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黃俊廷主治醫(yī)師 中山大學(xué)腫瘤防治中心 兒童腫瘤科 撰稿：黃俊廷 審核：甄子俊 劉鈞澄 中山大學(xué)腫瘤防治中心兒童腫瘤科 病例簡(jiǎn)介 1.基本情況： 患者，女性，5歲。 主訴：體檢發(fā)現(xiàn)肝占位4個(gè)月。 2.現(xiàn)病史： 患兒2011年6月因口腔皰疹看病，B超檢查發(fā)現(xiàn)肝內(nèi)占位性病變，無(wú)腹痛、惡心、黃疸等不適，家屬未予重視。 2011年10月2日在深圳市兒童醫(yī)院行上中腹部CT示：右側(cè)腹部巨大占位性病變，約9.8×9.0×8.6cm。 3.既往史：無(wú)肝炎等病史。 3.家族史：無(wú)特殊。 4.體格檢查： 右側(cè)腹部可及一約10cm×9cm巨大包塊，質(zhì)硬，肝右肋下約6cm，肝向左移位至左肋下約3cm。余檢查未見(jiàn)異常。 5.相關(guān)檢查結(jié)果： 血常規(guī)、生化常規(guī)、尿常規(guī)、大便常規(guī)、常規(guī)心電圖未見(jiàn)明顯異常。 腫瘤標(biāo)記物：甲胎蛋白（AFP）>121000ng/ml（0～25 ng/ml）。 胸部+上下腹部CT檢查：肝右葉增大，右后葉可見(jiàn)軟組織影，約9.8×9.0×8.6cm，邊界欠清晰，密度不均勻，其內(nèi)可見(jiàn)鈣化灶，增強(qiáng)掃描不均勻強(qiáng)化，考慮肝母細(xì)胞瘤；下腔靜脈內(nèi)低密度影，考慮瘤栓；雙肺多發(fā)結(jié)節(jié)影，長(zhǎng)徑約2~11mm，邊界清晰，考慮轉(zhuǎn)移瘤；前縱膈軟組織影，考慮未退化胸腺組織。 圖1 胸部+上下腹部CT 6.診斷：肝母細(xì)胞瘤伴下腔靜脈瘤栓、肺轉(zhuǎn)移（高危） 7.治療計(jì)劃 新輔助化療 → 手術(shù)→ 輔助化療。 8.治療過(guò)程 本病人因腫瘤巨大，伴下腔靜脈瘤栓，手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)大，外科醫(yī)生評(píng)估后暫不能做手術(shù)切除。予B超引導(dǎo)下肝臟病變穿刺活檢術(shù)。 病理：肝臟占位性病變穿刺組織符合惡性腫瘤，考慮肝母細(xì)胞瘤。 此患者首選化療：方案：AP（ THP +DDP±VCR ） 圖2 化療前后腫瘤標(biāo)記物的變化 2程化療后復(fù)查CT示：肝右葉病灶縮小，約7.1×8.0cm，肝右靜脈、下腔靜脈內(nèi)病灶，雙肺轉(zhuǎn)移瘤病灶范圍較前縮小。 4程化療后于復(fù)查CT：肝腫物較前縮小，大小約6.2×6.9×7.7cm，右肺上葉尖段小結(jié)節(jié)，考慮轉(zhuǎn)移瘤可能性大，療效SD。 圖3 兩程化療后復(fù)查CT 2011年1月19日于中山一院行“右半肝切除+下腔靜脈瘤栓去除術(shù)”。 術(shù)后病理示：肝母細(xì)胞瘤。 術(shù)后于中山一院行“奈達(dá)鉑+吡柔比星+環(huán)磷酰胺”化療1程。 圖4 手術(shù)后CT 2012年2月14日繼續(xù)予DDP+VCR+THP方案化療1個(gè)程。 后考慮患兒已連續(xù)吡柔比星化療6程，心臟累積毒性大，2012年3月6日~2012年4月11日改行CBP+VCR+5-Fu方案化療2程。 末次化療后全面復(fù)查CT肺部病灶消失。 