多發(fā)性骨髓瘤

近期，不斷有多發(fā)性骨髓瘤患者（或家屬）問題的一個問題，我是否有“髓外”？因為他們在多種場合（患教會議，學術會議，甚至朋友圈）了解到所謂伴有“髓外”的多發(fā)性骨髓瘤預后如何差，談“髓外”色變…多發(fā)性骨髓瘤是骨髓漿細胞疾病，很容易導致骨破壞，如果骨破壞發(fā)生在骨里面，就是所謂的“溶骨破壞”；如果骨破壞發(fā)生在靠近骨表面，就很容易長出骨外，就是所謂的“髓外”。“髓外”只是發(fā)生“骨破壞”的部位不同而已。盡管骨髓瘤細胞在骨內(nèi)生長，但免不了有些“不守規(guī)矩”的漿細胞跑到骨外生長，也就是所謂“骨不相關髓外”。所謂“髓外”，其標準名稱應該是“漿細胞瘤”。多發(fā)性骨髓瘤伴漿細胞瘤并不那么可怕。如果有條件，最好對漿細胞瘤行穿刺活檢，確定其惡性度高低（看病理報告中的Ki67，其數(shù)值越大，惡性度越高）。對于瘤體小于3CM、Ki67小于50%漿細胞瘤，常規(guī)靶向藥物治療后其預后并不差。反之，對于體小大于3CM、Ki67大于50%漿細胞瘤，靶向藥物治療后并對瘤體處局部放療，其預后也不一定差。當然，對于“間變型漿細胞瘤，Ki670-90%”以及“漿母細胞瘤，Ki67大于90%”，應該高度重視，這部分患者預后確實差，但是臨床非常少見。不論是否有漿細胞瘤，重在規(guī)范治療，不要被“瘤”嚇到了。

近期，有患者或者家屬反復詢問我一個問題，我（病人）是什么危險度？很擔心或者顧慮自己是所謂的“高危”。因為他們在多種場合（患教會議，學術會議，甚至朋友圈）了解到高危如何如何差，需要如何如何治療，云云。實際上，所謂的危險度分層，就與算命一樣，不準。大家不要被所謂的“高?！眹樀?，算命就是算命，不準…不論什么危，重在規(guī)范治療，即使是所謂的“高?！?，規(guī)范治療也就“不高?！绷恕Ｈ绻撬^的“低危/標?！?，如果不規(guī)范治療，也會影響整體治療效果。試想一下，目前多發(fā)性骨髓瘤病人生存時間越來越長，不論是“高?！边€是“低?！保玫窖娱L。到目前為止，“標危”患者生存期在10年以上；所謂“高危”生存期也在7年以上。即使是所謂的“低?！保绻灰?guī)范治療，生存期也會受影響。目前，有過度“放大”所謂“高?！钡臉藴实亩x及分類。實際上，按照規(guī)范的診斷標準，“高?！倍喟l(fā)性骨髓瘤病人不到20%。不用再糾結是“什么危險度”，重在規(guī)范治療。記住一句話，在今天的新藥不斷涌現(xiàn)的時代，多發(fā)性骨髓瘤已經(jīng)成為一種慢性疾病，病人可以正常生活。

摘要多發(fā)性骨髓瘤（MM）是一種克隆漿細胞異常增殖的惡性疾病，在很多國家是血液系統(tǒng)第2位常見惡性腫瘤，多發(fā)于老年，目前仍無法治愈。隨著新藥不斷問世及檢測手段的提高，MM的診斷和治療得以不斷改進和完善。本次指南在診斷部分檢查項目進行了更新；危險分層部分提出了超高危MM的定義；對于大于等于二線復發(fā)患者治療增加了包含嵌合抗原受體T細胞療法及雙特異性抗體等方案的推薦；根據(jù)現(xiàn)有的最佳證據(jù)治療建議以不同級別作為推薦。多發(fā)性骨髓瘤（multiplemyeloma，MM）是一種克隆漿細胞異常增殖的惡性疾病，在很多國家是血液系統(tǒng)第2位常見惡性腫瘤［1,2］，多發(fā)于老年，目前仍無法治愈。隨著新藥不斷問世及檢測手段的提高，MM的診斷和治療得以不斷提升。中國MM診治指南每2~3年更新1次，這對于提高我國MM的診治水平具有重要意義。一、臨床表現(xiàn)MM常見的癥狀包括骨髓瘤相關器官功能損傷的表現(xiàn)，即“CRAB”癥狀［血鈣增高（Calciumelevation），腎功能損害（Renalinsufficiency），貧血（Anemia），骨?。˙onedisease）］以及繼發(fā)淀粉樣變性等相關表現(xiàn)。二、診斷標準、分型、分期（一）診斷所需的檢測項目（表1）對于臨床疑似MM的患者，應完成基本檢查項目。在此基礎上，有條件者可檢測對診斷及預后分層具有重要價值的項目。（二）診斷標準綜合參考美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡（NCCN）及國際骨髓瘤工作組（IMWG）的指南［7］，意義未明單克隆免疫球蛋白?。╩onoclonalgammopathyofundeterminedsignificance，MGUS）、冒煙型骨髓瘤（smolderingmultiplemyeloma，SMM）和活動性MM（activemultiplemyeloma，aMM）的診斷標準如表2。如無特殊標注，下文簡稱的MM是指需要治療的aMM。其中高危SMM是指SMM中符合以下3條中2條及以上：血清單克隆M蛋白≥20g/L；骨髓單克隆漿細胞比例≥20%；受累/非受累血清游離輕鏈比≥20者［8］。（三）分型依照M蛋白類型分為：IgG型、IgA型、IgD型、IgM型、IgE型、輕鏈型、雙克隆型以及不分泌型，進一步可根據(jù)M蛋白的輕鏈型別分為κ型和λ型。其中部分罕見類型臨床特點如下。1.IgD型骨髓瘤：約1%~8%，我國稍多見，發(fā)病年齡輕、起病重，常合并髓外浸潤、腎功能不全、淀粉樣變性等臨床特征，其中95%為λ型。常規(guī)免疫固定電泳鑒定為輕鏈型時需加做IgD，療效評估需要依賴尿M蛋白/輕鏈定量及血清游離輕鏈（FLC）。2.IgM型骨髓瘤：占比＜0.5%，中位年齡為65歲。臨床癥狀與非IgM骨髓瘤類似，常伴高黏滯血癥、獲得性血管性血友病。需與華氏巨球蛋白血癥（WM）及其他可分泌IgM的淋巴瘤鑒別。t（11；14）陽性比例40%~100%、表達細胞周期素D1（cyclinD1），無MYD88L265P基因突變。3.雙克隆型骨髓瘤MM：較為罕見，僅占＜1%，表現(xiàn)出兩種不同的單克隆蛋白，包括不同的重鏈、不同輕鏈等表現(xiàn)。4.不分泌型骨髓瘤：血清和尿液免疫固定電泳單克隆免疫球蛋白呈陰性，但克隆性骨髓漿細胞比例≥10%。常以骨破壞起病。5.寡分泌型MM：血清和尿液免疫固定電泳陽性，但M蛋白量小于可測量范圍（血M蛋白量＜10g/L、尿M蛋白＜200mg/24h、受累血清FLC＜100mg/L）。6.IgE型MM：罕見類型，IgEκ型多見，常伴t（11；14），常轉(zhuǎn)化為漿細胞白血病，預后較差。（四）分期按照傳統(tǒng)的Durie-Salmon（DS）分期體系［9］、國際分期系統(tǒng)（ISS）［10］、修訂的國際分期體系（R-ISS）［11］、第二次修訂的國際分期體系（R2-ISS）［12］進行分期（表3,4,5）。三、鑒別診斷MM需與可出現(xiàn)M蛋白的下列疾病鑒別：MGUS、WM、輕鏈型淀粉樣變性、孤立性漿細胞瘤（骨或骨外）、POEMS綜合征等。此外，還需與反應性漿細胞增多癥、轉(zhuǎn)移癌的溶骨性病變、漿母細胞性淋巴瘤、單克隆免疫球蛋白相關腎損害（monoclonalgammopathyofrenalsignificance，MGRS）等鑒別，其中MGRS是單克隆免疫球蛋白或其片段直接或間接作用造成腎臟損害，不符合MM的診斷標準，但出現(xiàn)腎功能損害，需要腎臟活檢證明腎臟損害與M蛋白或其片段相關。