婦科腫瘤

一種少見的子宮肌瘤子宮肌瘤是一種常見的良性腫瘤，絕大數(shù)位于宮體的漿膜下、肌壁間和粘膜下，也有位于宮頸、闊韌帶內的，但發(fā)生于子宮圓韌帶的較少見。 今遇一例子宮圓韌帶子宮肌瘤，術前CT疑子宮闊韌帶肌瘤。婦科檢查：子宮前方可觸及腫塊，直徑7-8厘米，宮旁未及異常。完善術前準備后，于昨天行腹腔鏡下探查術。術中見，子宮前壁右側圓韌帶起始部位有一腫瘤，有一蒂與圓韌帶相連，電凝蒂部切除腫瘤，送快速病理為平滑肌瘤。 體會：該手術并不復雜，主要生長部位少見。而且術前CT疑闊韌帶肌瘤，有誤導之嫌。術前查體很重要。若是闊韌帶肌瘤，一般宮體要增寬，腫瘤突向子宮側方，該病人查體時腫瘤位于子宮前方，且可活動。術前我們已排除闊韌帶肌瘤。

患者馬某，9年余年前因卵巢癌于2009.6.1行卵巢癌滅減術，術中探查見右側卵巢腫瘤直徑約20厘米，術后給予PT化療，定期隨訪，術后第五年，即2004.7，復查發(fā)現(xiàn)CA125升高為208U/ml，CT提示盆腔右側包塊，大小約9*5厘米，考慮卵巢癌術后復發(fā)，和病人及家屬充分溝通后，于 2014 年7 月15 日行復發(fā)卵巢癌病灶切除術，術中見 盆腔右側閉孔窩內有一腫塊，大小約6*5厘米，與盆腔致密粘連，分離粘連后，切除腫瘤。 術后再次給予PT化療，病情穩(wěn)定，于二次手術后第三年，即2017.1復查CA125又開始升高，CT發(fā)現(xiàn)盆腔左側包塊，給于PT化療五個療程，CA125降至正常，超聲檢查，盆腔包塊消失。于第二次手術后第四年，即2018年4月復查，超聲檢查又發(fā)現(xiàn)盆腔左側包塊，CA125正常，建議定期復查，包塊逐漸增大，近期復查CT盆腔左側腫塊直徑3.5厘米，考慮復發(fā)，但CA125正常。再次和病人家屬溝通，病人要求積極手術治療。故充分術前準備后，于今天（2018.8.21）行第三次手術，術中見，腫瘤位于盆腔左側，大小比CT檢查大，約5*5*4厘米與骶骨、直腸、雙側輸卵管致密粘連，仔細分離粘連，用電刀沿骶前下心分離，完整切除腫瘤，并行部分直腸切除吻合和右側輸尿管切除吻合術。手術順利完成，歷時近5個小時。因位該患者已有兩次手術，此次術前已有腹壁疝，又給此次手術增加了困難。我們又游離皮下脂肪與腹膜，找出腹直肌前鞘，用絲線間斷縫合前鞘，并減張縫合，以加固腹壁，預防再次腹壁疝的發(fā)生。 卵巢癌五年生存率一直在30%左右徘徊，該患者已生存9年多，也是少見。卵巢癌復發(fā)是一個世界性難題。部分復發(fā)患者行再次手術可以延長壽命。 復發(fā)性卵巢癌再次手術是一個艱難的挑戰(zhàn)，因為手術次數(shù)越多，加上反復化療，都會導致致密粘連，十分容易損傷腸道和泌尿系統(tǒng)。因此復發(fā)性卵巢癌再次手術多是多學科聯(lián)合手術，只要包括普外科、泌尿外科甚至血管外科。主要婦科大夫要做好協(xié)調配合工作，鼓勵相關科室大夫盡量切除復發(fā)病灶，因為卵巢癌的手術治療講究徹底性。謝謝普外科姜金波教授和泌尿外科姜先洲教授的鼎力支持！

