首都醫(yī)科大學(xué)附屬首都兒童醫(yī)學(xué)中心

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疾?。? 肥厚型心肌病
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肥厚型心肌病科普知識(shí) 查看全部

非梗阻型肥厚性心肌病治療的曙光肥厚性心肌病是世界上最常見的遺傳性心臟病之一，人群發(fā)病率大約每250-500個(gè)人有一例。其治療主要針對(duì)左室流出道梗阻（LVOTO）。對(duì)于梗阻型肥厚性心肌?。窗長(zhǎng)VOTO者）藥物治療和侵入治療解決LVOTO的問(wèn)題對(duì)于改善癥狀非常有效。傳統(tǒng)的藥物治療手段有beta阻斷劑、鈣拮抗劑和雙異丙吡胺。藥物無(wú)效者行室間隔消減（外科心肌切除術(shù)或酒精室間隔消融）。對(duì)于梗阻型肥厚性心肌病，近年有了治療的突破——肌球蛋白抑制劑mavacamten（MAVERICK-HCM/EXPLORER-HCM/VALOR-HCM）。最近美國(guó)更新了肥厚性心肌病的管理指南，其中最重要的更新就是關(guān)于肌球蛋白抑制劑適用于哪些患者以及不適用于哪些患者。然而，非梗阻型肥厚性心肌病的治療手段缺乏。肥厚性心肌病患者中大約30-40%是非梗阻型的。大部分非梗阻型患者都有明顯的癥狀，臨床預(yù)后不良。然而，傳統(tǒng)的藥物如beta阻斷劑和鈣拮抗劑效果差，甚至可能加重癥狀。肥厚性心肌病的遺傳學(xué)基礎(chǔ)是編碼心臟肌節(jié)或肌節(jié)相關(guān)結(jié)構(gòu)的基因異常。肌節(jié)功能異常導(dǎo)致心臟收縮和舒張的能量消耗，導(dǎo)致能量缺乏狀態(tài)，微循環(huán)缺血氧氣輸送至肥厚心肌異常使之進(jìn)一步加重。磁共振波譜研究證實(shí)心肌磷酸肌酸/ATP（PCr/ATP）比值降低，提示能量?jī)?chǔ)備不足。心臟不能產(chǎn)生足夠的ATP滿足需求，這種供需不匹配導(dǎo)致心臟舒張功能失常。實(shí)際上，左心室舒張弛緩受損是導(dǎo)致HCM患者癥狀和活動(dòng)耐力下降的一個(gè)主要因素。心臟能力代謝受損是一種重要的病生理機(jī)制和可能的治療靶點(diǎn)。先前有初步研究提示代謝調(diào)節(jié)劑perhexiline能改善舒張功能，CPET的運(yùn)動(dòng)能力，和心衰癥狀。而另一種代謝調(diào)節(jié)劑曲美他嗪的研究沒(méi)有發(fā)現(xiàn)效果。Ninerafaxstat是一種新型的心臟代謝動(dòng)力藥（mitotrope，借鑒inotrope構(gòu)詞，姑且這么譯）作用是使心肌能量穩(wěn)態(tài)恢復(fù)。主要作用機(jī)制是通過(guò)競(jìng)爭(zhēng)性抑制3-酮酰輔酶A硫解酶（3-KAT，線粒體中長(zhǎng)鏈脂肪酸氧化途徑的最后一個(gè)酶）部分抑制脂肪酸氧化。這使心肌能量代謝從游離脂肪酸氧化轉(zhuǎn)變?yōu)槠咸烟茄趸?，降低生成每摩爾ATP需要的氧量，從而增加心臟的效率，特別是在氧供給受限的情況下。對(duì)于糖尿病性心肌病，ninerafaxstat改善了心臟力能學(xué)，磁共振波譜證實(shí)PCr/ATP比值增加，左心室舒張功能改善。Ninerafaxstat是一種前體藥物，動(dòng)物模型顯示其3種代謝物都有代謝活性。Ninerafaxstat優(yōu)化心臟能量效率的能力可能會(huì)增強(qiáng)運(yùn)動(dòng)過(guò)程中的心肌弛緩、灌注和搏出量，從而改善運(yùn)動(dòng)功能。2024年5月28日的《美國(guó)心臟病學(xué)會(huì)雜志》發(fā)表了IMPROVE-HCM研究，這是一項(xiàng)2期，前瞻性，多中心，隨機(jī)，安慰劑對(duì)照，雙盲研究，評(píng)估ninerafaxstat對(duì)于癥狀性非梗阻型肥厚性心肌病患者的安全性和耐受性，以及初步評(píng)價(jià)可能的效果。