服、鼻飼或灌腸，酸化腸內(nèi)環(huán)境，減少氨的吸收，推薦劑量為15～30ml，2～3 次/天，維持每天2~3次軟便。 可減少腸道菌群產(chǎn)氨，降低血氨。對于嚴重精神異常、不能配合醫(yī)生診療者，告知風險后可使用苯二氮類鎮(zhèn)靜藥控制癥狀。合并代謝性堿中毒的肝硬化肝性腦病患者，可使用鹽酸精氨酸、谷氨酰胺等藥物治療。 此外，還需防治腦水腫、出血、休克等并發(fā)癥。人工肝支持系統(tǒng)如血液灌流、血液濾過及析等，能降低血氨、炎癥因子、膽紅素等化學(xué)物質(zhì)，可改善臨床癥狀，提高存活率。難控制的反復(fù)發(fā)作HE，伴肝衰竭者，應(yīng)優(yōu)先考慮肝移植。 專家介紹 闞曉 山東省立三院（山東省消化病醫(yī)院）肝病科副主任，副主任醫(yī)師，醫(yī)學(xué)碩士。 從事肝病臨床工作近20年，擅長治療各類型病毒性肝炎、肝硬化、肝癌等，尤其是對慢乙肝精準抗病毒治療積累了豐富的經(jīng)驗，熟練掌握肝癌的介入治療(包括TACE、微波、射頻消融術(shù))，可進行常規(guī)胃鏡檢查，對肝硬化門脈高壓、消化性潰瘍等疾病導(dǎo)致的上消化道出血可行套扎、硬化、組織膠注射、止血等治療。 兼任全國醫(yī)促會門脈高壓組委員，山東省消化學(xué)分會委員，山東省內(nèi)鏡學(xué)分會委員，山東省醫(yī)師協(xié)會肝病學(xué)醫(yī)師分會委員，山東中西醫(yī)結(jié)合學(xué)會專業(yè)委員會委員，濟南市內(nèi)鏡協(xié)會副主委，濟南市內(nèi)窺鏡協(xié)會委員，中國醫(yī)師協(xié)會鄉(xiāng)村醫(yī)生分會特約教授。承擔山東第一醫(yī)科大學(xué)傳染病教學(xué)工作，發(fā)表國家級論文10余篇,1項科研成果獲濟南市科技進步三等獎。 出診時間：周一至周五全天2021年12月05日
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張建彬主治醫(yī)師 中日醫(yī)院 心臟血管外科 經(jīng)頸靜脈肝內(nèi)門體分流術(shù)（TIPS）是治療門靜脈高壓相關(guān)并發(fā)癥的介入治療技術(shù)，其通過在肝內(nèi)建立門靜脈-腔靜脈側(cè)側(cè)分流通道來降低門靜脈壓力，對門靜脈高壓相關(guān)的食管胃底靜脈曲張靜脈曲張破裂出血及頑固性腹水有較好的治療效果。肝臟為肝動脈和門靜脈雙重供血，門靜脈是由腸系膜上靜脈和脾靜脈在胰頭后方匯合而成，提供60%-80%的肝血供，來自腸系膜上靜脈富含血氨的靜脈血通過門靜脈入肝，在肝內(nèi)血氨通過鳥氨酸循環(huán)合成尿素，TIPS術(shù)后部分血液通過分流到直接進入體循環(huán)，入肝參與鳥氨酸循環(huán)的血氨減少，從而導(dǎo)致血氨濃度升高，并且通過血腦屏障進入中樞神經(jīng)系統(tǒng)，導(dǎo)致肝性腦病發(fā)生。肝性腦病臨床表現(xiàn)輕者可無明顯癥狀或僅有智力減退，重者可出現(xiàn)意識障礙、昏睡、甚至昏迷。文獻報道TIPS術(shù)后肝性腦病的發(fā)生率有一定差異，2018年《肝硬化肝性腦病診療指南》指出近50%的TIPS術(shù)后患者發(fā)生過顯性肝性腦病，2019年的一項研究顯示TIPS術(shù)后一年內(nèi)顯性肝性腦病的發(fā)生率為38%?？梢奣IPS術(shù)后肝性腦病的發(fā)生率并不低，尤其對于肝功能儲備差的患者，分流量太小可導(dǎo)致治療效果差，食管胃底靜脈曲張破裂出血不能緩解或者腹水消退慢，而分流量大可導(dǎo)致肝性腦病的發(fā)生，常需再次手術(shù)調(diào)整分流量，有時甚至需要多次調(diào)整，導(dǎo)致治療時間及費用大幅度增加，患者致依從性下降。因此預(yù)防肝性腦病的發(fā)生是TIPS治療過程的重要環(huán)節(jié)，除了TIPS術(shù)中分流量的精確控制，規(guī)范的圍手術(shù)期管理也是減少TIPS術(shù)后肝性腦病發(fā)生的關(guān)鍵。促進血氨的代謝、減少血氨的來源是減少TIPS術(shù)后肝性腦病的兩個重要方面，門冬氨酸鳥氨酸可以增加尿素循環(huán)的底物，促進氨合成尿素，從而降低血氨濃度。血液中氨的來源主要為氨基酸脫氨及腸道吸收，腸道內(nèi)氨的來源主要有兩個方面：（1）肝臟合成的尿素部分經(jīng)腸道黏膜泌入腸腔，腸道細菌的尿素酶將其分解CO2和氨；（2）未消化食物蛋白質(zhì)也可在腸道腐敗菌如類桿菌、韋榮球菌、梭菌、大腸桿菌作用下生產(chǎn)氨、吲哚等。高蛋白飲食是TIPS術(shù)后肝性腦病的主要誘因之一，因此TIPS術(shù)后一周內(nèi)應(yīng)清淡飲食，避免攝入蛋白質(zhì)含量高的食物（各種肉類、雞蛋、豆制品等），一周后蛋白質(zhì)的攝入量可逐漸增加；另外，口服乳果糖可保持大便通暢，促進腸道內(nèi)已攝入蛋白質(zhì)排出，從而降低肝性腦病的發(fā)生率。除了限制蛋白攝入及促進排出以外，抑制腸道的產(chǎn)氨細菌對肝性腦病的防治也有重要作用，理想的抑制腸道產(chǎn)氨細菌的抗生素應(yīng)該主要在腸道內(nèi)起作用而對全身的影響較小。2012年FDA批準利福昔明用于肝性腦病的治療，利福昔明作為一種抗生素主要有幾個特點：（1）在胃腸道黏膜濃度高，可高達8000ug/ml，遠高于常見腸道菌群的MIC90，并且?guī)缀醪槐晃杖胙唬?）抗菌譜廣，對革蘭氏陽性需氧菌和厭氧菌、革蘭氏陰性需氧菌和厭氧菌都有抗菌活性，尤其對艱難梭菌，變形桿菌，革蘭氏陰性厭氧菌中的擬桿菌有很高抗菌活性，能有效減少產(chǎn)氨細菌；（3）有較好的抗炎活性，可通過保護上皮功能（如限制細菌移位）抑制腸道和全身炎癥反應(yīng)；（4）腸道中濃度高，不利于產(chǎn)生耐藥菌株。以上特點使得利福昔明理論上在肝性腦病的治療中有著獨特的優(yōu)勢。