圖5 術(shù)后輔助化療后腫瘤標(biāo)記物的變化 圖6 末次化療后復(fù)查CT 9.隨訪： 該患者2012年5月起予Xeloda維持治療半年，半年后停藥觀察。 治療后患者定期返院復(fù)診。 患者長(zhǎng)期隨訪，無(wú)病存活至今。 點(diǎn)評(píng) 本例為晚期高危肝母細(xì)胞瘤瘤患者經(jīng)綜合治療的成功案例，肝母細(xì)胞瘤對(duì)化療敏感，化療后腫瘤縮小進(jìn)行手術(shù)切除，再予以輔助化療，雖然晚期轉(zhuǎn)移患者預(yù)后較差，總體仍有30%的無(wú)病生存率。 兒童腹部腫瘤中15%是原發(fā)性肝腫瘤，其中66%是惡性腫瘤，最常見(jiàn)的是肝母細(xì)胞瘤。由國(guó)際四大主要研究中心組成的兒童肝臟腫瘤國(guó)際合作中心（The Children's Hepatic tumors International Collaboration, CHIC）的一項(xiàng)研究中綜合了4大研究中心的8個(gè)多中心研究里25年共1605例兒童肝母細(xì)胞瘤的數(shù)據(jù)，提出PRETEXT IV期、年齡＞8歲、AFP＜100ng/ml、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、血管侵犯、多發(fā)腫瘤和初診時(shí)腫瘤破裂是主要預(yù)后不良因素，定為高風(fēng)險(xiǎn)亞組，診斷時(shí)疾病廣泛，治療反應(yīng)差，生存較差。 對(duì)于高危肝母細(xì)胞瘤，即便現(xiàn)有化療方案的改進(jìn)及肝移植手術(shù)的成熟已大大提高這類患兒的生存率，5年生存率仍只有30%左右。SIOPEL近年來(lái)開展的臨床研究確定由劑量強(qiáng)化型以順鉑為基礎(chǔ)的密集化療，并在化療后對(duì)這些患者采用手術(shù)治療盡可能切除所有殘存的腫瘤病變（如果需要的話也可以進(jìn)行肝移植和轉(zhuǎn)移瘤切除術(shù)）。結(jié)果生存有了較大的提升，3年無(wú)事件生存率為76%，3年總體生存率為83%。對(duì)于難治復(fù)發(fā)患者，則可考慮參加臨床試驗(yàn)，接受靶向治療等。 肝母細(xì)胞瘤早期癥狀不明顯，通常有癥狀時(shí)腫瘤已經(jīng)較大，最常見(jiàn)的體征是摸到腹部腫物，一旦發(fā)現(xiàn)腹部腫塊需要及時(shí)就醫(yī)。肝母細(xì)胞瘤的診治需要手術(shù)和化療的綜合治療，早期患者預(yù)后較好，晚期患者相對(duì)較差，但仍有部分能有治愈希望，建議咨詢的兒童腫瘤?？?，制定最適合的MDT多學(xué)科綜合治療方案。2021年03月22日
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曾輝主任醫(yī)師 武漢市第六醫(yī)院 腫瘤科 肝母細(xì)胞瘤付出巨大的努力，人不能完全治愈癌癥1.手術(shù)、放療設(shè)備的改進(jìn)，做到了腫瘤治療物理上的精準(zhǔn)2.對(duì)腫瘤生物學(xué)、腫瘤遺傳學(xué)、腫瘤免疫學(xué)等了解有限至今還不能完全做到腫瘤治療生物學(xué)上的精準(zhǔn)3.腫瘤細(xì)胞的異質(zhì)性：癌驅(qū)動(dòng)基因的多樣性與變異性群體異質(zhì)性、空間異質(zhì)性、時(shí)間異質(zhì)性4.