子宮內膜上皮內瘤變（Endometrial intraepithelial neoplasia，EIN）是I型子宮內膜癌的一種克隆性生長的癌前病變，需結合細胞遺傳學、組織形態(tài)學和臨床隨訪資料綜合診斷。從病理學上，根據(jù)組織增生程度，區(qū)分良性增生、EIN和子宮內膜癌對指導婦科臨床治療具有重要的意義，可避免過度治療或治療不足。1 EIN命名系統(tǒng)EIN的概念是IECG（International Endometrial Collaborative Group，IECG）在彌補WHO94系統(tǒng)缺陷的基礎上，結合細胞遺傳學和組織形態(tài)學診斷子宮內膜癌前病變而提出的，進而制定EIN 命名系統(tǒng)，即為一種新的子宮內膜癌前病變病理診斷系統(tǒng)[1]。EIN命名系統(tǒng)根據(jù)病理學標準將內膜病變分為三類：1）良性（良性子宮內膜增生）；2）癌前病變（EIN）和 3）惡性（高分化子宮內膜樣腺癌）（見表1） 表1 IEGC 關于EIN分類系統(tǒng)命名系統(tǒng)形態(tài)學功能性范疇治療良性內膜增生彌漫分布雌激素刺激反應性病變對癥激素治療子宮內膜上皮內瘤變局灶→彌漫癌前病變激素治療或手術高分化子宮內膜樣腺癌局灶→彌漫惡變分期手術2007年George L. Mutter等提出EIN是I型子宮內膜樣腺癌的單克隆性生長的癌前病變，將EIN從子宮內膜增生（Endometrial hyperplasia，EH）分離出來，用新的子宮內膜癌演變模式“良性子宮內膜增生→EIN→子宮內膜癌”取代傳統(tǒng)的發(fā)病模式“子宮內膜增生→子宮內膜不典型增生→子宮內膜癌”形成了新的分類系統(tǒng) [2]。臨床數(shù)據(jù)顯示40%診斷為EIN 的患者在12個月內進展為子宮內膜癌[3]。，因此，EIN概念對子宮內膜癌前病變的描述更加準確，EIN命名系統(tǒng)對于子宮內膜癌演變不同階段的臨床病理區(qū)分更加清楚。2014年WHO肯定了EIN命名系統(tǒng)，并將EH 重新分類：1）良性增生；2）不典型增生或EIN（該類同義詞）[4,5]。2015年ACOG（American College of Obstetricians and Gynecologists，ACOG）建議廣泛采用EIN命名系統(tǒng)以指導臨床治療[6]。RCOG（Royal College of Obstetricians and Gynaecologists，RCOG）認為不典型增生與EIN可以互換使用，進一步給予子宮內膜活檢患者詳細的治療方法[7]。由此看來，EIN命名系統(tǒng)正逐漸受到廣泛認可，但對管理治療EIN仍缺乏統(tǒng)一標準。1.1 主要診斷標準 EIN有嚴格診斷標準（見表2），從以下5個方面進行判定：1）組織形態(tài)學：主要結構特征為腺體密集，腺體面積>間質面積，即間質體積比（Volume Percentage Stroma，VPS）≤50%（VPS：良性≥60%；交界性50%~60%；EIN≤50%)，通常具有局灶性，單個腺體形態(tài)有輕度異常（如分支、出芽）；2）細胞學：特點為“細胞學分界”，即EIN的細胞學（核的極性，多形性或胞漿的不同分化狀態(tài)）明顯不同于共存的良性子宮內膜組織，兩者在病灶交界處形成鮮明對比，沒有過渡性[8]。原因是突變的子宮內膜細胞開始即為局灶性單克隆性生長，產生明顯的細胞學和組織形態(tài)學改變，與多克隆良性內膜形成對比[9]。