2010年新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志發(fā)表了一篇關(guān)于利福昔明在預(yù)防肝性腦病中作用的研究，共納入299名在肝性腦病緩解期的患者，隨訪6個月，結(jié)果顯示與安慰劑相比，利福昔明可以顯著減少肝性腦病的發(fā)生率，并且能明顯降低肝性腦病患者的住院風險。《中國肝性腦病診治共識意見》也認為利福昔明可有效維持肝性腦病的長期緩解并預(yù)防復(fù)發(fā)，推薦利福昔明為治療肝性腦病的一線用藥。因此，作為近30年來FDA唯一批準的可用于治療和預(yù)防肝性腦病的藥物，利福昔明在TIPS術(shù)后肝性腦病的預(yù)防及治療中可能會有良好的應(yīng)用前景，然而，相關(guān)的設(shè)計嚴格的臨床研究仍然較少，具體的作用效果還需要廣大學(xué)者們進一步研究的證實。參考文獻：[1]Kraglund F, Jepsen P, Amanavicius N, et al. Long-term effects and complications of the transjugular intrahepatic portosystemic shunt: a single-centre experience. Scand J Gastroenterol. 2019; 54(7): 899-904.[2]Bass NM, Mullen KD, Sanyal A, et al. Rifaximin treatment in hepatic encephalopathy. N Engl J Med. 2010 Mar 25;362(12):1071-81.[3]中華醫(yī)學(xué)會肝病學(xué)分會.肝硬化肝性腦病診療指南.臨床肝膽病雜志，2018，34(10): 2076-2089. [4]中華醫(yī)學(xué)會消化病學(xué)分會,中華醫(yī)學(xué)會肝病學(xué)分會.中國肝性腦病診治共識意見(2013年,重慶).中國醫(yī)學(xué)前沿雜志(電子版), 2013, 6(2):81-93.2021年06月30日1764
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劉繼喜主任醫(yī)師 北京宜和醫(yī)院 內(nèi)科 利福昔明是利福霉素的衍生物，是一種半合成的抗生素，抗菌活性與利福霉素相當，通過與細菌DNA依賴的RNA聚合酶β亞單位不可逆的結(jié)合而抑制細菌RNA的合成，最終抑制細菌蛋白質(zhì)的合成。該藥于1987年在意大利上市，2004年開始美國FDA批準用于臨床2009年起美國胃腸病學(xué)學(xué)會推薦使用利福昔明治療非便秘為主的腸易激綜合征。利福昔明具有較寬的抗菌譜，對大多數(shù)革蘭陽性菌、革蘭陰性菌，包括需氧菌、厭氧菌均有良好的抗菌活性。其最主要的臨床特點是口服給藥后幾乎不被腸道吸收，糞便中濃度高，極少分布在其它器官中，很少與其它藥物發(fā)生反應(yīng)，因此安全性高。近年來，人們發(fā)現(xiàn)，利福昔明能夠增加短鏈脂肪酸、丙酮、芳香族化合物等物質(zhì)的合成,減少甲醇、乙醇和谷氨酸鹽量等有害物質(zhì)的產(chǎn)生,同時增加乳酸菌、雙歧桿菌等菌屬的豐度,具有益生元樣腸道調(diào)節(jié)功能。利福昔明主要用于以下疾病：1.旅行者腹瀉旅行者腹瀉指的是旅行者到達目的地后每24 小時內(nèi)出現(xiàn)3次及3次以上的未成形大便且至少伴有一種其他癥狀，如腹部絞痛、里急后重、惡心、嘔吐、發(fā)熱或大便緊迫感等。其腹瀉常因食用被各種細菌、病毒或寄生生物等污染的食物和水引起，大部分的病例均由腸道細菌感染導(dǎo)致。國際旅行醫(yī)學(xué)學(xué)會建議常規(guī)予利福昔明400 mg，2次/天，持續(xù)3天，作為患者的自我治療，同時也可用于預(yù)防。2.非便秘型腸易激綜合征2015年5月美國批準利福昔明用于非便秘型腸易激綜合征的治療。其發(fā)揮作用的確切機制目前仍未完全明確，但多數(shù)研究者認為與其能夠改善腸道菌群組成、減少腸道細菌的酵解以及酵解所產(chǎn)生的氫和甲烷，進而減少腹脹、腹痛等癥狀有關(guān)。研究者們采用的劑量和療程不同，其中TARGET研究采用利福昔明550mg，3次/天，較對照組相比，治療兩周顯著改善癥狀。3.炎癥性腸病Maccaferri 等使用利福昔明 (1800mg/天) 治療克羅恩病患者的結(jié)果顯示:在不改變腸道菌群整體組成的前提下,利福昔明可增加雙歧桿菌活性,改變菌群代謝譜,對宿主產(chǎn)生有益影響。Gionchetti等使用利福昔明（400mg， 2次/天）治療激素抵抗?jié)冃越Y(jié)腸炎，獲得了一定的療效。有學(xué)者認為，利福昔明對各類炎性腸病患者安全有效,可有效緩解患者癥狀,改善患者預(yù)后。4.小腸細菌過度生長（SIBO）小腸細菌過度生長指遠端腸道菌群易位進入小腸，引起小腸內(nèi)細菌過度生長，其特征為細菌總負荷的增加和不同種類的腸桿菌、擬桿菌、梭狀芽胞桿菌、梭桿菌在小腸中的出現(xiàn)。臨床可表現(xiàn)為腹脹、腹瀉及營養(yǎng)吸收不良等癥狀。有研究顯示，使用利福昔明200 mg，3次/天，連續(xù)使用1周，可有效減少SIBO的發(fā)生；也有研究采用了較高劑量（1200mg-1600mg/天）獲得了更好的療效，而且沒有增加不良反應(yīng)。5.肝性腦病肝性腦病是由于肝功能嚴重障礙所致的一種以代謝紊亂為主要特征的中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能失調(diào)綜合征。肝硬化患者腸內(nèi)細菌存在過度增殖、腸內(nèi)細菌移位及高內(nèi)毒素血癥，從而誘發(fā)體內(nèi)炎性因子增加，加重肝臟損傷。利福昔明通過清除腸道細菌，一方面能減少氨的形成，另一方面能降低內(nèi)毒素水平。有研究顯示，利福昔明（550mg 2次/天）比安慰劑組顯著降低了顯性肝性腦病的發(fā)生率。目前利福昔明還應(yīng)用于結(jié)腸憩室病、預(yù)防自發(fā)性腹膜炎、梭狀芽孢桿菌感染等方面的治療，均取得了一定的療效。