腫瘤微環(huán)境的復(fù)雜性：乏氧與酸化，與體內(nèi)大環(huán)境迥異腫瘤抑制性免疫微環(huán)境、腫瘤新生脈管形成、腫瘤組織代謝重塑肝母細(xì)胞瘤(hepatoblastoma)是兒童最常見(jiàn)的肝臟腫瘤，約占兒童原發(fā)性肝臟惡性腫瘤的62%。該病起源于肝臟胚胎原基細(xì)胞，屬上皮來(lái)源的肝臟惡性腫瘤。1896年，Walter首先以癌瘤為名報(bào)道此病，也有稱肝胚胎瘤、嬰幼兒肝細(xì)胞癌。肝母細(xì)胞瘤多為單發(fā)，大小不等。本病惡性程度高，可通過(guò)血液和淋巴途徑廣泛轉(zhuǎn)移，較常見(jiàn)的轉(zhuǎn)移部位有肺、腹腔、淋巴結(jié)和腦。1.病因及發(fā)病機(jī)制病因：病因可能是胚胎結(jié)締組織的異常發(fā)育，是由肝臟胚胎原基細(xì)胞發(fā)生的惡性腫瘤。新生兒可能在子宮內(nèi)發(fā)生，有文獻(xiàn)報(bào)道發(fā)生于妊娠7個(gè)月胎兒。成年人可能是胚胎性肝細(xì)胞在肝內(nèi)多年后，才發(fā)生惡性腫瘤。發(fā)病機(jī)制：肝母細(xì)胞瘤多發(fā)生在肝右葉，約半數(shù)病例侵犯兩葉或?yàn)槎嘀行男?。一般為單發(fā)，圓形，界限清楚，瘤體直徑在5～625px不等。腫瘤的大體表現(xiàn)與所含的骨樣、軟骨或纖維組織等間葉組織成分有關(guān)。通常來(lái)說(shuō)，腫瘤呈粗糙結(jié)節(jié)狀或分葉狀隆起于肝表面，界限清楚，半數(shù)有包膜，質(zhì)地較硬。腫瘤顏色為棕褐色至灰白色，剖面質(zhì)地均勻一致，可發(fā)生出血、壞死和鈣化，多不伴有肝硬化。鏡下顯示，腫瘤由成熟期不同生長(zhǎng)階段的上皮成分和間質(zhì)變異成分所構(gòu)成。根據(jù)腫瘤細(xì)胞的分化程度，可分為胎兒型(高分化型)、胚胎型(低分化型)與混合型。胎兒型：胎兒型肝細(xì)胞比正常肝細(xì)胞小，呈多邊形，胞界清楚，胞漿呈嗜酸性顆粒狀，可有空泡，細(xì)胞核漿比例為1∶4～1∶2，核呈圓形或卵圓形，染色質(zhì)粗細(xì)不一，含單個(gè)核仁，核分裂象少見(jiàn)。細(xì)胞排列成兩個(gè)細(xì)胞厚的不規(guī)則肝細(xì)胞束，肝束之間為肝竇。肝母細(xì)胞瘤細(xì)胞核DNA含量分析顯示，胎兒型多為二倍體。胚胎型：胚胎型肝上皮細(xì)胞分化較差，細(xì)胞小，梭形，胞界模糊，胞漿少，核漿比例為1∶1～2，核染色質(zhì)豐富，核仁大而明顯，核分裂象易見(jiàn)。此型細(xì)胞黏附能力差，往往簇集成玫瑰花瓣?duì)罨蚵?lián)結(jié)成疏松的索帶狀。肝母細(xì)胞瘤細(xì)胞核DNA含量分析顯示，胚胎型多為異倍體，異倍體腫瘤易發(fā)生血管侵犯，預(yù)后較差。常見(jiàn)的肝外轉(zhuǎn)移為肺、腹部淋巴結(jié)和腦等?；旌闲停夯旌闲透文讣?xì)胞瘤還含有其他間質(zhì)成分，如骨樣組織、軟骨、細(xì)條紋的肌肉、鱗狀細(xì)胞灶、角化珠等。2.流行病學(xué)肝母細(xì)胞瘤基本上是小兒腫瘤，Kassai等報(bào)道90%的病人年齡小于3歲，5歲以上較少見(jiàn)，成人罕見(jiàn)。病人男女之比為2.5∶1。本病以北美、日本及歐洲較多見(jiàn)，占兒童期腫瘤的0.2%～5.8%；英國(guó)15歲以下兒童發(fā)病率約1/10萬(wàn)，美國(guó)波士頓兒童醫(yī)院醫(yī)療中心的住院患兒中的罹患率約為1/1萬(wàn)，我國(guó)西安地區(qū)統(tǒng)計(jì)占3%。