四、MM的預后評估與危險分層MM是一組生物學行為和臨床表現(xiàn)呈顯著異質(zhì)性的疾病，精確的預后評估與危險分層對于MM的精準治療至關重要。MM患者可供評估的預后因素包括宿主相關因素、腫瘤相關因素（MM的生物學特征）、治療反應等，單一因素常并不足以準確評估預后。宿主相關因素中，年齡、體能狀態(tài)、腎功能、合并癥和老年身心健康評估（geriatricassessment，GA）評分等與預后相關，GA評分可用于評估預后。腫瘤相關因素包括細胞遺傳學異常、循環(huán)漿細胞、髓外病灶、基因表達譜等。其中，骨髓瘤細胞的遺傳學異常是決定MM預后的關鍵因素之一，是各種危險度分層體系中最普遍被納入的指標。R-ISS是目前應用最廣泛的預后分層體系。治療反應的深度和微小殘留病水平對MM預后有明顯影響。此外，是否伴有髓外軟組織浸潤，外周血出現(xiàn)≥2%漿細胞，緩解時間短，多種染色體異常均會導致預后變差。在此基礎上提出綜合的危險分層（表6），需要注意所有的危險分層都是基于一定的治療模式下進行判斷。五、MM的療效評估該療效標準參考2016IMWG療效標準［19］，分為傳統(tǒng)的療效標準和微小殘留病療效標準，在治療中先進行傳統(tǒng)的療效評估，在臨床研究中當患者進入完全緩解（CR）后再進行微小殘留病療效評估。其中微小緩解（MR）、疾病穩(wěn)定（SD）僅用于難治/復發(fā)或臨床試驗患者中的療效評估。微小殘留病檢測在≥非常好的部分緩解（VGPR）的基礎上進行?！斑B續(xù)2次檢測”是指在開始新的治療方案之前任意時間點進行的2次檢測。（一）傳統(tǒng)的IMWG療效標準1.嚴格意義的完全緩解（sCR）：滿足CR標準的基礎上加上血清FLC比值正常以及經(jīng)免疫組織化學染色證實骨髓中無克隆性漿細胞。骨髓克隆性漿細胞的定義為應用免疫組織化學染色方法檢測連續(xù)2次κ/λ＞4∶1或＜1∶2（分別針對κ型和λ型患者，計數(shù)≥100個漿細胞）。無骨髓活檢病理，可以用敏感性達到10-4的多色流式細胞術監(jiān)測骨髓標本無克隆漿細胞代替。2.CR：血清和尿免疫固定電泳陰性，軟組織漿細胞瘤消失，骨髓中漿細胞＜5%；在對僅依靠血清FLC水平作為可測量病變的患者，除了滿足以上CR的標準外，還要求血清FLC的比值連續(xù)2次評估均恢復正常。注意CD38單抗的使用可能會干擾IgGκ型CR的判定。3.VGPR：血清蛋白電泳檢測不到M蛋白或M蛋白降低≥90%且尿M蛋白＜100mg/24h，但血清和尿免疫固定電泳仍陽性；；在僅依靠血清FLC作為可測量病變的患者，除了滿足以上VGPR的標準外，還要求連續(xù)2次受累和未受累血清FLC之間的差值縮?。?0%。4.部分緩解（PR）：（1）血清M蛋白減少≥50%，24h尿M蛋白減少≥90%或降至＜200mg/24h；（2）如果血清和尿中M蛋白無法檢測，要求受累與未非受累血清FLC之間的差值縮小≥50%；（3）如果血清和尿中M蛋白以及血清FLC都不可測定，并基線骨髓漿細胞比例≥30%時，則要求骨髓內(nèi)漿細胞數(shù)目減少≥50%；（4）除了上述標準外，如果基線存在軟組織漿細胞瘤，則要求可測量病變最大垂直徑乘積之和縮小≥50%。以上血清學和尿M蛋白指標均需連續(xù)2次評估，同時應無新的骨質(zhì)病變發(fā)生或原有骨質(zhì)病變進展的證據(jù)。5.MR（僅用于難治/復發(fā)MM的評價）：血清M蛋白減少25%~49%并且24h尿輕鏈減少50%~89%。如果基線存在軟組織漿細胞瘤，則要求可測量病變最大垂直徑乘積之和縮小25%~49%。溶骨性病變的數(shù)量和大小沒有增加（可允許壓縮性骨折的發(fā)生）。6.SD：不符合CR、VGPR、PR、MR及疾病進展（PD）標準。同時無新的骨質(zhì)病變或原有骨質(zhì)病變進展的證據(jù)。7.PD：符合以下1項即可（以下所有數(shù)據(jù)均與獲得的最低數(shù)值相比）：（1）血清M蛋白升高≥25%且升高絕對值≥5g/L或M蛋白增加≥10g/L（基線血清M蛋白≥50g/L時）；（2）尿M蛋白升高≥25%（升高絕對值≥200mg/24h）；（3）如果血清和尿M蛋白無法檢出，則要求受累與非受累血清FLC之間的差值增加≥25%，且絕對值增加＞100mg/L；（4）如果血清和尿中M蛋白以及血清FLC都不可測定，則要求骨髓漿細胞比例升高≥25%且絕對值增加≥10%；（5）出現(xiàn)新的軟組織漿細胞瘤病變：原有1個以上的可測量病變最大垂直徑乘積之和從最低點增加≥50%；或原有的≥1cm的病變其長軸增加≥50%。8.臨床復發(fā)（clinicalrelapse）：符合以下1項或多項：（1）出現(xiàn)新的骨病變或者軟組織漿細胞瘤（骨質(zhì)疏松性骨折除外）；（2）明確的（可測量病變最大垂直徑乘積之和增加50%且絕對值≥1cm）已有的漿細胞瘤或骨病變增加；（3）高鈣血癥（＞2.75mmol/L）；（4）血紅蛋白下降≥20g/L（與治療或非MM因素無關）；（5）從MM治療開始血肌酐上升≥176.8μmol/L（2mg/dl）并且與MM相關；（6）血清M蛋白相關的高黏滯血癥。9.CR后復發(fā)（relapsefromcompleteresponse）：符合以下之一：（1）免疫固定電泳證實血或尿M蛋白再次出現(xiàn)；（2）骨髓漿細胞比例≥5%；（3）出現(xiàn)以上PD的標準之一。（二）IMWG微小殘留病療效標準基于骨髓樣本的微小殘留病檢測需要在常規(guī)療效評估基礎上進行。一般根據(jù)血、尿M蛋白和血清FLC，髓外病變的可測量病灶進行常規(guī)療效評估，可能達CR時開始進行微小殘留病檢測。1.持續(xù)微小殘留病陰性：二代流式（newgenerationflow，NGF）或二代測序（newgenerationsequencing，NGS）檢測骨髓微小殘留病陰性并且影像學檢測陰性，至少間隔1年2次檢測均為陰性。以后的評估用來描述微小殘留病陰性的持續(xù)時間（如2年的MRD陰性［20］）。2.NGF微小殘留病陰性：NGF技術目前指八色組合以上，同時檢測敏感度達到10-5及以上的多色流式技術。包括兩管八色的Euro-flow技術和一管十色技術，分析活體細胞數(shù)達到200萬~500萬個［21］。3.NGS微小殘留病陰性：主要指通過設計多種引物PCR擴增結合深度測序（LymphoSIGHT平臺或經(jīng)等效性驗證的技術方法），檢測患者全骨髓液中腫瘤性漿細胞的免疫球蛋白基因片段重排克隆。分析樣本為新鮮/冷凍骨髓的DNA，需分析有核細胞總數(shù)達到200萬個以上［21］。4.聯(lián)合影像學的微小殘留病陰性：影像學微小殘留病檢查應使用與基線相同的技術，如使用正電子發(fā)射計算機斷層顯像（PET-CT）則要求骨髓NGF或NGS檢測微小殘留病陰性，并且原有PET-CT上所有高代謝病灶消失，或者病灶標準攝取值（SUV）低于縱隔血池，或者低于周圍正常組織的SUV值。