研究在北美和英國(guó)的12個(gè)中心進(jìn)行，有Imbria藥業(yè)資助。入選標(biāo)準(zhǔn)為18-80歲，臨床診斷非梗阻型肥厚性心肌病，最大攝氧量≤同年齡性別預(yù)測(cè)值的80%，舒張末期LV壁厚度≥15mm（或≥13mm），有HCM家族史（或致病性肌節(jié)基因突變陽(yáng)性），沒(méi)有靜息和/或運(yùn)動(dòng)誘發(fā)的LVOTO（最大流出道壓力階差＜30mmHg）。基線LVEF≥50%，且能夠完成站立平板CPET，最大呼吸交換率≥1.05。主要排除標(biāo)準(zhǔn)有未控制的高血壓可能致左室肥厚；6個(gè)月內(nèi)室間隔消減處理；中重度主動(dòng)脈瓣狹窄和/或二尖瓣疾病伴二尖瓣重度反流；類似HCM的浸潤(rùn)性疾病或貯積??；持續(xù)性室速或臨床心肌梗死病史；6個(gè)月內(nèi)ICD放電或不能原因的暈厥；嚴(yán)重冠心病沒(méi)有經(jīng)過(guò)有效的血運(yùn)重建；COPD病史或其他嚴(yán)重肺病、6個(gè)月內(nèi)永久性或陣發(fā)性AF需要復(fù)律或CPET時(shí)發(fā)生癥狀性AF；存在影響運(yùn)動(dòng)能力的非心臟疾病?；颊唠S機(jī)應(yīng)用ninerafaxstat200mg或安慰劑每日兩次，隨訪12周。主要安全性和耐受性終點(diǎn)定義為不良反應(yīng)的發(fā)生率和嚴(yán)重程度。次級(jí)有效性終點(diǎn)有極量和次極量運(yùn)動(dòng)能力，氧攝取恢復(fù)動(dòng)力學(xué)，左心室舒張功能，左心室收縮功能，癥狀和自述健康狀況（KCCQ）和生物標(biāo)志物。嚴(yán)重不良反應(yīng)ninerafaxstat組11.8%（4/34例），安慰劑組6.1%（2/33例）。Ninerafaxstat組的4例嚴(yán)重不良反應(yīng)有新冠肺炎、冠心病需要搭橋術(shù)、腎盂腎炎和憩室炎。其他較輕的不良反應(yīng)ninerafaxstat組有24例（70.6%），安慰劑組20例（60.6%）；這些反應(yīng)是自限性的，輕中程度。特別需要注意的是，室速ninerafaxstat組11.8%，安慰劑組18.2%。在預(yù)設(shè)的有效性終點(diǎn)中，大多數(shù)兩組間屋顯著差異。特別是最大攝氧量沒(méi)有差異，盡管ninerafaxstat組通氣效率更高（VE/VCO2斜率）。另外，盡管KCCQ-CCS積分ninerafaxstat組沒(méi)有顯著改善，但是事后分析35位KCCQ-CCS≤80的患者顯著改善。另外ninerafaxstat組患者KCCQ-CCS提高≥5分、≥10分、≥20分的比例更高。Ninerafaxstat組血清利鈉肽水平有下降（無(wú)顯著性），左房大小下降，高敏肌鈣蛋白I或LVEF無(wú)變化。在這項(xiàng)2期臨床試驗(yàn)中，新型的心臟代謝動(dòng)力藥ninerafaxstat對(duì)于癥狀性非梗阻型HCM是安全的，耐受性良好。從12周的治療顯現(xiàn)了有效的傾向，更長(zhǎng)時(shí)間的治療可能會(huì)顯示更有意義的結(jié)果。肌球蛋白抑制劑有降低LVEF的風(fēng)險(xiǎn)，而ninerafaxstat應(yīng)用后LVEF無(wú)顯著變化。另外，對(duì)于肌節(jié)的干預(yù)會(huì)讓人擔(dān)心可能增加心肌缺血和心律失常，而目前的研究顯示ninerafaxstat沒(méi)有增加室性心律失常和高敏肌鈣蛋白。該研究的另一個(gè)發(fā)現(xiàn)是部分患者的癥狀明顯改善（KCCQ-CSS）。盡管是事后分析，但是癥狀重的（KCCQ-CCS≤80）ninerafaxstat治療后41%的患者KCCQ-CSS增加≥5分，23.5%的患者增加≥10分。這些改善有臨床意義，KCCQ-CSS每增加5分死亡率和住院風(fēng)險(xiǎn)下降10%，6分鐘步行距離增加100米。