但“細胞學分界”并不是診斷EIN必備條件，若有以下幾種情況也可診斷為EIN：病灶腺體密度和大小符合診斷標準，但細胞有一定程度不典型性；在破碎子宮內膜中，腺體密集，細胞異型性明顯，若無“細胞學分界”，除外子宮內膜癌[10]；約25%EIN為彌漫分布，細胞異型性不明顯，應仔細在病變中尋找殘留的正常腺體，發(fā)現(xiàn)“細胞學分界”而確定[11]。息肉中也可發(fā)生局灶性EIN，但碎片狀息肉，其腺體呈不規(guī)則擴張、密集，細胞學改變明顯，易被誤診為EIN，間質具有纖維性和厚壁血管等特點[12]。EIN細胞學有時可呈黏液上皮型、輸卵管型、鱗狀上皮型等非子宮內膜樣分化，與灶性上皮化生相似，可見于良性、癌前或癌的病變。因此，EIN細胞學特征沒有絕對標準，且細胞學非典型性也不是診斷EIN的必備條件[11]；3）病灶大小：病灶最大直線長度>1mm(病灶內含有超過5～10個非典型腺體）；少于5～10個非典型腺體，不能確定病史，最好進行描述性診斷；1mm大小病灶須位于單一組織碎片中；4）除外類似良性病變：具有重疊標準的良性病變，如增生紊亂、各種子宮內膜化生（鱗狀上皮化生、粘液化生、漿液性乳頭狀化生、纖毛細胞化生等）、絕經后囊性萎縮、子宮內膜息肉、子宮內膜崩解；5）排除子宮內膜腺癌：腺體呈迷路樣，明顯篩狀，多邊形，相互擠壓，實性區(qū)域和肌層浸潤，即可診斷為癌癥[8]。表2 EIN主要診斷標準上皮內瘤變的標準注釋形態(tài)細胞學大小超過1mm排除類似病變排除癌變腺體超過間質（間質部體積不足55%）從病灶處密集到背景的細胞學差別明顯最大直徑超過1mm部分交叉定義的良性病變（如基底、分泌、息肉、修復）癌變（如迷宮樣腺體、實性成分、篩狀結構）1.2 EIN與EH不同命名的優(yōu)缺點子宮內膜癌前病變有兩種命名：EIN和EH。WHO94系統(tǒng)將癌前病變統(tǒng)稱為EH，因其只立足于形態(tài)學，所以其診斷標準易于掌握，描述自然，但評判卻具有主觀性，與良性病變存在交叉，對于獨立分類重復性差[13]。EIN雖然診斷標準嚴格，不易掌握，但病理醫(yī)生可根據(jù)其系統(tǒng)為臨床醫(yī)生提供特有的分級標準，從而提供治療決策。EIN有明確的結構學和細胞學診斷標準，使診斷更具有操作性，經得起重復運用。EIN系統(tǒng)診斷預后效果已在多項回顧性研究和一項前瞻性研究中得到證實，其中兩項研究表明EIN系統(tǒng)的患者再現(xiàn)性優(yōu)于WHO94系統(tǒng)，這也就是婦科腫瘤醫(yī)師推薦應用該系統(tǒng)的原因[14,15]。1.3 分子學特征 EIN具有潛在的分子學缺陷特征，通過免疫組化，發(fā)現(xiàn)在腫脹、擁擠的腺體中有PAX2和PTEN蛋白丟失。EIN已被證明是特定的基因異常克隆細胞群。在子宮內膜癌中發(fā)現(xiàn)有PTEN，PAX2，KRAS基因突變和微衛(wèi)星的不穩(wěn)定[16]。PAX2和PTEN是首次被發(fā)現(xiàn)參與EIN發(fā)展的基因，而且其缺失發(fā)生在組織學病變之前。PTEN基因是抑癌基因：在正常內膜其缺失率達36%，子宮內膜腺癌中為83%，而EIN缺失率已達63% [17，18]。PAX2基因在子宮內膜腺癌缺失77%，EIN缺失也達到74%[19，20]。盡管在描述克隆性EIN病變邊界時直觀有效，但PAX2和PTEN仍不能常規(guī)應用于臨床[18，21]。