評估應在基線影像學病灶陽性的基礎上，骨髓樣本微小殘留病檢測獲得陰性后進行，可每年復查1次。5.微小殘留病陰性后復發(fā)：連續(xù)監(jiān)測失去微小殘留病陰性狀態(tài)（NGF或者NGS證實存在克隆性漿細胞，或影像學提示MM復發(fā)）；固定電泳或蛋白電泳檢測血清或尿中M蛋白再現(xiàn)；骨髓中克隆漿細胞≥5%；出現(xiàn)任何其他疾病進展的情況（例如新的漿細胞瘤、溶骨性破壞或者高鈣血癥）。六、新診斷MM的治療（一）治療原則1.SMM：對于高危SMM，除非進入臨床研究，否則不推薦提前干預，但需嚴密監(jiān)測。對于中低危SMM，推薦定期監(jiān)測和隨訪。2.一般原則：高齡和腎功能不全并非移植的絕對禁忌證，如年齡＞70歲但全身體能狀態(tài)評分良好的患者（建議誘導治療后應用IMWGGA再評分），自體造血干細胞移植（autologousstemcelltransplantation，ASCT）仍可為首選。擬行ASCT的患者，移植前含來那度胺的療程數(shù)應盡可能≤4個療程，及盡可能避免使用烷化劑，以減少干細胞動員采集失敗和/或造血重建延遲風險。3.適合移植患者的誘導治療：適合移植的新診斷患者在移植前需接受誘導治療，推薦選擇以蛋白酶體抑制劑聯(lián)合免疫調(diào)節(jié)劑及地塞米松的三藥聯(lián)合方案，如因腎功能損害限制了來那度胺的應用，可采用泊馬度胺［22］、沙利度胺來替代來那度胺。硼替佐米皮下使用可減少周圍神經(jīng)病變發(fā)生率，如患者因周圍神經(jīng)炎無法耐受硼替佐米，可予二代蛋白酶體抑制劑。誘導治療也可以在三藥基礎上加上CD38單抗，提高療效，尤其是微小殘留病轉(zhuǎn)陰率。4.ASCT：誘導后主張進行早期ASCT，尤其對中高?；颊吒鼮橹匾?。即使患者一線暫未選擇ASCT，也建議在誘導治療后先行干細胞采集凍存，以備復發(fā)后晚期移植所需。ASCT前需進行干細胞動員，動員方案可用大劑量環(huán)磷酰胺（CTX）等化療方案聯(lián)合粒細胞集落刺激因子或趨化因子受體CXCR4拮抗劑；每次ASCT所需CD34+細胞數(shù)建議≥2×106/kg體重，理想細胞數(shù)是5×106/kg體重；如果第1天采集CD34+細胞＜1×106/kg體重，但大于0.5×106/kg體重，或者采集第1天檢測外周血CD34+細胞＜20個/μl，推薦加用CXCR4拮抗劑以提高動員成功率；建議采集可行2次移植所需的細胞數(shù)供雙次或挽救性第2次移植所需。預處理常用方案美法侖140~200mg/m2；對于肌酐清除率＜30ml/min或者心、肺器官功能受損的患者，美法侖可減量至140mg/m2，不推薦更小劑量美法侖用于預處理。對于高?；颊撸煽紤]在第1次移植后6個月內(nèi)行第2次移植。對于高?；颊撸词沟?次移植后已獲得≥CR以上療效，也推薦行第2次移植（即串聯(lián)移植）。串聯(lián)移植是提前計劃好的，在第1次移植后半年內(nèi)進行的治療方法，2次移植間不需要維持或誘導治療。移植后是否需鞏固治療尚存爭議，采用鞏固治療一般再用有效的誘導方案2~4個療程，隨后進入維持治療。對于不行鞏固治療的患者，良好造血重建后可直接維持治療。對于年輕具有高危預后因素且有合適供者的患者，可考慮誘導治療后或在ASCT后行異基因造血干細胞移植。5.不適合ASCT患者的誘導治療：需根據(jù)IMWGGA評分進行評估，如評估為健康或中等健康的患者，可使用三藥/四藥聯(lián)合方案；如評估為衰弱的患者，可先選擇兩藥聯(lián)合（如Rd或Vd方案），待一般情況改善后再考慮增加藥物種類，也可考慮加入CD38單抗。不適合ASCT的患者如誘導方案有效建議繼續(xù)使用有效方案8~12個療程至最大療效后進入維持治療，或原方案持續(xù)治療。6.維持治療：可選擇來那度胺、硼替佐米、伊沙佐米、沙利度胺等，對于有高危因素的患者，主張聯(lián)合方案進行維持治療2年或以上。沙利度胺目前國際上不再推薦用作維持治療，但由于價格便宜且有一定療效，仍有部分中國患者應用；但高危患者不建議單獨使用沙利度胺。來那度胺的維持治療對細胞遺傳學標危及中危患者獲益更多。對于周圍神經(jīng)炎嚴重不能耐受硼替佐米的患者，可更換為二代蛋白酶體抑制劑。維持治療的時間目前尚無定論，推薦不伴有高危因素的患者至少維持治療2年，伴有高危因素的患者推薦持續(xù)維持治療至疾病進展。根據(jù)微小殘留病狀態(tài)調(diào)整維持治療的時間和強度仍處于臨床試驗階段。（二）誘導治療方案1.適于移植患者的誘導治療可選下述方案強推薦：?硼替佐米/來那度胺/地塞米松（VRd）?硼替佐米/環(huán)磷酰胺/地塞米松（VCd）?硼替佐米/沙利度胺/地塞米松（VTd）?如經(jīng)濟條件允許，可在上述方案中加入CD38單抗，出現(xiàn)神經(jīng)病變可更換為二代蛋白酶體抑制劑［23,24,25］中等程度推薦：?腎功能損傷患者可使用硼替佐米/泊馬度胺/地塞米松（VPd）?硼替佐米/阿霉素/地塞米松（PAd）?硼替佐米/地塞米松（Vd）?來那度胺/地塞米松（Rd）?來那度胺/環(huán)磷酰胺/地塞米松（RCd）弱推薦：?沙利度胺/阿霉素/地塞米松（TAd）?沙利度胺/環(huán)磷酰胺/地塞米松（TCd）2.不適合移植患者的初始誘導方案，除以上方案外尚可選用以下方案強推薦：?CD38單抗/來那度胺/地塞米松（DRd）?CD38單抗/硼替佐米/美法侖/醋酸潑尼松（D-VMP）中等程度推薦：?硼替佐米/美法侖/醋酸潑尼松（VMP）?美法侖/醋酸潑尼松/沙利度胺（MPT）七、復發(fā)MM的治療（一）治療原則1.首次復發(fā)：治療目標是獲得最大程度的緩解，延長無進展生存期。盡可能選用療效較高的聯(lián)合治療方案再次獲得PR及以上療效，有凍存自體干細胞者可行挽救性ASCT。2.多線復發(fā)：以提高患者的生活質(zhì)量為主要治療目標，在此基礎上盡可能獲得最大程度緩解。3.侵襲/癥狀性復發(fā)與生化復發(fā)：侵襲性復發(fā)及癥狀性復發(fā)的患者應該啟動治療。對于無癥狀的生化復發(fā)患者，受累球蛋白上升速度緩慢，僅需觀察，建議3個月隨訪1次；如出現(xiàn)單克隆球蛋白增速加快（如3個月內(nèi)增加1倍）時，應開始治療。4.復發(fā)后再誘導治療：應根據(jù)對來那度胺或硼替佐米的耐藥性選擇合適的聯(lián)合化療方案。對伴有漿細胞瘤的復發(fā)患者，使用含細胞毒藥物的多藥聯(lián)合方案。5.再誘導治療后，如果有效，建議持續(xù)治療直至疾病進展或不可耐受的毒副作用。（二）復發(fā)患者可使用的方案首先推薦進入適合的臨床試驗。伴有髓外漿細胞瘤者也可考慮應用如下方案：地塞米松/環(huán)磷酰胺/依托泊苷/順鉑±硼替佐米（dCEP±V）；地塞米松/沙利度胺/順鉑/阿霉素/環(huán)磷酰胺/依托泊苷±硼替佐米（dT-PACE±V）。