同時(shí)，研究還提示心肌力能學(xué)和代謝異?？赡茉贖CM的發(fā)病機(jī)理中發(fā)揮作用，代謝動(dòng)力藥可能通過(guò)代謝途徑的恢復(fù)發(fā)揮治療作用。在心肌線粒體中，脂肪酸氧化和葡萄糖氧化產(chǎn)ATP間存在精妙的平衡。心血管疾病總體（特別是HCM等舒張成分占比大的疾病）是代謝變化的結(jié)果。這種代謝變化可以通過(guò)核素顯像定量檢測(cè)，在很多心血管疾?。ㄌ悄虿⌒孕募〔　⑿募」Ｋ篮虷CM）都發(fā)現(xiàn)力能學(xué)異常。目前正在進(jìn)行ninerafaxstat治療2型糖尿病合并HFpEF（IMPROVE-DiCE）和慢性穩(wěn)定型心絞痛（IMPROVE-ISCHEMIA）的研究。研究有一些局限性，其中最重要的是2期臨床試驗(yàn)的樣本數(shù)不足以進(jìn)行足夠的有效性分析。盡管研究提示可能有獲益和安全性良好，但是需要更大規(guī)模3期臨床試驗(yàn)的證實(shí)。近期的研究提示GLP-1A和SGLT2i治療HFpEF獲益，可能也是通過(guò)代謝機(jī)制。研究結(jié)論：這項(xiàng)2期臨床研究，應(yīng)用新型心臟代謝動(dòng)力藥ninerafaxstat治療是安全的，耐受性良好。VE/VCO2斜率明顯改善，KCCQ-CSS在基線值低和癥狀最重的NYHAIII級(jí)的亞組有明顯改善。這項(xiàng)研究支持對(duì)于癥狀性非梗阻型HCM患者進(jìn)行更大規(guī)模的3期臨床研究，以進(jìn)一步闡明這種新的針對(duì)優(yōu)化心臟力能學(xué)的治療方案的效果。Ref：Safetyandefficacyofmetabolicmodulationwithninerafaxstatinpatientswithnonobstructivehypertrophiccardiomyopathy.JAmCollCardiol2024;83:2037.Findinganunobstructedviewtowardthetreatmentofnonobstructivehypertrophiccardiomyopathy:liftingthehungerfog.JAmCollCardiol2024;83:2049.
什么是肥厚型心肌病 1.什么是肥厚型心肌?。℉CM）？通俗的講，就是由于心臟心肌逐漸肥厚而導(dǎo)致心臟射血通路受到阻礙，患者及其容易在劇烈運(yùn)動(dòng)時(shí)由于心臟射血不足或是誘發(fā)惡性心律失常而導(dǎo)致暈厥或者是猝死。??然而，許多人沒(méi)有出現(xiàn)癥狀，可能不知道自己患有這種疾病。2、肥厚型心肌病很常見嗎?肥厚型心肌病是最常見的遺傳性心血管疾病之一，估計(jì)在全球普通人群中的患病率為每200-500名成年人中就有1名HCM患者。然而，許多人仍然未被診斷出來(lái)，部分原因是他們根本沒(méi)有癥狀。3.?肥厚型心肌病有哪些危害？由于HCM患者的癥狀變異較大，容易導(dǎo)致診斷不足（漏診）或診斷延遲。有些患者無(wú)明顯癥狀或癥狀輕微，但有些患者卻在早期即出現(xiàn)胸悶、胸痛、呼吸困難、心律失常、暈厥、心力衰竭，甚至發(fā)生心源性猝死，是青年人及運(yùn)動(dòng)員心源性猝死的主要原因。?家族中直系親屬有肥厚型心肌病史或猝死史者，應(yīng)警惕肥厚型心肌病。平時(shí)運(yùn)動(dòng)后出現(xiàn)胸悶氣短、呼吸困難、胸痛等癥狀應(yīng)盡早到醫(yī)院排查。4、肥厚型心肌病有哪些治療方法？HCM治療手段主要包括藥物治療、外科手術(shù)、酒精化學(xué)消融、射頻消融治療。?Liwen術(shù)式開啟了肥厚型心肌病治療新時(shí)代,該術(shù)式在超聲指導(dǎo)下，經(jīng)皮經(jīng)肋間將射頻消融穿刺針置入肥厚的心肌進(jìn)行熱消融，進(jìn)而解除左室流出道梗阻，是一種安全、有效、微創(chuàng)的創(chuàng)新治療策略，具備“不開胸、創(chuàng)傷小、療效好、風(fēng)險(xiǎn)低、恢復(fù)快”等特點(diǎn)。