與其它利福霉素相似，長期大劑量服用，特別是腸道粘膜有損傷時，尿液會呈粉紅色。 (Rifaximin; small intestinal bacterial overgrowth, SIBO)參考文獻：1. Use of rifaximin in gastrointestinal and liver disease. World J Gastroenterol,2016,22(29):6638-6651.2. Rifaximin Therapy for Patients with Irritable Bowel Syndrome without Constipation. N Engl J Med, 2011,364:22-323.葉院寧,毛華,汪芳裕. 利福昔明在消化道疾病中的應(yīng)用進展.胃腸病學(xué)和肝病學(xué)雜志，2018,27(2):212-215.4.韓偉,趙麗,周金池.利福昔明在胃腸道疾病中的應(yīng)用現(xiàn)狀. 胃腸病學(xué)和肝病學(xué)雜志，2020,29(4):466-468.2020年10月06日11966
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蔣式驪副主任醫(yī)師 上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬曙光醫(yī)院東院 肝病科 一、肝性腦病的癥狀 肝性腦病是指肝臟功能失代償，導(dǎo)致肝臟的解毒功能受限，從而使機體內(nèi)大量代謝產(chǎn)物和毒素不能通過肝腸循環(huán)代謝，而是通過血液循環(huán)進入腦部，并作用于腦神經(jīng)細胞而出現(xiàn)的不同程度的腦病，表現(xiàn)為反應(yīng)遲鈍、性格改變、行為異常、嗜睡和昏迷等。 二、肝性腦病的治療 對于肝性腦病的治療，首先要去除肝性腦病的誘發(fā)因素。如果病人因為便秘、腹瀉或者高蛋白飲食引起肝性腦病的話，首先要及時的調(diào)整相關(guān)的腸道功能，及時的調(diào)整生活飲食結(jié)構(gòu)，同時針對于體內(nèi)代謝紊亂進行相應(yīng)的藥物治療，使用一些抗肝性腦病的藥物，如乳果糖、門冬氨酸鳥氨酸、利福昔明等。 三、肝性腦病如何護理 1.要注意安全，如發(fā)現(xiàn)反應(yīng)遲鈍、嗜睡等，必須有家人陪護，以免發(fā)生摔倒等意外發(fā)生。 2.飲食上的護理，肝性腦病的患者首先不能攝入過多蛋白質(zhì)，比如魚、肉、蛋、奶都要限制，蛋白質(zhì)的攝入每天建議在40g以下。 3.要保持大便通暢，可以口服乳果糖促進體內(nèi)氨的排泄。2020年05月11日3081
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尹有寬主任醫(yī)師 復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院 感染病科 原創(chuàng)：2019-12-26 消化時間 肝膽相照 肝性腦?。℉E）是終末期 HCC 患者常見的并發(fā)癥，也是終末期肝病患者的主要死因之一，早期識別、及時治療是改善 HE 預(yù)后的關(guān)鍵。 目前認為對于肝性腦病患者，在昏迷前對其進行治療，效果要遠遠好于昏迷后治療效果。 因此，對肝性腦病治療的關(guān)鍵程序在于基礎(chǔ)肝病和意識恢復(fù)。 而積極治療上消化道出血、預(yù)防感染、加強對患者病情的觀察有助于起到早期預(yù)防的作用，可以減少肝性腦病并發(fā)癥的發(fā)生。 Tips1：去除 HE 的誘因 臨床上，90% 以上 HE 存在誘發(fā)因素，去除 HE 的誘因是治療的重要措施。 誘因1：感染 HE最常見的誘發(fā)因素是感染（包括腹腔、腸道、尿路和呼吸道等感染，尤以腹腔感染最為重要）。 應(yīng)積極尋找感染源，即使沒有明顯感染灶，但由于腸道細菌易位、內(nèi)毒素水平等升高，存在潛在的炎癥狀態(tài)，而抗菌藥物治療可減少這種炎癥狀態(tài)。 因此，應(yīng)盡早開始經(jīng)驗性抗菌藥物治療。 誘因 2：消化道出血 消化道出血也是 HE 的常見誘發(fā)因素，出血當天或其后幾天，均易誘發(fā) HE；隱匿性消化道出血也可誘發(fā) HE。應(yīng)盡快止血，并清除胃腸道內(nèi)積血。 誘因 3：過度利尿 過度利尿引起的容量不足性堿中毒和電解質(zhì)紊亂會誘發(fā) HE。此時應(yīng)暫停利尿劑、補充液體及白蛋白；糾正電解質(zhì)紊亂。 低血容量性低鈉血癥（特別是血鈉＜110 mmol/L），應(yīng)靜脈補充生理鹽水；而對于高血容量或等容量低鈉血癥患者，可使用選擇性血管加壓素 2 型受體（V2）拮抗劑。 此外，對于３～４級 HE 患者，積極控制腦水腫，20% 甘露醇（250～1000 ml/d，2～6 次/天）或聯(lián)合呋塞米（40～80 mg/d）。 Tips2：降氨治療 高血氨是 HE 發(fā)生的重要因素之一，因此降低氨的生成和吸收非常重要。 乳果糖 乳果糖是由半乳糖與果糖組成的二糖，其不良反應(yīng)少，對于有糖尿病或乳糖不耐受的患者也可以應(yīng)用。 在 HE 時，乳果糖促進腸道嗜酸菌（如乳酸桿菌）的生長，抑制蛋白分解菌，使氨轉(zhuǎn)變?yōu)殡x子狀態(tài)； 乳果糖還減少腸道細菌易位，防治自發(fā)性細菌性腹膜炎，不僅可以改善 MHE（輕微型肝性腦病）患者神經(jīng)心理測驗結(jié)果，提高生活質(zhì)量，還可以阻止 MHE 進展，預(yù)防 HE 復(fù)發(fā)。 常用劑量為每次口服 15～30 ml，2～3 次/d（根據(jù)患者反應(yīng)調(diào)整劑量），以每天 2～3 次軟便為宜。必要時可配合保留灌腸治療。 對乳果糖不耐受的患者可應(yīng)用乳糖醇或其他降血氨藥物，乳糖醇和乳果糖在灌腸時療效相似。 拉克替醇 拉克替醇為腸道不吸收的雙糖，能清潔、酸化腸道，減少氨的吸收，調(diào)節(jié)腸道微生態(tài)，有效降低內(nèi)毒素。 