其余方案詳見圖1。推薦強度定義見表7［31］。八、支持治療1.骨病的治療：靜脈使用雙膦酸鹽（包括唑來膦酸等）或皮下注射地舒單抗。雙膦酸鹽適用于所有需要治療的有癥狀MM患者。無癥狀骨髓瘤不建議使用雙膦酸鹽，除非進行臨床試驗。靜脈制劑使用時應嚴格掌握輸注速度。使用前后注意監(jiān)測腎功能，并根據(jù)腎功能調(diào)整藥物劑量。如果在原發(fā)病治療有效的基礎上出現(xiàn)腎功能惡化，應停用雙膦酸鹽，直至肌酐清除率恢復到基線值±10%。腎功能不全患者優(yōu)先推薦使用地舒單抗。骨靶向治療藥物建議在MM診斷后前2年每月1次、2年之后每3個月1次持續(xù)使用。若出現(xiàn)了新的骨相關事件，則重新開始至少2年的治療。唑來膦酸和地舒單抗均有引起下頜骨壞死的報道，雙膦酸鹽和地舒單抗使用前應該進行口腔檢查，使用中避免口腔侵襲性操作。如需進行口腔侵襲性操作，需在操作前后停用雙膦酸鹽或地舒單抗3個月，并加強抗感染治療。地舒單抗使用后可能發(fā)生嚴重而持久的低鈣血癥，使用后注意監(jiān)測血鈣水平。即將發(fā)生或已有長骨病理性骨折、脊椎骨折壓迫脊髓或脊柱不穩(wěn)者可行外科手術治療。低劑量的放射治療（10~30Gy）可以作為姑息治療，用于緩解藥物不能控制的骨痛，也可用于預防即將發(fā)生的病理性骨折或脊髓壓迫。以受累部位的局部放療為主，以減輕放療對干細胞采集和化療的影響。2.高鈣血癥：地舒單抗和雙膦酸鹽是治療骨髓瘤高鈣血癥的理想選擇，地舒單抗降低血鈣作用較快，但使用后需要監(jiān)測血鈣水平以免發(fā)生低鈣血癥；雙膦酸鹽降低血鈣的作用較慢且受腎功能的影響。嚴重和癥狀性的高鈣血癥還需要其他治療措施，包括：水化、利尿，如患者尿量正常，則日補液2000~3000ml；補液同時合理使用利尿劑以保持尿量＞1500ml/d。其他藥物治療包括大劑量糖皮質(zhì)激素、降鈣素；合并腎功能不全時也可行血液或腹膜透析替代治療。3.腎功能不全：水化、堿化、利尿，以避免腎功能不全；減少尿酸形成和促進尿酸排泄；有腎功能衰竭者，應積極透析；避免使用非甾體消炎藥等腎毒性藥物；避免使用靜脈造影劑；長期接受雙膦酸鹽治療的患者需監(jiān)測腎功能。4.貧血：持續(xù)存在癥狀性貧血的患者可考慮使用促紅細胞生成素治療；但需要注意其對血壓和血液高凝狀態(tài)的影響。在用促紅細胞生成素的同時，酌情補充鐵劑、葉酸、維生素B12等造血原料。CD38單抗與紅細胞表面CD38結合，干擾輸血相容性檢測，在開始使用CD38單抗之前應對患者進行血型鑒定和抗體篩查。5.感染：如反復發(fā)生感染或出現(xiàn)威脅生命的感染，可考慮靜脈使用免疫球蛋白；若使用大劑量地塞米松方案，應考慮預防耶氏肺孢子菌肺炎和真菌感染；使用蛋白酶體抑制劑、CD38單抗的患者應該預防性使用抗病毒藥物，推薦使用阿昔洛韋進行帶狀皰疹病毒的預防。對于乙型肝炎病毒血清學檢測結果呈陽性的患者，應預防性使用抑制病毒復制的藥物，并注意監(jiān)測病毒載量。特別是聯(lián)合CD38單抗治療的患者，應在治療期間以及治療結束后至少6個月內(nèi)監(jiān)測乙型肝炎病毒再激活的臨床和實驗室指征。對于在治療期間發(fā)生乙型肝炎病毒再激活的患者，應暫停CD38單抗治療，并給予相應治療。6.凝血/血栓：靜脈血栓栓塞癥是MM的主要的并發(fā)癥之一，患者相關因素、疾病相關因素和治療相關因素都可能引起靜脈血栓形成。對接受以沙利度胺、來那度胺或泊馬度胺等免疫調(diào)節(jié)劑為基礎方案的患者，應進行靜脈血栓栓塞風險評估，并根據(jù)發(fā)生血栓栓塞的危險因素給予分層預防性抗凝或抗血栓治療。建議低危患者給予阿司匹林，高?；颊吒鶕?jù)危險程度給予預防或治療劑量華法林、低分子肝素或口服抗凝劑。7.高黏滯血癥：血漿置換可作為癥狀性高黏滯血癥患者的輔助治療。九、隨訪監(jiān)測1.SMM：每3個月復查相關指標。包括血肌酐、白蛋白、乳酸脫氫酶、血清鈣、β2微球蛋白、血清免疫球蛋白定量、血清蛋白電泳及血免疫固定電泳、24h尿總蛋白、尿蛋白電泳及尿免疫固定電泳。骨骼檢查每年進行1次或在有臨床癥狀時進行。2.接受治療的MM：誘導治療期間每1~2個療程進行1次療效評估；不分泌型骨髓瘤的療效評估需進行骨髓檢查；血清FLC有助于療效評估，尤其是不分泌型骨髓瘤的療效評估；骨骼檢查每6個月進行1次，或根據(jù)臨床癥狀進行。引自：中國醫(yī)師協(xié)會血液科醫(yī)師分會,中華醫(yī)學會血液學分會.中國多發(fā)性骨髓瘤診治指南（2024年修訂）[J].中華內(nèi)科雜志,2024,63(12)：1186-1195.DOI:10.3760/cma.j.cn112138-20240928-00616

這是個下級醫(yī)院轉(zhuǎn)上來的老太太，農(nóng)民。以便血半年余、加重半月為主訴就診于我院。家族史其父親曾患食管癌，在當?shù)蒯t(yī)院就診時擬行胃腸鏡檢查明確消化道出血的原因，但是因為病人腹脹，難以口服清腸藥物而未能行此檢查，是故當?shù)蒯t(yī)院建議患者至我院繼續(xù)治療。入院后我們詳細詢問病史發(fā)現(xiàn)，患者目前不僅存在鮮血便（少量）、腹脹等消化系統(tǒng)癥狀，血常規(guī)有貧血（血紅蛋白89g/L），還有體重減低的情況。進一步完善常規(guī)檢查，發(fā)現(xiàn)患者白蛋白降低，CA-125升高，葉酸、維生素B12、促紅細胞生成素升高，腹部平掃+增強CT可見胃竇、直腸及部分結腸壁水腫增厚，似乎一切證據(jù)都指向了消化系統(tǒng)疾?。∠乱徊礁脑趺崔k呢？我們總結了診治病人“套路”，查詢其中有關貧血病因的部分：老爺們貧血必有妖孽，女性排除了生理狀況，也有妖孽!貧血，需要這樣考慮：1.造血原料不足，包括沒錢吃飯，咽不下去或者是消化吸收障礙；2.失血，包括顯性失血，嘔血、咯血、便血、尿血、陰道出血等，可以遵循出血的指向去查找病因，如果沒有顯性出血，需要考慮隱性失血，中老年人優(yōu)先考慮惡性腫瘤，需要按照胃腸道、肝膽胰脾腎、輸尿管膀胱前列腺、女性的子宮附件，以及肺部檢查，如果沒有惡性腫瘤，需要警惕感染性消耗性疾病，農(nóng)民還需要警惕鉤蟲病；3.排除了1和2，需要注意是否有造血機能障礙，包括各種貧血、白血病、淋巴結和骨髓瘤。通過詢問病史，造血原料問題不大，結合腹部CT，還有體重下降，消化道腫瘤可能性很大，于是我們給她做了胃腸鏡檢查，結果僅僅發(fā)現(xiàn)胃竇、降結腸、乙狀結腸潰瘍，這些表現(xiàn)無法解釋患者的貧血病因，她的消化道出血量與貧血程度不能互相支持，似乎這個病人診斷不算明確。繼續(xù)按照貧血套路思考，進入第三關，這個病人不能除外骨髓造血系統(tǒng)的疾病，于當天聯(lián)系血研所，進行了骨髓穿刺檢查。第二天初步的結果提示患者骨髓可見異常漿細胞，提示：MM-骨髓象，這應該是多發(fā)骨髓瘤，接著我們完善相關的其他檢查，化驗血清蛋白電泳回示血清游離輕鏈、免疫球蛋白A明顯升高。診斷明確了，這個便血的老太太原來是并不多見的多發(fā)性骨髓瘤，于是我們把患者轉(zhuǎn)到了血液病科行進專業(yè)的治療了。查閱文獻后發(fā)現(xiàn)，以消化道出血為首發(fā)表現(xiàn)的多發(fā)性骨髓瘤診斷十分困難，國內(nèi)外報道甚少，既往研究提及多發(fā)性骨髓瘤消化道出血行胃腸鏡檢查多可見消化道潰瘍，且貧血程度一般不重，與本病人相符，但目前對多發(fā)性骨髓瘤出現(xiàn)消化道潰瘍出血的具體機制仍不清，對其預后也未進行大樣本量臨床研究進一步明確。這個患者診斷太困難了，她開始以便血、貧血為首發(fā)癥狀，很容易讓人直接就沖著便血去了！稍不注意就會掉入慣性思維的陷阱，延誤診斷而耽誤患者治療！慶幸的是我們有套路，摒棄了頭痛醫(yī)頭腳痛醫(yī)腳的習慣，根據(jù)套路來逐步分析，才避免了可能的誤診漏診。