肝母細(xì)胞瘤有家族性發(fā)病傾向，有報(bào)道一家姐妹和兄弟發(fā)病的記載。并與家族性腺瘤樣息肉病(FAP)之間的家族性有關(guān)。有人報(bào)道5個(gè)家族有此兩種病同時(shí)存在。有FAP家族病史的發(fā)病率0.42%，一般人群僅為1/10萬(wàn)。3.臨床表現(xiàn)初發(fā)病時(shí)，一般癥狀不明顯，無(wú)黃疸或發(fā)熱?？筛共棵洕M在洗澡時(shí)被父母發(fā)現(xiàn)。有時(shí)是在健康檢查時(shí)被醫(yī)生發(fā)現(xiàn)了腹部腫塊。稍大兒童可訴腹痛。肝癌細(xì)胞有時(shí)可產(chǎn)生促性腺激素而使患兒發(fā)生性早熟。個(gè)別患兒見(jiàn)皮膚出現(xiàn)色素沉著。有的患兒不覺(jué)有腹痛。病程較一般惡性腫瘤進(jìn)展迅速?？捎惺秤麥p退、乏力、進(jìn)行性體重減輕。晚期可有發(fā)熱、繼發(fā)性貧血、腹水及下肢水腫。偶見(jiàn)上消化道出血及黃疸。觸診肝大堅(jiān)硬，肝邊緣明顯硬，表面不光滑、有結(jié)節(jié)。4.并發(fā)癥巨大腫瘤偶有破裂，引起急腹癥的癥狀和體征。另有小部分病兒伴有先天性畸形，如腭裂、巨舌、耳郭發(fā)育不良、右腎上腺缺如、臍疝、心血管畸形或腎臟畸形等。5.檢查實(shí)驗(yàn)室檢查：一般實(shí)驗(yàn)室檢查可有血紅蛋白降低，紅細(xì)胞、血小板下降；肝功能輕度異常，AKP和IDH輕中度升高；AFP在大多數(shù)患者可顯著升高，AFP80%～90%陽(yáng)性，100%含量升高，個(gè)別可高達(dá)10萬(wàn)ng/mL；約50%患兒尿中排出胱硫醚，男性早熟患兒血清和尿中人絨毛膜促性腺激素(HCG)、促黃體生成素和睪酮水平升高。活組織檢查經(jīng)皮肝穿刺活組織檢查可明確診斷。其他輔助檢查：影像學(xué)檢查可發(fā)現(xiàn)肝臟巨大占位性病變，對(duì)肝母細(xì)胞瘤的診斷有價(jià)值。B超：超聲顯示不均質(zhì)回聲增強(qiáng)的孤立性腫塊。肝臟局部明顯增大失去正常形態(tài)，肝內(nèi)呈巨塊型強(qiáng)回聲，內(nèi)部強(qiáng)弱不等，分布不均，有液化時(shí)呈混合型回聲圖像，偶爾能發(fā)現(xiàn)瘤內(nèi)呈點(diǎn)狀或不規(guī)則的鈣化灶，腫瘤包膜光帶完整。CT檢查：CT顯示低密度巨塊性腫瘤，CT值降低，但呈多血供型者與肝癌不易鑒別。表現(xiàn)如下：平掃肝實(shí)質(zhì)內(nèi)單個(gè)或多個(gè)低密度腫塊，均質(zhì)或不均質(zhì)(以不均質(zhì)為多)，邊界清楚或不清楚。增強(qiáng)掃描病灶不均質(zhì)增強(qiáng)，主要在病灶周圍。6.診斷根據(jù)患者年齡小，為少年兒童，有些在出生后不久即可有腹部膨隆、厭食、腹脹、體重減輕、腹部腫塊，或伴性早熟，AFP升高，影像學(xué)證實(shí)肝內(nèi)占位性腫塊，結(jié)合輔助檢查多可做出診斷，活組織病理檢查可明確診斷。7.治療臨床分期治療原則(SIOPEL-Ⅰ分期)Ⅰ期：部分肝葉切除或相應(yīng)部位肝段切除。ⅡA1期：肝右葉切除；ⅡA2期：肝左葉切除。ⅡB期：相應(yīng)肝段切除。Ⅲ1、ⅢA2期：超半肝切除或先行聯(lián)合化療待腫瘤減量后手術(shù)切除。ⅢB1、ⅢB2期：先行聯(lián)合化療待腫瘤減量后行相應(yīng)受累部位的肝切除。Ⅳ期：聯(lián)合化療或放療后可行肝移植術(shù)。