拉克替醇治療 HE 的療效與乳果糖相當，同時起效速度快，腹脹發(fā)生率低，甜度較低，糖尿病患者可正常應(yīng)用。 此外，拉克替醇可有效長期預(yù)防 TIPS 的肝硬化患者 HE 的發(fā)作。 推薦的初始劑量為 0.6 g/kg，分３次于餐時服用。以每日排軟便 2 次為標準來增減服用劑量。 Ｌ-鳥氨酸Ｌ-門冬氨酸（LOLA） LOLA 通過促進肝臟鳥氨酸循環(huán)和谷氨酰胺合成減少氨的水平，可明顯降低患者空腹血氨和餐后血氨，可作為替代治療或用于常規(guī)治療無反應(yīng)的患者。 劑量為 10～40 g/d，靜脈滴注，對 OHE 和 MHE 均有治療作用，LOLA 可單藥或聯(lián)合乳果糖，亦有口服制劑。 α晶型利福昔明 α晶型利福昔明是利福霉素的合成衍生物，口服腸道不吸收抗菌藥物，可以抑制腸道細菌過度繁殖，減少產(chǎn)氨細菌的數(shù)量，減少腸道 NH3 的產(chǎn)生與吸收，從而減輕 HE 癥狀，預(yù)防 HE 的發(fā)生，但對 B 型 HE 無明顯效果。 常用劑量：800～1200 mg/d，分３～４次口服，療程有待進一步研究。 微生態(tài)制劑 包括益生菌、益生元和合生元等，可以促進對宿主有益的細菌菌株的生長，并抑制有害菌群如產(chǎn)脲酶菌的繁殖； 改善腸上皮細胞的營養(yǎng)狀態(tài)、降低腸黏膜通透性，減少細菌易位，減輕內(nèi)毒素血癥并改善高動力循環(huán)； 還可減輕肝細胞的炎癥和氧化應(yīng)激，從而增加肝臟的氨清除。 其他治療藥物 ①精氨酸：鹽酸精氨酸，可用于治療伴代謝性堿中毒的 HE，使用過程中需警惕過量引起酸中毒。因鹽酸精氨酸在 HE 治療中的效果有限，臨床不常規(guī)應(yīng)用。 ②谷氨酰胺：谷氨酸鹽只能暫時降低血氨，不能透過血腦屏障，不能降低腦組織中的氨，且可誘發(fā)代謝性堿中毒，反而加重 HE；另外，腦內(nèi)過多的谷氨酰胺產(chǎn)生高滲效應(yīng)，參與腦水腫的形成，不利于 HE 的恢復(fù)，目前臨床上不常規(guī)應(yīng)用。 ③阿卡波糖：阿卡波糖 300 mg/d 可降低伴有 2 型糖尿病和 1～2 級 HE 患者的臨床癥狀。 ④清除幽門螺旋桿菌（HP）：HP 感染與肝硬化 HE 可能有關(guān)，根治 HP 可有利于臨床預(yù)防及治療肝硬化 HE。 Tips3：鎮(zhèn)靜藥物的應(yīng)用 HE 與 γ-氨基丁酸神經(jīng)抑制受體和 Ｎ-甲基-D-天門冬氨酸-谷氨酸興奮性受體的上調(diào)有關(guān)，導(dǎo)致抑制性和興奮性信號的失衡。 理論上應(yīng)用氟馬西尼、溴隱亭、左旋多巴和乙酰膽堿酯酶抑制劑均是可行的。對于有苯二氮類或阿片類藥物誘因的 HE 昏迷患者，可試用氟馬西尼或納洛酮。溴隱亭、左旋多巴治療 HE 有效的證據(jù)較少，還需進行仔細評估，一般不推薦使用。 納洛酮 血漿β內(nèi)啡肽（β-EP）與 HE 的發(fā)生關(guān)系密切，一方面β-EP 干擾腦細胞 ATP 的代謝過程，導(dǎo)致細胞膜穩(wěn)定性下降及功能障礙，另一方面，β-EP 與大腦內(nèi)阿片受體結(jié)合，抑制大腦皮質(zhì)血液循環(huán)，腦組織血供不足，進一步加重腦細胞功能障礙。 有研究顯示納絡(luò)酮單用或與乳果糖等藥物聯(lián)合，具有促進患者清醒的作用，但這些研究樣本量均較小。 丙泊酚 有研究將丙泊酚與地西泮比較，發(fā)現(xiàn)丙泊酚更安全、更有效控制 HE 的狂躁癥狀。與咪唑安定相比，丙泊酚組恢復(fù)時間更短，認知功能恢復(fù)更快。 苯二氮類鎮(zhèn)靜藥 由于肝癌患者焦慮、抑郁、疼痛的發(fā)生率較高，擾亂睡眠-覺醒周期，因此這些患者常有鎮(zhèn)靜催眠或止痛藥物使用史，這些藥物可以誘發(fā) HE。 氟馬西尼是一種苯二氮拮抗劑，對于嚴重精神異常，如躁狂、危及他人安全及不能配合醫(yī)生診療者，向患者家屬告知風險后，可使用苯二氮類鎮(zhèn)靜藥首先控制癥狀，藥物應(yīng)減量靜脈緩慢注射。 Tips4：營養(yǎng)支持治療 傳統(tǒng)觀點對于 HE 患者采取的是嚴格的限蛋白質(zhì)飲，近年來發(fā)現(xiàn)長時間過度限制蛋白質(zhì)飲食可造成肌肉群減少，更容易出現(xiàn) HE。 正確評估患者的營養(yǎng)狀態(tài)，早期進行營養(yǎng)干預(yù)，可改善患者生存質(zhì)量、降低并發(fā)癥的發(fā)生率、延長患者生存時間。 能量攝入及模式 肝糖原的合成和儲存減少，導(dǎo)致靜息能量消耗增加，使機體產(chǎn)生類似于健康人體極度饑餓情況下發(fā)生的禁食反應(yīng)。 目前認為，每日理想的能量攝入為 35～40kcal/kg（1kcal = 4.184KJ），應(yīng)鼓勵患者少食多餐，每日均勻分配小餐，睡前加餐（至少包含復(fù)合碳水化合物 50 g），白天禁食時間不應(yīng)超過 3～6 h。 蛋白質(zhì) 歐洲腸外營養(yǎng)學(xué)會指南推薦，每日蛋白質(zhì)攝入量為 1.2～1.5 g/kg 來維持氮平衡，肥胖或超重的患者日常膳食蛋白攝入量維持在 2 g/kg，對于 HE 患者是安全的。 HE 患者蛋白質(zhì)補充遵循以下原則 ?3～4 級 HE 患者應(yīng)禁止從腸道補充蛋白質(zhì)； ?1～2 級 HE 患者開始數(shù)日應(yīng)限制蛋白質(zhì)，控制在 20 g/d，隨著癥狀的改善，每 2～３天可增加 10～20 g 蛋白； ?植物蛋白優(yōu)于動物蛋白；靜脈補充白蛋白安全； ?慢性 HE 患者，鼓勵少食多餐，摻入蛋白宜個體化，逐漸增加蛋白總量。 支鏈氨基酸（BCAA） ３～４級 HE 患者應(yīng)補充富含 BCAA（纈氨酸、亮氨酸和異亮氨酸）的腸外營養(yǎng)制劑。 盡管多項研究顯示 BCAA 不能降低 HE 患者病死率，但可耐受正常蛋白飲食或長期補充 BCAA 患者，可從營養(yǎng)狀態(tài)改善中長期獲益。 