我們從一個特別的視角來講述多發(fā)性骨髓瘤圖片來源于網(wǎng)絡最近，小蕊接觸到了一個堅強的女生，她叫小雨，今年19歲，剛剛步入大學校園。然而，命運卻給她出了一個難題——她的母親被確診了多發(fā)性骨髓瘤。面對疾病，小雨沒有放棄希望，但僅僅第一個月的治療費用就高達十萬元，對她來說無疑是沉重的負擔。接下來，讓我們一起走進小雨與專業(yè)醫(yī)生之間的對話，聽聽她如何突破困境，骨髓瘤又有什么新的醫(yī)療發(fā)展？第一節(jié)：揭開骨骼殺手的真面目李醫(yī)生，你能不能給我們講講什么是多發(fā)性骨髓瘤？如果把骨髓比作人體"造血工廠"，那么多發(fā)性骨髓瘤就是工廠里出現(xiàn)的"叛徒"。有些本該生產(chǎn)抗體的免疫細胞癌變后，會瘋狂分泌有毒蛋白，像白蟻蛀木頭一樣破壞骨骼，還會堵塞腎臟、抑制造血功能。圖片來源于網(wǎng)絡這種病能治好嗎？會要命嗎？雖然目前還不能徹底治愈，但早已不是"絕癥"。數(shù)據(jù)顯示，接受規(guī)范治療的患者中位生存期從2000年的3年提升到現(xiàn)在的8-10年，40%患者可存活10年以上。特別是60歲以下患者，通過自體干細胞移植+靶向治療，五年生存率達70%[2]。確診時，醫(yī)生說"這是幸運的惡性腫瘤"，原來是真的......第二節(jié)：那些容易被忽視的預警信號我們要怎么發(fā)現(xiàn)這個病呢？有四大"不尋常信號"要當心：骨痛像游走的螞蟻：特別是腰背、肋骨，夜間痛尿液靜置后出現(xiàn)啤酒泡沫（蛋白尿特征）血紅蛋白莫名掉到90以下半年內(nèi)兩次以上感冒，好的慢我媽媽發(fā)病前半年總說"累得骨頭縫里疼"，還以為是更年期......這就是問題所在！60%患者首診在骨科或腎內(nèi)科，平均誤診時間長達1年[2]。建議50歲以上人群體檢時加做血清游離輕鏈檢測，費用不到200元，卻能救命。第三節(jié)：治療突破與生存博弈我想知道現(xiàn)在的治療方案有哪些？要花多少錢呢？一般來說，有以下三種常規(guī)治療方案。1、誘導治療，是多發(fā)性骨髓瘤治療的第一步，目的是快速控制疾病進展。黃金組合：硼替佐米（蛋白酶體抑制劑）+來那度胺（免疫調(diào)節(jié)劑）+地塞米松（激素）。效果：3個療程可使70%患者腫瘤標志物下降≥90%。費用：醫(yī)保報銷后月均1.2萬，若符合"低保邊緣戶"條件可申請藥廠"3+3"贈藥計劃（自費3個月贈3個月），大概又降低了一半。2、自體移植，適合65歲以下患者。生存獲益：移植患者5年無進展生存率提升至46%。費用：單次約15萬，但浙江/江蘇等省將此項納入大病醫(yī)保，最高可報80%。3、維持治療：這是預防復發(fā)的關鍵階段[1]治療方案還有一個好消息是，我們現(xiàn)在用國產(chǎn)來那度胺，每月自付只要600塊！我們也知道多發(fā)性骨髓瘤的復發(fā)率40%-60%[1]，所以對于復發(fā)患者來說，可以看兩張圖片作為治療方案的參考第四節(jié)：在絕境中抓住希望之光聽說蕊之家的臨床試驗項目中還有更好的機會，是嗎？是的，推薦他們參加Iberdomide（伊伯多胺）臨床試驗。這是一種新型的口服cereblonE3連接酶調(diào)節(jié)劑（CELMoD），通過誘導轉(zhuǎn)錄因子Aiolos和Ikaros的降解，抑制腫瘤細胞的增殖，并具有免疫調(diào)節(jié)作用，最關鍵的是治療費用全免。太幸運了，正好有合適的臨床試驗項目，更幸運的是，媽媽完全符合入組條件。這給我們家庭又帶來了希望！現(xiàn)在這么多新藥研究，相信過幾年治療效果會更好。搶先體驗新方案新診斷的多發(fā)性骨髓瘤患者招募Iberdomide臨床研究復發(fā)性/難治性多發(fā)性骨髓瘤患者招募丨GR1803注射液臨床研究第五節(jié)：預防與早篩這種病可以預防嗎？我們普通人能做什么？雖然病因未完全明確，但做到三點可降低風險：1.?遠離苯類化合物：新房裝修后至少通風半年2.?控制慢性炎癥：牙周炎、胃炎等長期炎癥是誘因3.?50歲后每年檢測M蛋白：抽血即可完成有什么特別注意的嗎？如果家人出現(xiàn)：骨痛持續(xù)1個月以上血紅蛋白<100且找不到原因尿常規(guī)顯示蛋白++請立即到血液科就診！對于普通人，這個故事是一記警鐘：關注身體的微妙信號，定期篩查，遠離高危因素，或許能避免一場無聲的危機。而對于正在與疾病搏斗的患者，小雨一家的經(jīng)歷傳遞著希望——醫(yī)學的進步從未停歇，每一次堅持都能迎來轉(zhuǎn)機。參考文獻[1]中國醫(yī)師協(xié)會血液科醫(yī)師分會，中華醫(yī)學會血液學分會.中國多發(fā)性骨髓瘤診治指南（2024年修訂）[J].中華內(nèi)科雜志,2024,63(12):1186-1195。[2]Kyle,RobertA.,Rajkumar,SVincent..Multiplemyeloma.Blood,2008,111(6):2962-72.[3]Dimopoulos,MA.,Moreau,P.,Terpos,E.,Mateos,MV.,Zweegman,S..Multiplemyeloma:EHA-ESMOClinicalPracticeGuidelinesfordiagnosis,treatmentandfollow-up.Annalsofoncology:officialjournaloftheEuropeanSocietyforMedicalOncology,2021,32(3):309-322.[4]《國家基本醫(yī)療保險、工傷保險和生育保險藥品目錄（2023年）》轉(zhuǎn)載自：蕊之家公眾號