各期如有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、肝外浸潤(rùn)及血管受累者應(yīng)先行聯(lián)合化療，根據(jù)化療效果判斷是否予以手術(shù)治療。手術(shù)治療：早期的完全的手術(shù)切除可以治愈此病。腫瘤形態(tài)呈塊狀者容易切除，但腫瘤呈多發(fā)結(jié)節(jié)或彌漫浸潤(rùn)型則手術(shù)困難，有時(shí)成為不可能。腫瘤涉及左右兩葉或侵犯靜脈及下腔靜脈者，均不能完全切除。如果麻醉和手術(shù)技術(shù)優(yōu)良，肝切除可達(dá)肝臟的80%，切除后肝臟再生快者6個(gè)月內(nèi)可以復(fù)原。兒童的肝臟再生力比成人好。肝癌限局在一葉時(shí)應(yīng)盡快地進(jìn)行手術(shù)切除治療。對(duì)于巨大的肝癌，可以先采用放射治療和化療合并應(yīng)用，待腫瘤縮小后再進(jìn)行手術(shù)切除。有些病例報(bào)告，腫瘤縮小后進(jìn)行手術(shù)根治性切除而得長(zhǎng)期存活。化療與放療：腫瘤完全切除后應(yīng)進(jìn)行化療，根據(jù)需要進(jìn)行放療。殘留肝臟不多時(shí)，進(jìn)行放療要慎重。兒童肝臟組織對(duì)化療藥物及放射線非常敏感，因此多主張手術(shù)后可隔1～2個(gè)月，再進(jìn)行化療或放療，以免妨礙術(shù)后正常肝細(xì)胞的再生?；熕幬镉虚L(zhǎng)春新堿、環(huán)磷酰胺、氟尿嘧啶(5-FU)、多柔比星(阿霉素)等，但療效不如對(duì)神經(jīng)母細(xì)胞瘤和腎胚胎瘤那樣好。曾有人報(bào)道用氟尿嘧啶(5-FU)經(jīng)肝動(dòng)脈注射而取得一定的療效。也有人提到用氟尿嘧啶(5-FU)和長(zhǎng)春新堿聯(lián)合應(yīng)用，效果尚佳。00001.9.預(yù)后如果腫瘤是單發(fā)的、瘤體較小、位置表淺且無(wú)肝外轉(zhuǎn)移，手術(shù)切除可獲治愈。約超過(guò)半數(shù)的患者在就診時(shí)就已失去了手術(shù)治療的機(jī)會(huì)，而那些能切除者的預(yù)后也較差，肝母細(xì)胞瘤對(duì)放療和化療又均不敏感，因此本病預(yù)后不良。對(duì)較早期惡性程度較低的胎兒型及混合型，無(wú)轉(zhuǎn)移的肝母細(xì)胞瘤，手術(shù)切除長(zhǎng)期生存者15%～37%不等。腫瘤切除后綜合治療，長(zhǎng)期存活率有報(bào)道可達(dá)80%。高亞等報(bào)道29例小兒肝母細(xì)胞瘤依時(shí)間和治療原則不同分為早期(1965～1980年行手術(shù)切除)、中期(1980～1991年行手術(shù)切除＋術(shù)后化療)、后期(1991～1995年行術(shù)前化療＋手術(shù)＋術(shù)后化療)。早、中期總體手術(shù)切除率分別為37.5%、30%，總體1年無(wú)瘤生存率25%和30%。后期總體切除率62.5%，1年無(wú)瘤生存率50%。資料表明后期生存率提高是由于采用術(shù)前化療，使進(jìn)展期腫瘤切除病例增多；認(rèn)為加強(qiáng)對(duì)Ⅲ、Ⅳ期腫瘤的術(shù)前化療，是提高其切除率、改善本病總體預(yù)后的關(guān)鍵。2016年08月16日2657
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