另外，BCAA 不僅支持大腦和肌肉合成谷氨酰胺，促進氨的解毒代謝，而且還可以減少過多的芳香族氨基酸進入大腦。 其他微量營養(yǎng)素 HE 所致的精神癥狀可能與缺乏微量元素、水溶性維生素，特別是硫胺素有關(guān)，低鋅可導(dǎo)致氨水平升高。對失代償期肝硬化或有營養(yǎng)不良風險的應(yīng)給予復(fù)合維生素或鋅補充劑治療。 Tips5：人工肝治療 肝衰竭合并 HE 時，在內(nèi)科治療基礎(chǔ)上，可針對 HE 采用一些可改善 HE 的人工肝模式，能在一定程度上清除部分炎癥因子、內(nèi)毒素、血氨、膽紅素等。 常用于改善 HE 的人工肝模式有血液灌流、血液濾過、血漿濾過透析、分子吸附再循環(huán)系統(tǒng)（MARS）、雙重血漿分子吸附系統(tǒng)（DPMAS）或血漿置換聯(lián)合血液灌流等。 本文轉(zhuǎn)自“消化時間”，轉(zhuǎn)載僅作觀點分享。2020年01月13日4220
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胡迎賓副主任醫(yī)師 武漢市第四醫(yī)院 消化內(nèi)科 肝性腦病是肝硬化患者的嚴重并發(fā)癥之一，但是如果能夠早期發(fā)現(xiàn)肝性腦?。?期和1期），在誘發(fā)因素去除后，患者腦病癥狀往往能夠緩解。0期肝性腦病可以通過心理測試或智力測試來判斷，1期肝性腦病則有輕度性格改變和精神異常，可有撲翼樣震顫。 肝性腦病的治療需要消除感染、消化道出血、電解質(zhì)紊亂、便秘、鎮(zhèn)靜藥及麻醉藥等所致誘因，控制蛋白質(zhì)攝入量。藥物治療包括乳果糖、拉克替醇、利福昔明、氟馬西尼、支鏈氨基酸和門冬氨酸鳥氨酸等。其他輔助治療包括分子吸附再循環(huán)系統(tǒng)、血液灌流、血液濾過和血漿濾過透析等。 在第一次肝性腦病發(fā)作后，患者反復(fù)發(fā)生的風險很高，一定要在?？漆t(yī)生指導(dǎo)下進行健康教育，了解肝性腦病誘因，依據(jù)肝功能損傷情況調(diào)整飲食結(jié)構(gòu)，避免一次性攝入大量高蛋白飲食，控制血氨水平，保持大便通暢，逐步引導(dǎo)患者家屬觀察患者有無行為性格變化，考察患者有無注意力、記憶力和定向力的減退，盡可能做到肝性腦病的早發(fā)現(xiàn)、早診斷和早治療，提高患者的生存質(zhì)量。2019年07月21日1842
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2019年01月03日2543
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安敬軍副主任醫(yī)師 鄭大一附院 感染性疾病科 肝性腦病是乙肝肝硬化常見的并發(fā)癥，也是常見的死亡原因之一。肝性腦病是一種由于急、慢性肝功能嚴重障礙或各種門靜脈-體循環(huán)分流（簡稱門-體分流）異常所致的，以代謝紊亂為基礎(chǔ)的、輕重程度不同的神經(jīng)精神異常綜合征。我們常說的肝昏迷只是比較嚴重的肝性腦病，并不能代表肝性腦病的全部，也有輕微型的肝性腦病，沒有明顯的臨床表現(xiàn)，只有通過神經(jīng)心理測試才能發(fā)現(xiàn)。肝硬化是肝性腦病的主要原因，占所有肝性腦病的70%以上。我國肝硬化的主要原因是乙肝病毒感染，約占所有肝硬化的60%。除了乙肝病毒感染引起的肝硬化，丙肝病毒感染也可以引起肝硬化，并且近些年有上升的趨勢。另外藥物或肝毒性物質(zhì)，如乙醇、化學(xué)制劑等也可以引起肝性腦病。妊娠急性脂肪肝、自身免疫性肝病、門-體靜脈分流、原發(fā)性肝癌和嚴重感染等也可導(dǎo)致肝性腦病的發(fā)生。肝性腦病的常見誘發(fā)因素包括消化道出血、感染（特別是自發(fā)性腹膜炎、尿路感染和肺部感染）、電解質(zhì)及酸堿平衡紊亂（如脫水、低血鉀、低血鈉）、大量放腹水、過度利尿、進食蛋白質(zhì)過多、便秘、經(jīng)頸靜脈肝內(nèi)門體靜脈分流術(shù)（TIPS）、治療腹水和上消化道出血的外科門體分流術(shù)和使用安眠藥等鎮(zhèn)靜類藥物。關(guān)于肝性腦病的發(fā)生機制沒有準確的說法。約100年前提出了氨中毒學(xué)說，到目前為止氨中毒仍然被認為是肝性腦病的最主要的發(fā)病機制。肝硬化肝功能嚴重異常時肝臟利用氨合成尿素的能力減退，而門體分流存在時，腸道的氨未經(jīng)肝臟解毒而直接進入體循環(huán)，使血氨增高。氨的毒性作用會干擾腦細胞的三羧酸循環(huán)，使大腦細胞的能量供應(yīng)不足，以致不能維持正常功能，從而出現(xiàn)肝性腦病。除此之外，腸道細菌氨基酸代謝產(chǎn)物硫醇與苯酚產(chǎn)生的內(nèi)源性苯二氮卓類物質(zhì)和細菌色氨酸的副產(chǎn)物吲哚及羥吲哚等，會損傷星形膠質(zhì)細胞功能并影響γ-氨基丁酸神經(jīng)遞質(zhì)的傳遞，γ-氨基丁酸為抑制性神經(jīng)遞質(zhì)，增強神經(jīng)元突觸后膜的抑制功能，產(chǎn)生中樞抑制效應(yīng)，其結(jié)果表現(xiàn)為神志改變和昏迷。另一方面，血液中積蓄的苯乙胺及對羥苯乙醇胺隨體循環(huán)進入腦組織，經(jīng)β-羥化酶的作用，形成苯乙醇胺和對羥苯乙醇胺假性神經(jīng)遞質(zhì)，與正常神經(jīng)遞質(zhì)去甲腎上腺素和多巴胺競爭，使其不能產(chǎn)生正常的生理效應(yīng)，也是肝性腦病可能的發(fā)生機制之一。其他的可能發(fā)生機制包括:低鈉血癥導(dǎo)致的星形膠質(zhì)細胞發(fā)生氧化應(yīng)激與氮化應(yīng)激反應(yīng)，神經(jīng)細胞損傷及功能障礙，血-腦屏障通透性增加，出現(xiàn)腦水腫。錳中毒后，80%的錳沉積于大腦基底節(jié)星形膠質(zhì)細胞的線粒體內(nèi)，損傷線粒體功能，出現(xiàn)帕金森樣癥狀。錳可興奮星形膠質(zhì)細胞膜上的轉(zhuǎn)位蛋白，促進神經(jīng)類固醇合成，增強γ-氨基丁酸作用。