多發(fā)性骨髓瘤遺傳概率與風險解析1.遺傳性質(zhì)多發(fā)性骨髓瘤（MM）不屬于傳統(tǒng)意義上的遺傳性疾病，不會通過基因直接遺傳給后代。但研究顯示，該病可能具有家族遺傳易感性，即家族成員患病風險略高于普通人群。2.遺傳風險與概率-風險提升幅度：若家族中存在多發(fā)性骨髓瘤患者，其他成員的患病風險較普通人群有所增加，但具體概率尚未明確（目前無權威數(shù)據(jù)表明具體倍數(shù)）。-基因異常特征：患者體內(nèi)的基因異常（如染色體易位、缺失等）多發(fā)生于漿細胞中，屬于后天獲得性突變，而非生殖細胞遺傳缺陷，因此不會直接傳遞給子女。3.風險疊加因素除遺傳傾向外，以下因素可能進一步增加患病風險：-環(huán)境暴露：長期接觸化學毒物、輻射等；-慢性炎癥或感染：如病毒感染（HHV-8）或自身免疫性疾??；-年齡：多發(fā)于40歲以上人群，中位發(fā)病年齡65歲。4.家族成員建議-定期篩查：有家族史者應定期進行血常規(guī)、腎功能、免疫球蛋白檢測及骨骼檢查；-生活方式干預：避免接觸致癌物，增強免疫力，減少感染風險。5.總結多發(fā)性骨髓瘤的遺傳概率較低，但存在家族聚集傾向。其發(fā)病是遺傳易感性與環(huán)境因素共同作用的結果，建議高風險人群加強健康監(jiān)測。

在多發(fā)性骨髓瘤的治療領域中，難治復發(fā)多發(fā)性骨髓瘤（RRMM）的治療一直是臨床面臨的重大挑戰(zhàn)。隨著免疫治療技術的飛速發(fā)展，CAR-T細胞療法和雙特異性抗體（雙抗）作為前沿的治療手段嶄露頭角，為RRMM患者帶來了新的希望。然而，在實際臨床應用中，如何選擇合適的治療方案并非易事，需要綜合考慮多方面的因素。為了幫助醫(yī)療工作者和患者在治療決策中做出更明智的選擇，我們結合了豐富的現(xiàn)有研究數(shù)據(jù)以及權威的指南推薦，從療效、安全性、可及性和治療策略等多個關鍵角度，對CAR-T細胞療法和雙抗療法進行了全面且深入的綜合分析。一、療效對比1.緩解深度與持久性?CAR-T療法：在末線治療中展現(xiàn)出卓越的緩解率和深度。例如，全人源BCMACAR-T（伊基奧侖賽）的總緩解率（ORR）高達96.1%，完全緩解率（CR）達到77.7%，中位無進展生存期（PFS）為17.2個月。雙靶點CAR-T（如BCMA/CD19）的表現(xiàn)同樣出色，PFS可達19.7個月，嚴格完全緩解率（sCR）達36%。?雙抗療法：以BCMA/CD3雙抗（如埃納妥單抗）為例，ORR約為70%-80%，中位PFS為17.2個月，中位總生存期（OS）為24.6個月。然而，其完全緩解率顯著低于CAR-T療法，約為20%-30%。2.耐藥與復發(fā)機制CAR-T療法通過精準靶向BCMA等抗原，直接高效地清除腫瘤細胞。然而，部分患者可能由于抗原逃逸現(xiàn)象（如BCMA表達下調(diào)）而導致疾病復發(fā)。相比之下，雙抗療法通過激活T細胞間接殺傷腫瘤細胞，在一定程度上可能延緩耐藥的發(fā)生，但往往需要長期用藥以維持療效。二、安全性及耐受性1.CAR-T療法?主要面臨的風險是細胞因子釋放綜合征（CRS，發(fā)生率>90%）和神經(jīng)毒性（約4%-30%）。嚴重（≥3級）CRS的發(fā)生率約為8%-10%，需要在專業(yè)的醫(yī)療中心進行全程管理，以有效地控制風險。例如，某些患者在接受CAR-T治療后可能出現(xiàn)高熱、低血壓等CRS癥狀，需要及時的對癥治療。?此外，部分患者由于T細胞功能低下或CAR-T細胞制備失?。s10%），無法順利接受該治療。2.雙抗療法?CRS的發(fā)生率相對較低（約30%-50%），且多數(shù)為輕中度，神經(jīng)毒性罕見（<5%）。作為“現(xiàn)貨型”藥物，無需針對個體進行復雜的制備過程，患者的耐受性更好。三、指南與會議共識推薦1.NCCN指南（2025）：強烈推薦CAR-T用于至少接受過三線治療的RRMM患者（1類證據(jù)），將其視為一種重要的治療選擇。而雙抗（如BCMA/CD3雙抗）則被作為二線或三線治療的補充方案。2.ESMO指南（2024）：著重強調(diào)了CAR-T療法在實現(xiàn)深度緩解方面的顯著優(yōu)勢，但同時也建議對于體能狀態(tài)較差或存在嚴重合并癥的患者，優(yōu)先考慮選擇雙抗療法。3.ASH/EHA會議進展：?CAR-T聯(lián)合自體移植（ASCT）：相關研究顯示，ASCT預處理能夠有效地改善腫瘤微環(huán)境，序貫進行CAR-T治療可使高?；颊叩腜FS延長至24個月以上。例如，在一項臨床研究中，接受了ASCT預處理和后續(xù)CAR-T治療的高危RRMM患者，其生存獲益明顯增加。?雙抗維持治療：在CAR-T療法達到深度緩解后，使用雙抗進行維持治療能夠進一步延長緩解期，降低復發(fā)風險。四、臨床決策的關鍵考量1.疾病侵襲性：?對于高腫瘤負荷或疾病進展迅速的患者，CAR-T療法因其能夠快速實現(xiàn)深度緩解，應作為首選。?而對于低侵襲性的患者，雙抗療法因其相對較低的短期毒性風險，可能是更合適的選擇。2.患者特征：?年齡與體能狀態(tài)：老年患者或身體較為虛弱的患者通常對雙抗療法的便捷性和低毒性具有更好的耐受性。?經(jīng)濟與可及性：CAR-T療法的成本高昂（約百萬元），相比之下，雙抗的價格相對較低，且納入醫(yī)保的可能性更高，這在一定程度上影響了患者的選擇。3.治療目標：?若患者追求治愈的潛能或期望獲得長期無治療間隔（TFI），CAR-T療法可能是更優(yōu)的選擇。?若患者更注重維持生活質(zhì)量和長期的疾病管理，雙抗療法因其使用的靈活性可能更符合需求。五、未來方向與聯(lián)合策略1.序貫治療：先通過CAR-T療法誘導深度緩解，之后采用雙抗維持治療以清除微小殘留病灶（MRD），有望進一步提高療效并降低復發(fā)風險。2.雙靶點CAR-T：如BCMA/CD19雙靶點的設計，能夠減少抗原逃逸的發(fā)生，從而延長PFS至近20個月，為患者帶來更持久的緩解。3.通用型CAR-T：目前仍處于臨床試驗階段，其目標是降低治療成本并擴大適用人群，使更多患者受益。結論?優(yōu)選CAR-T：適用于體能狀態(tài)良好、追求深度緩解及長期生存的患者，尤其是年輕或高危人群。?優(yōu)選雙抗：適用于老年、合并癥多、經(jīng)濟受限或需要快速治療的患者。?聯(lián)合策略：未來的治療趨勢可能是CAR-T與雙抗的序貫使用或聯(lián)合應用，同時結合ASCT等傳統(tǒng)治療手段，為患者量身定制個體化的治療路徑。在實際治療過程中，需要根據(jù)患者的具體情況、治療中心的經(jīng)驗以及藥物的可及性進行綜合決策，并密切參考最新的臨床研究動態(tài)，及時調(diào)整治療方案，以實現(xiàn)最佳的治療效果和患者生存質(zhì)量的提升。

多發(fā)性骨髓瘤是一種復雜且異質(zhì)性強的血液系統(tǒng)惡性腫瘤，其治療方案的選擇在很大程度上取決于患者的危險分層。隨著醫(yī)學研究的不斷深入和檢測技術的日益精進，對于多發(fā)性骨髓瘤危險分層的認識以及相應的維持治療策略也在持續(xù)更新和優(yōu)化。為了給患者提供更精準、有效的治療，我們綜合了NCCN指南、ESMO指南、梅奧診所的推薦意見，以及ASH、ASCO等重要會議的研究進展，對不同危險分層下多發(fā)性骨髓瘤的維持治療方案進行了深入分析，旨在為臨床實踐提供更具指導意義的參考。一、危險分層系統(tǒng)的更新與定義1.分層系統(tǒng)演變1）ISS分期：依據(jù)血清β2-微球蛋白（β2-MG）和乳酸脫氫酶（LDH）水平進行劃分，分為Ⅰ期（β2-MG低于3.5mg/L且LDH正常）、Ⅱ期（處于Ⅰ期和Ⅲ期之間）、Ⅲ期（β2-MG達到或超過5.5mg/L或者LDH升高）。2）R-ISS分期：將ISS分期、LDH以及細胞遺傳學異常（如del(17p)、t(4;14)、t(14;16)）進行整合，以實現(xiàn)風險的細化，其中R-ISSIII期被界定為高危。3）R2-ISS分期（2024版NCCN新增）：通過構建評分系統(tǒng)（0-5分），把患者分為低、中低、中高、高風險四類，綜合考量LDH、ISS分期以及特定的遺傳學異常（如1q21擴增）。2.高危因素定義?細胞遺傳學高危：包括del(17p)、t(4;14)、t(14;16)、1q21擴增（達到或超過3拷貝）、TP53突變等。?臨床高危：存在髓外病變（EMD）、循環(huán)漿細胞占比達到或超過5%、處于R-ISSIII期、早期復發(fā)（移植后2年內(nèi)或者非移植患者18個月內(nèi)復發(fā)）等情況。二、不同危險分層的維持治療策略1.標?；颊撸≧-ISSI/II期或R2-ISS低/中低風險）1）首選方案：來那度胺（Lenalidomide）單藥2）證據(jù)支撐：CALGB100104和IFM2005-02研究表明，標?；颊卟捎脕砟嵌劝愤M行維持治療，能夠?qū)⒅形粺o進展生存期（PFS）延長至41-52個月，5年總生存率（OS）超過80%。3）劑量調(diào)整：推薦劑量為10-15mg/天，連續(xù)用藥21天/28天為一個周期，同時依據(jù)血常規(guī)檢查結果和患者的耐受性進行相應調(diào)整。3）停藥時機：倘若能夠持續(xù)保持MRD陰性達到3年及以上，可考慮暫停用藥并進行密切觀察。2.中高?；颊撸≧-ISSII期伴有1q21擴增或R2-ISS中高風險）聯(lián)合方案優(yōu)化：?來那度胺+蛋白酶體抑制劑（PI）：例如伊沙佐米（Ixazomib），適用于對硼替佐米不耐受或者存在較高周圍神經(jīng)病變（PN）風險的患者，能夠?qū)FS延長至30-36個月。?達雷妥尤單抗（Dara）單藥或聯(lián)合：NCCN指南推薦Dara聯(lián)合來那度胺用于伴有1q21擴增的患者，GRIFFIN研究顯示聯(lián)合方案能夠降低79%的復發(fā)風險，并將MRD陰性率提升至64%。3.高?；颊撸≧-ISSIII期、R2-ISS高風險、擁有2個及以上高危遺傳學異常）1）強化維持方案：?Dara+來那度胺+PI四藥方案：基于MASTER和GRIFFIN研究，四藥聯(lián)合（例如Dara-KRd）并序貫自體移植（ASCT），能夠使MRD陰性率達到94%，24個月的PFS率達到87%。2）雙次移植+持續(xù)Dara維持：IFM2018-04研究表明，經(jīng)過雙次ASCT后采用Dara維持治療，能夠顯著延長患者的生存期，24個月的OS率達到94%。3）新型免疫療法：在ASH2023年會上，CAR-T（例如cilta-cel）或雙特異性抗體（例如Teclistamab）展示出了對于伴有髓外病變患者的顯著療效，NCCN指南將其列為復發(fā)難治患者的首選治療方案。4.超高?；颊撸{細胞白血病、伴有TP53突變或者擁有3個及以上高危因素）個體化探索性方案：1）BCMA靶向療法聯(lián)合維持：例如GC012FCAR-T在I期研究中實現(xiàn)了100%的MRD陰性，中位緩解持續(xù)時間尚未達到。2）四藥誘導+移植+鞏固：在OPTIMUM/MUK9研究中，Dara聯(lián)合CVRd序貫ASCT后持續(xù)進行Dara-R維持，能夠改善患者的生存狀況。三、MRD指導的動態(tài)治療調(diào)整1.MRD陰性的臨床意義持續(xù)的MRD陰性（達到或超過12個月）與PFS/OS存在顯著的相關性。MASTER研究提示，對于標?；颊呖梢灾鸩浇档椭委煆姸龋欢鴮τ诔呶；颊邉t需要維持強化治療方案。2.檢測技術與頻率推薦采用多參數(shù)流式（MFC）或者二代測序（NGS），檢測的敏感性需要達到10??-10??，每6-12個月進行一次監(jiān)測。四、支持治療與長期管理1.骨病管理：雙膦酸鹽（例如唑來膦酸）或者地舒單抗持續(xù)使用2年，后續(xù)依據(jù)骨密度情況進行調(diào)整。2.感染預防：定期監(jiān)測免疫球蛋白水平，在必要時使用長效抗生素或者靜脈丙種球蛋白。五、未來方向與研究熱點1.MRD驅(qū)動的精準治療：探索對于持續(xù)MRD陰性患者實施“治療假期”的可能性。2.新型靶向藥物：例如GPRC5D雙抗（塔奎妥單抗）已獲批用于三線治療，為復發(fā)患者提供了新的治療選擇。3.聯(lián)合免疫療法：CD38單抗聯(lián)合CAR-T或者雙抗的序貫方案正在臨床試驗當中?？偨Y?標?；颊撸褐饕詠砟嵌劝穯嗡幹委?，密切關注MRD狀態(tài)以確定停藥時機。?高?；颊撸盒枰獜娀委煼桨福―ara+來那度胺±PI），結合移植和新型免疫療法。?動態(tài)調(diào)整：以MRD作為核心指標，實現(xiàn)個體化治療的降級或者強化。?指南一致性：NCCN與梅奧指南均著重強調(diào)高危患者應盡早使用CD38單抗，而ESMO指南支持MRD導向的治療策略。未來隨著BCMA/GPRC5D靶向藥物以及CAR-T療法的廣泛應用，高?；颊叩纳娼Y局有望得到進一步的改善。

高危初發(fā)多發(fā)性骨髓瘤（HRNDMM）的治療必須緊密結合患者的個體特征、細胞遺傳學風險分層狀況以及最新的臨床研究進展。以下基于NCCN指南、ASH等國際會議的相關數(shù)據(jù)以及新型療法的研究成果，全面且深入地總結治療方案選擇的關鍵要點：一、強化誘導治療與四聯(lián)療法1.四聯(lián)療法（D-KRd/D-RVd）2024年NCCN指南明確推薦包含達雷妥尤單抗的四聯(lián)方案（例如D-KRd或D-RVd）作為高?；颊叩氖滓痪€選擇。例如，在II期IFM2018-04研究中，D-KRd（達雷妥尤單抗+卡非佐米+來那度胺+地塞米松）聯(lián)合雙次自體干細胞移植（ASCT）的治療策略，使高?；颊撸ū热绨橛衐el17p、t(4;14)等高危細胞遺傳學異常）的24個月無進展生存率（PFS）達到了令人矚目的87%，總生存率（OS）高達94%，而且微小殘留病（MRD）陰性率更是高達94%。?適用人群：主要適用于伴有高危細胞遺傳學異常（HRCA），如17號染色體短臂缺失、t(4;14)易位等，或者SKY92基因表達呈現(xiàn)高危特征的患者。2.含抗CD38單抗的聯(lián)合方案2025年，賽諾菲的抗CD38單抗艾沙妥昔單抗聯(lián)合VRd（硼替佐米+來那度胺+地塞米松）獲得了中國的批準，可用于那些不適合進行移植的新診斷患者。