并且錳可以產(chǎn)生活性氧和毒性兒茶酚胺（6-羥多巴胺），誘導(dǎo)神經(jīng)細胞的凋亡和星形膠質(zhì)細胞轉(zhuǎn)變成Ⅱ型阿爾茨海默細胞。肝硬化患者和肝硬化相關(guān)肝性腦病動物模型中發(fā)現(xiàn)乙酰膽堿酯酶活性增強，導(dǎo)致乙酰膽堿減少，此與肝性腦病發(fā)生相關(guān)?？傮w來說，氨中毒學(xué)說仍是肝性腦病發(fā)生的主要機制，其他多種因素相互協(xié)同，相互依賴，互為因果，共同促成了肝性腦病的發(fā)生和發(fā)展。失代償期肝硬化患者肝性腦病發(fā)生率為30%以上，輕微肝性腦病發(fā)生率約為29.2～57.1%。隨著肝功能損害的加重，其發(fā)生率也在增加，并提示預(yù)后不良。一旦出現(xiàn)肝性腦病， 1年生存率低于50%，3年生存率低于25%。輕微型肝性腦病常無明顯臨床癥狀，只有通過神經(jīng)心理測試才能發(fā)現(xiàn)。肝性腦病的臨床表現(xiàn)因基礎(chǔ)肝病、肝細胞損害的輕重緩急和誘因不同而很不一致,可出現(xiàn)多種臨床表現(xiàn)，主要表現(xiàn)為意識失常、行為障礙和昏迷。按肝病類型可以將肝性腦病分為A、B、C型3種類型。1、A型發(fā)生在急性肝功能衰竭基礎(chǔ)上，多無明顯誘因和前驅(qū)癥狀，常在起病數(shù)日內(nèi)由輕度的意識錯亂迅速陷入深昏迷，甚至死亡，并伴有急性肝功能衰竭的表現(xiàn)，如黃疸、出血、凝血酶原活動度降低等，其病理生理特征之一是腦水腫和顱內(nèi)高壓。2、B型由門-體分流所致，無明顯肝功能障礙，肝組織活檢證實肝組織學(xué)結(jié)構(gòu)正常。3、C型C型肝性腦病是在慢性肝損傷及肝硬化等慢性肝臟疾病的基礎(chǔ)上發(fā)生的。C型肝性腦病以慢性反復(fù)發(fā)作的性格、行為改變、言語不清，甚至木僵、昏迷為特征，常伴有撲翼樣震顫、肌張力增高、腱反射亢進、踝陣攣或巴賓斯基征陽性等神經(jīng)系統(tǒng)異常表現(xiàn)。在臨床表現(xiàn)上除了根據(jù)肝病類型將肝性腦病分類外，還根據(jù)肝性腦病的不同嚴重程度分級。目前West-Haven分級標準應(yīng)用最為廣泛，分為0-4級共5級。0級①沒有能覺察的人格或行為變化②無撲翼樣震顫1級①輕度認知障礙②欣快或抑郁③注意時間縮短④加法計算能力降低⑤可引出撲翼樣震顫2級①倦怠或淡漠②輕度定向異常（時間和空間定向）③輕微人格改變④行為錯亂，語言不清⑤減法計算能力異常⑥容易引出撲翼樣震顫3級①嗜睡到半昏迷，但是對語言刺激有反應(yīng)②意識模糊③明顯的定向障礙④撲翼樣震顫可能無法引出4級昏迷（對言語和強刺激無反應(yīng)）因為很難區(qū)別West-Haven分級標準中的0級和1級的表現(xiàn)，尤其是1級肝性腦病中，欣快或抑郁或注意時間縮短等征象難以識別,且慢性乙肝患者發(fā)生肝性腦病是一個連續(xù)的過程。因此，近年國際肝性腦病和氮代謝協(xié)會（ISHEN）制定了SONIC分級標準，將輕微型肝性腦病、0級和1級的肝性腦病歸為隱匿型肝性腦?。–HE），其定義為有神經(jīng)心理學(xué)和（或）神經(jīng)生理學(xué)異常，但無定向力障礙、無撲翼樣震顫的肝硬化患者。將有明顯肝性腦病臨床表現(xiàn)的患者，即West-Haven分級標準中2、3、4級肝性腦病定義為顯性肝性腦?。∣HE），即有神經(jīng)心理學(xué)和（或）神經(jīng)生理學(xué)異常且有定向力障礙、無撲翼樣震顫的肝硬化患者肝性腦病的診斷除了可以依靠臨床表現(xiàn)分級外，還需進行一系列的輔助檢查確定是否有肝性腦病發(fā)生的可能或是否發(fā)生了肝性腦病。輔助檢查包括：1、肝功能實驗如總膽紅素升高和白蛋白、凝血酶原活動度明顯降低等，提示有嚴重的肝功能障礙，肝性腦病的發(fā)生率較高。2、血氨肝性腦病尤其是門-體分流性腦病患者多有血氨增高，但是血氨水平與病情嚴重程度之間無確切關(guān)系?？崭轨o脈血氨酶法測定正常值為18-72μmol/L,動脈血氨的含量為靜脈血氨的0.5-2倍，空腹動脈血氨比較穩(wěn)定可靠。有研究表明，動脈氨分壓可能比血氨濃度更能反映肝性腦病病情的嚴重程度。3、神經(jīng)生理學(xué)檢測包括腦電圖和腦誘發(fā)電位。腦電圖反映大腦皮質(zhì)功能，只有在嚴重肝性腦病患者中才能檢測出特征性三相波，所以不能作為肝性腦病早期診斷的指標。腦誘發(fā)電位分為視覺誘發(fā)電位、聽覺誘發(fā)電位和軀體誘發(fā)電位。聽覺誘發(fā)電位診斷肝性腦病效能高，視覺誘發(fā)電位檢測結(jié)果可重復(fù)性差。神經(jīng)生理學(xué)檢測的優(yōu)點是沒有學(xué)習效應(yīng)，結(jié)果相對特異，缺點是需要專業(yè)的設(shè)備且敏感性差，且與神經(jīng)心理學(xué)的結(jié)果一致性差。因此不推薦用于早期肝性腦病診斷。4、影像學(xué)檢查頭顱CT及MRI主要用于排除腦血管意外（中風、卒中）、顱內(nèi)腫瘤等疾病，同時在A型肝性腦病患者中可發(fā)現(xiàn)腦水腫。磁共振質(zhì)譜分析（MRS）和功能MRI可獲得腦內(nèi)分子和功能變化數(shù)據(jù)，診斷肝性腦病的效能目前處于研究階段。腹部CT或MRI有助于肝硬化及門-體分流的診斷。5、神經(jīng)心理學(xué)測試推薦使用肝性腦病心理學(xué)評分（PHES）診斷輕微型肝性腦病。PHES包括NCT-A（數(shù)學(xué)連接試驗-A）、NVT-B、DST（數(shù)字符號試驗）、軌跡描繪實驗（LTT）和系列打點試驗（SDT）5個子項目。肝性腦病的診斷主要依據(jù)急性肝功能衰竭、肝硬化和（或）廣泛門-體分流病史、神經(jīng)精神異常的表現(xiàn)與血氨測定等輔助檢查，但需排除其他原因所致的神經(jīng)精神異常。肝性腦病是乙肝肝硬化患者主要的死亡原因之一，早期識別，及時治療是改善其預(yù)后的關(guān)鍵。