IMROZ3期研究表明，該方案能夠顯著降低40%的復發(fā)或死亡風險，特別是在中國亞組的患者中表現(xiàn)更為出色。二、自體干細胞移植（ASCT）與鞏固治療1.雙次ASCT對于高?；颊叨?，進行雙次ASCT能夠進一步優(yōu)化預后。在IFM2018-04研究當中，雙次移植與D-KRd方案相結合，顯著提升了MRD陰性率，充分突顯了移植在清除殘留病灶方面的關鍵作用。2.移植時機與預處理方案NCCN指南著重強調(diào)了早期轉(zhuǎn)診的重要性，以便能夠優(yōu)化干細胞的采集工作，最大程度避免因治療的延誤而對移植效果產(chǎn)生不利影響。預處理方案通常會采用美法侖（Melphalan）或者包含硼替佐米的強化方案。三、維持治療與MRD導向策略1.維持治療選擇?來那度胺+達雷妥尤單抗：長期維持這種治療組合能夠有效地延長無進展生存期（PFS），尤其對于MRD陽性的患者效果顯著。?抗CD38單抗維持：像艾沙妥昔單抗聯(lián)合來那度胺這樣的組合，能夠進一步降低復發(fā)的風險。2.MRD監(jiān)測指導治療ASH2023公布的數(shù)據(jù)表明，在誘導治療后達到MRD陰性（檢測靈敏度達到10^-6）的患者，其預后得到了顯著的改善。對于高?；颊撸词挂呀?jīng)達到了完全緩解（CR），仍然需要持續(xù)監(jiān)測MRD，并根據(jù)監(jiān)測結果適時調(diào)整維持治療方案。四、新型免疫療法的前沿應用1.CAR-T細胞療法2024年NCCN指南建議在早期就對CAR-T療法的適應癥進行評估，以防延誤淋巴細胞的采集。ASH2023公布的ide-cel（靶向BCMA的CAR-T）研究顯示，高危患者與標?；颊叩木徑饴蕸]有顯著差異（6個月PFS率64%對81%），但需要密切關注≥3級的不良事件。2.雙特異性抗體雙靶點抗體（如BCMA/CD3雙抗）和靶向GPRC5D的雙抗（如拓立珂）在復發(fā)難治患者中表現(xiàn)出色，未來有可能提前應用于一線高危患者的治療。五、支持治療與并發(fā)癥管理1.感染預防在免疫治療的時代，必須強化感染的防控措施。NCCN指南推薦靜脈注射免疫球蛋白（IVIG）來預防感染，特別是對于那些接受CAR-T或CD38單抗治療的患者。2.骨病與腎功能保護合理使用地諾單抗（Denosumab）或雙膦酸鹽來預防骨事件，并積極管理高鈣血癥和腎功能不全等并發(fā)癥。六、風險分層與精準治療1.分子診斷技術SKY92基因表達譜與R-ISS分期的聯(lián)合分層能夠更加精準地識別高危人群。MGPP檢測相較于傳統(tǒng)的FISH技術，能夠檢測出更多的拷貝數(shù)異常，為強化治療的決策提供有力指導。2.臨床試驗參與高?；颊邞攦?yōu)先考慮參與新型療法（如CAR-T、雙抗）的臨床試驗，例如NXC-201、Ciltacabtageneautoleucel等正在研究的CAR-T產(chǎn)品?？偨Y與展望高危初發(fā)多發(fā)性骨髓瘤的治療需要采取“深度緩解+持續(xù)清除”的綜合策略，將四聯(lián)誘導、雙次移植、MRD導向的維持治療以及新型免疫療法有機結合。未來的發(fā)展方向包括更精準的風險分層方法（如SKY92/MGPP）、CAR-T療法在早期治療中的應用以及多靶點聯(lián)合方案的探索。在臨床實踐中，需要動態(tài)參考NCCN的最新指南、ASH/ASCO會議的更新內(nèi)容，并密切關注中國本土的研究進展（如IMROZ中國亞組的數(shù)據(jù)）。

多發(fā)性骨髓瘤的診斷標準與方法（2025年更新）多發(fā)性骨髓瘤（MM）的診斷需結合臨床表現(xiàn)、實驗室檢查及影像學評估，依據(jù)國際骨髓瘤工作組（IMWG）最新指南，診斷流程如下：一、核心診斷標準1.癥狀性多發(fā)性骨髓瘤（需滿足以下兩項）-骨髓單克隆漿細胞≥10%或活檢證實的漿細胞瘤{{4][5][9}}。-至少1項CRAB癥狀：-C（高鈣血癥，血鈣>2.75mmol/L或高于正常上限1mg/dL）{{1][5}}。-R（腎功能不全，肌酐清除率<40ml/min或血肌酐>177μmol/L）{{1][5][11}}。-A（貧血，血紅蛋白<100g/L或低于正常值20g/L）{{1][9}}。-B（骨病變，溶骨性破壞或骨質(zhì)疏松伴骨折）{{1][6][7}}。2.無癥狀性骨髓瘤（SLiM標準）-無CRAB癥狀，但滿足以下任一條件：-骨髓單克隆漿細胞≥60%{{5][9}}。-血清游離輕鏈比（受累/非受累）≥100{{5][10}}。-MRI或PET-CT顯示≥1處局灶性骨病變（直徑≥5mm）{{5][6][8}}。二、實驗室檢查1.血液檢查-血常規(guī)：貧血（血紅蛋白↓）、血小板減少{{2][9][10}}。-血生化：高鈣血癥、腎功能異常（肌酐↑）{{1][11}}。-血清蛋白電泳與免疫固定電泳：檢測M蛋白（IgG/IgA型為主）{{5][8][10}}。-血清游離輕鏈（sFLC）：κ/λ比值異常（敏感性>90%）{{5][10}}。2.尿液檢查-24小時尿蛋白：本周蛋白（游離輕鏈）陽性{{9][11}}。-尿免疫固定電泳：確認輕鏈類型（κ或λ）{{10}}。3.骨髓檢查-骨髓穿刺：漿細胞比例≥10%（需多部位穿刺避免假陰性）{{4][5][9}}。-流式細胞術：CD38+/CD138+漿細胞克隆性（κ/λ限制性表達）{{8][10}}。-細胞遺傳學：檢測del(17p)、t(4;14)等高危異常{{8][10}}。三、影像學評估1.全身低劑量CT：檢測溶骨性病變（敏感性高于X線）{{6][7][10}}。2.MRI：適用于脊柱、骨盆檢查，可發(fā)現(xiàn)早期局灶性病變{{6][8}}。3.PET-CT：評估代謝活性病灶（SUVmax>4.0提示活動性骨髓瘤）{{6][8}}。四、鑒別診斷需排除以下疾病：1.反應性漿細胞增多癥：繼發(fā)于感染、自身免疫病，漿細胞<10%且無M蛋白{{3][9}}。2.意義未明單克隆丙種球蛋白病（MGUS）：M蛋白<3g/dL，無終末器官損害{{3][5}}。3.華氏巨球蛋白血癥：IgM型M蛋白，伴淋巴結腫大{{3][10}}。4.骨轉(zhuǎn)移癌：無M蛋白，影像學呈成骨性破壞{{3][7}}。五、診斷流程（2025年IMWG推薦）1.初步篩查：血尿M蛋白、sFLC、血鈣/腎功能{{5][10}}。2.確診檢查：骨髓穿刺+流式/遺傳學、全身影像學{{5][6}}。3.分期與預后：-R-ISS分期：結合β2微球蛋白、白蛋白、LDH及遺傳異常{{10}}。-高危標志：del(17p)、t(4;14)、1q擴增{{8][10}}。六、注意事項1.避免誤診：部分患者以腎功能不全或骨痛首診，需完善M蛋白篩查{{1][11}}。2.動態(tài)監(jiān)測：無癥狀患者每3-6個月復查sFLC和影像學{{5][9}}。3.新技術應用：二代測序（NGS）檢測克隆性漿細胞，液體活檢（ctDNA）正在臨床試驗中{{8][10}}。