輕微型肝性腦病患者常有生活質(zhì)量和工作效率下降的表現(xiàn)，肝性腦病的發(fā)展是一個漸進的過程，因此應(yīng)積極篩查和防治輕微型肝性腦病，避免出現(xiàn)肝性腦病造成嚴重的后果。輕微型肝性腦病和肝性腦病的治療原則基本相同，主要有以下幾個原則：1、尋找和去除誘因；2、減少來自腸道有害物質(zhì)如氨等的產(chǎn)生和吸收；3、適當?shù)臓I養(yǎng)支持及維持水電解質(zhì)平衡；4、根據(jù)臨床類型、不同誘因和疾病的嚴重程度制訂個體化的治療方案。對于乙型肝炎肝硬化所引起的肝性腦病，在持續(xù)抗病毒治療的基礎(chǔ)上積極地去除誘發(fā)因素、合理的營養(yǎng)支持，針對肝性腦病的發(fā)生機制合理用藥。1、抗病毒治療抗病毒藥物應(yīng)首選恩替卡韋（ETV）或替諾福韋酯（TDF）。抗病毒藥物不宜隨意減量、中斷、延長服藥間隔時間、停藥，應(yīng)終生服藥。2、去除誘因大部分的肝性腦病都有一定的誘發(fā)因素，而在誘發(fā)因素去除后，肝性腦病常能自行緩解，因此去除誘因?qū)Ω涡阅X病的治療非常重要。對于有肝性腦病的肝硬化患者，有些情況是由于細菌感染所誘發(fā)的，因此應(yīng)積極尋找感染源，盡早進行經(jīng)驗性抗生素治療。對于上消化道出血的肝性腦病患者，應(yīng)使用藥物、內(nèi)鏡、或血管介入等方法止血，并清除胃腸道內(nèi)積血。過度利尿引起的容量不足性堿中毒和電解質(zhì)紊亂也會誘發(fā)肝性腦病，所以此時應(yīng)暫停使用利尿劑，并適當補充液體及白蛋白以糾正電解質(zhì)紊亂。由于便秘可增加氨從胃腸道的吸收，所以應(yīng)保持排便通暢，首選能降低腸道PH值的通便藥物。對于正在使用鎮(zhèn)靜劑的慢性乙肝患者，根據(jù)具體情況考慮暫?；驕p少藥物劑量。對于肝性腦病患者出現(xiàn)嚴重精神異常表現(xiàn)，如狂躁、危及自身或他人安全和不能配合治療者，適當應(yīng)用鎮(zhèn)靜劑有助于控制癥狀。但是藥物的選擇和劑量需個體化，應(yīng)向患者家屬充分告知利弊和潛在風險，并獲得知情同意。3、營養(yǎng)支持對于乙肝肝硬化患者應(yīng)制定個體化的蛋白營養(yǎng)支持方案，不宜長時間過度限制蛋白飲食，否則會造成肌肉群減少，更易出現(xiàn)肝性腦病。歐洲腸內(nèi)與腸外營養(yǎng)學(xué)會（ESPEN）指南推薦肝性腦病1級和2級患者非蛋白質(zhì)能量攝入量為每天每公斤體重104.6～146.4KJ，蛋白質(zhì)起始攝入量為每天每公斤體重0.5g，之后逐漸增加至每天每公斤1.0～1.5g。若患者對動物蛋白不耐受，可適當補充支鏈氨基酸及植物蛋白。對于3級和4級肝性腦病患者推薦非蛋白質(zhì)能量攝入量與1級和2級患者相同。蛋白質(zhì)攝入量為每天每公斤體重0.5～1.2g。肝性腦病患者首選腸內(nèi)營養(yǎng)，若必須進行腸外營養(yǎng)時，建議脂肪供能占非蛋白能量的35～50%，其余由碳水化合物提供。為輕微型肝性腦病患者提供熱量及蛋白質(zhì)有助于改善病情，進食早餐可以提高輕微型肝性腦病患者的注意力及操作能力。4、常用治療藥物①乳果糖和拉克替醇這兩種藥物是腸道不能吸收的雙糖，能酸化腸道，減少氨的吸收。乳果糖是被美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準長期治療肝性腦病的一線藥物。其不良反應(yīng)少，不吸收雙糖的雜糖含量低（2%），對于有糖尿病或乳糖不耐受的患者也可以使用，但有腸梗阻時禁用。最新研究表明，乳果糖可以有效預(yù)防肝硬化上消化道出血的患者發(fā)生肝性腦病?？诜楣强娠@著改善肝硬化輕微型肝性腦病患者的智力測驗結(jié)果，并且提高患者的生活質(zhì)量。乳果糖在結(jié)腸中被消化道菌叢轉(zhuǎn)化成低分子量有機酸，導(dǎo)致腸道內(nèi)pH值下降，并通過保留水分，增加糞便體積，促進腸道嗜酸菌（如乳酸桿菌）的生長，抑制蛋白分解菌，使氨轉(zhuǎn)變?yōu)殡x子狀態(tài)，從而改善氨中毒的情況；通過降低pH值，發(fā)揮滲透效應(yīng)，從而發(fā)揮導(dǎo)瀉作用。乳果糖口服溶液治療肝性腦病的常用劑量是每次口服10～30ml，每天2～3次，以每天產(chǎn)生2～3次pH＜6的軟便為宜。當患者反應(yīng)過于遲鈍而無法口服時，可灌腸給藥。治療初始幾天可能會有腹脹，通常繼續(xù)治療即可消失，當劑量高于推薦治療劑量時，可能會出現(xiàn)腹痛和腹瀉，此時應(yīng)減少使用劑量。如果長期大劑量服用，患者可能會因腹瀉出現(xiàn)電解質(zhì)紊亂。拉克替醇治療肝性腦病的療效與乳果糖相當，其特點是甜度較低。拉克替醇系二糖，在小腸內(nèi)不被水解吸收，而以原形進入結(jié)腸。主要被結(jié)腸內(nèi)微生物中的擬桿菌和乳酸桿菌降解，生成醋酸、丙酸和丁酸，從而酸化結(jié)腸內(nèi)容物，降低了腸道pH值，使氨離子形成氨鹽而難以透過腸黏膜進入門靜脈，抑制了游離氨的生成和吸收，并使糞便氮排泄增加，那些分解拉克替醇的細菌也能吸收氨，有效降低血氨濃度。拉克替醇初始使用劑量為每公斤體重0.6g，分3次就餐時服用，以每日排軟便2次為標準來增減拉克替醇的服用量。常見的不良反應(yīng)有胃腸脹氣、腹部脹痛和痙攣，常發(fā)生在服藥初期。②腸道非吸收抗生素腸道微生物在肝性腦病發(fā)病中有重要的作用，口服抗生素可以減少腸道中產(chǎn)氨細菌的數(shù)量，有效治療肝性腦病。目前常用的為非氨基糖苷類抗生素利福昔明。每次400mg，每8小時1次，口服。該藥為利福霉素的衍生物，腸道幾乎不吸收，可廣譜、強效的抑制腸道內(nèi)細菌生長，顯著提高乙肝肝硬化肝性腦病患者智力測驗結(jié)果，逆轉(zhuǎn)輕微型肝性腦病，改善患者的生活質(zhì)量。部分患者用藥后可出現(xiàn)惡心（通常出現(xiàn)在第一次服藥后），但癥狀可迅速消退。大劑量長期用藥，極少數(shù)患者可能出現(xiàn)蕁麻疹樣皮膚反應(yīng)。③門冬氨酸-鳥氨酸（LOLA）LOLA可增加氨基甲酰磷酸合成酶及鳥氨酸氨基甲酰轉(zhuǎn)移酶的活性，促進腦、肝、腎利用氨合成尿素和谷氨酰胺，從而降低血氨，緩解肝性腦病。門冬氨酸-鳥氨酸分為注射液和口服顆粒。對于肝昏迷早期或肝昏迷期出現(xiàn)意識模糊狀態(tài)的患者，應(yīng)該根據(jù)病情的嚴重程度，在24小時內(nèi)給予至少40g。在使用前應(yīng)用注射用溶液稀釋，然后經(jīng)靜脈輸入。本品可以和常用的各種注射用溶液混合而不發(fā)生任何問題。由于靜脈耐受方面的原因，每500毫升溶液中不要溶解超過30gLOLA。輸入速度最大不要超過每小時5g。如果患者的肝功能已經(jīng)完全受損，輸液速度必須根據(jù)患者的個體情況來調(diào)整，以免引起惡心和嘔吐。偶爾會有惡心，少數(shù)病例出現(xiàn)嘔吐?？偟膩碚f，上述癥狀都是一過性的，不需要停止治療。減少藥物使用劑量或減慢輸液速度，這些不良反應(yīng)就可以消失。LOLA在改善輕微型肝性腦病，降低輕微肝性腦病患者血氨、改善智力測驗成績及改善生活質(zhì)量方面與乳果糖及益生菌有同樣的效果。④支鏈氨基酸（BCAA）相關(guān)研究顯示，BCAA可以糾正氨基酸代謝不平衡，并不能降低肝性腦病的復(fù)發(fā)率，但是對輕微型肝性腦病的改善是有益的。可以作為肝性腦病患者飲食中的營養(yǎng)補充。⑤調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)的藥物肝性腦病與γ-氨基丁酸神經(jīng)抑制受體和N-甲基-D-天門冬氨酸-谷氨酸興奮性受體的信號失衡有關(guān)。理論上應(yīng)用氟馬西尼、納洛酮、溴隱亭、左旋多巴和乙酰膽堿酯酶抑制劑均是可行的。國內(nèi)對納洛酮單用或與乳果糖等藥物聯(lián)合應(yīng)用研究發(fā)現(xiàn)，其具有促進患者清醒的作用，但研究樣本量較小，僅作為參考。氟馬西尼并不能有效改善肝性腦病患者的臨床級別。對于有苯二氮卓類或阿片類藥物誘因的肝性腦病昏迷患者，可試用氟馬西尼或納洛酮。溴隱亭、左旋多巴可用于治療伴有共濟失調(diào)的肝性腦病患者，但這些藥物的應(yīng)用還應(yīng)仔細評估。⑥微生態(tài)制劑微生態(tài)制劑可以促進宿主腸道內(nèi)有益細菌群如乳酸桿菌的生長，并抑制有害菌群如產(chǎn)脲霉菌的生長，可以改善腸上皮細胞的營養(yǎng)狀態(tài)、降低腸道通透性，從而減少細菌移位和內(nèi)毒素血癥的發(fā)生，并可改善高動力循環(huán)狀態(tài)，還可減輕肝細胞的炎性反應(yīng)和氧化應(yīng)激，從而增強肝臟的氨清除。微生態(tài)制劑可顯著降低難治性肝性腦病的發(fā)生率，且對輕微型肝性腦病有效，由于其安全性及耐受性良好可用于長期治療。⑦其他藥物精氨酸是肝臟合成尿素的鳥氨酸循環(huán)中的中間代謝產(chǎn)物，可促進尿素的合成以降低血氨水平。使用方法為靜脈點滴，每次15～20g，加入10%的葡萄糖中慢滴（大于4個小時），每天1～2次。兒童酌情減量。精氨酸可引起高氯性酸血癥，腎功能減退者或大劑量使用時更易發(fā)生酸中毒，少數(shù)患者可出現(xiàn)過敏反應(yīng)。靜脈滴注過快可引起流涎、面部潮紅及嘔吐等。有報道肝腎功能不全或糖尿病患者使用本品可引起高鉀血癥。靜脈滴注可引起肢體麻木和頭痛、惡心、嘔吐及局部靜脈炎，靜脈給予大劑量精氨酸可使外周血管擴張而引起低血壓。阿卡波糖對肝性腦病的確切作用機制不明，可能與抑制小腸刷狀緣的α-葡萄糖苷酶有關(guān)。每天口服阿卡波糖300mg，治療8周，可降低伴有2型糖尿病的乙肝肝硬化1級和2級肝性腦病患者的血氨水平，并改善NCT速度。不良反應(yīng)包括腹痛、脹氣和腹瀉。5、其他輔助治療方法分子吸附再循環(huán)系統(tǒng)（MARS）可改善進展期乙肝肝硬化患者的肝性腦病。當終末期肝病模型（MELD）評分≥30分時，MARS治療后68%的患者肝性腦病明顯改善。MARS治療需要有經(jīng)驗的?？漆t(yī)生操作指導(dǎo)，并且需獲得患者及家屬知情同意。乙肝肝硬化肝性腦病的防治需要患者及家屬積極配合治療。為了避免肝性腦病的發(fā)生，乙肝肝硬化時應(yīng)注意以下幾個方面加強對患者及家屬有關(guān)肝性腦病的知識宣教，讓患者及家屬了解輕微型肝性腦病的潛在危害，熟悉肝性腦病的誘發(fā)因素。盡可能避免大劑量的高蛋白質(zhì)飲食。避免長時間的無蛋白飲食。根據(jù)患者對蛋白質(zhì)的耐受情況，每日蛋白質(zhì)攝入量每公斤體重0.5g-1.5g，循序漸進。蛋白質(zhì)的攝入量及利尿劑的使用量應(yīng)在專業(yè)醫(yī)師指導(dǎo)下進行。家屬注意觀察患者性格及行為變化，以便早發(fā)現(xiàn)早治療。積極預(yù)防和治療乙肝肝硬化門靜脈高壓引起的腹水、上消化道出血、電解質(zhì)紊亂、感染等肝性腦病的誘發(fā)因素。腹水或（和）上消化道出血時慎重選擇外科門體分流術(shù)和TIPS，因為這些手段容易引起肝性腦病。避免不合理地大量放腹水和利尿。避免不合理地大量應(yīng)用麻醉劑和鎮(zhèn)靜劑。對于乙肝肝硬化患者，應(yīng)定期進行輕微型肝性腦病相關(guān)項目的檢查，尤其是外科門體分流術(shù)和TIPS后肝性腦病的篩查。發(fā)現(xiàn)輕微型肝性腦病時應(yīng)及時治療，避免其發(fā)展成為顯性肝性腦病。對于反復(fù)發(fā)生的肝性腦病，可以考慮長期應(yīng)用乳果糖、腸道微生態(tài)制劑和腸道非吸收抗生素。如肝性腦病發(fā)作過于頻繁，明顯影響生活質(zhì)量，年齡小于60歲者，可考慮肝移植。對于肝性腦病患者包括輕微型肝性腦病，日常生活中應(yīng)避免獨自外出以避免交通事故或丟失，避免騎車、開車、高空作業(yè)、游泳、浴池中洗澡。本文著作權(quán)歸作者所有。商業(yè)轉(zhuǎn)載請聯(lián)系作者獲得授權(quán)，非商業(yè)轉(zhuǎn)載請注明出處。2018年08月16日7023
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