PAX2和PTEN缺失表明基因逐步變化導致了腫瘤形成，且基因缺失常發(fā)生在組織明顯病變之前，為癌前病變的基因診斷提供了可能。1.4 發(fā)病及流行病學特征據(jù)EIN系統(tǒng)分類，WHO94系統(tǒng)組織學分類中有2%～4% 單純性增生、40%復雜增生和59%不典型增生納入其范疇[5]。EIN系單克隆真性癌前病變，進展為Ⅰ型子宮內膜樣腺癌所需平均時間約4年；通過活檢確診EIN的患者 ，其中15%的患者伴發(fā)子宮內膜癌，而在1年內，有19%患者進展成子宮內膜癌，有4%的患者1年后進展為子宮內膜癌；診斷為EIN并行全子宮切除術的患者中，有37.8%發(fā)現(xiàn)同時有癌灶存在，而在１年內行全子宮切除術中，約25%~33%的患者發(fā)現(xiàn)為子宮內膜癌；EIN未手術患者，在1年內隨訪中，約41%進展為子宮內膜癌。診斷EIN超過1年的患者，其癌癥發(fā)生率為正常女性的45倍[22]。2 診斷方法及時確診EIN并排除并發(fā)腫瘤是處理EIN的先決條件。目前，診斷EIN的方法主要為：真空吸引術和分段診刮術[23]。真空吸引術診斷EIN時，約40%患者術后全子宮標本提示癌變。分段診刮術同樣存在局限性：約60%診刮標本取樣不到宮腔內膜成份的一半。因此，在診斷EIN時，2種診斷方法均存在漏診率，分段診刮術和真空吸引術分別為27%和 46%。真空吸引術漏診率較高，其可能原因是宮腔大范圍病變可能導致吸引裝置偏移，無法充分評估宮腔內情況[24]。如果忽略前期取樣的重要性，則后續(xù)治療必須保證全子宮切除，以消除前期診斷失誤的風險。宮腔鏡活檢對宮腔病變評估更為準確，故建議宮腔鏡活檢和診刮一起應用，以檢查孤立病灶和背景內膜，確診真正子宮內膜癌前病變，排除其他疾病[25]。3 治療方法與管理EIN治療主要目標：1）排除并發(fā)腺癌；2）設計治療方案以應對后續(xù)發(fā)現(xiàn)隱性癌；3）防止進展為子宮內膜癌。全子宮切除術是治療EIN的有效手段。非手術治療尚無高級別循證醫(yī)學數(shù)據(jù)支持的定論。3.1 手術治療 全子宮切除術是治療癌前病變的有效手段，并且可準確評估EIN，其手術方式主要包括經腹、經陰道和經腹腔鏡等方式。確診為EIN患者，無論是否加雙側卵巢—輸卵管切除術，以上手術方式均適用。全子宮切除術的切除范圍包括宮體、下段子宮和宮頸，確保處理任意階段的癌變，減少殘留病變的發(fā)生率。治療EIN最適合手術方法：全子宮切除術和盆腹腔沖洗，伴或不伴卵巢切除[26]。子宮次全切除，分碎術和內膜消融禁用于治療EIN。子宮次全切術可能會遺漏潛在的隱性癌[27]。子宮分碎術對于懷疑或確診為癌變的患者是禁忌[28]。若選擇以上兩種手術方式，必須告知患者一旦確診癌變，有再次手術的風險[29]。術中需及時依據(jù)：評估腫瘤大體、肌層浸潤深度、病理組織學檢查，改變手術切除范圍。如果懷疑為浸潤性癌，需行術中快速冰凍切片診斷，來決定是否需要全面分期手術。在組織學形態(tài)、分級和肌層浸潤深度上，冰凍切片與最終病理的判定符合率分別為97.5%、88%和98.2%。說明兩者之間可能存在小概率的不一致性，其中高危型比低危型在冰凍切片診斷率更好[30]。若排除癌變可能性，則不需要同時行全面分期手術+盆腔淋巴結清掃+腹主動脈淋巴結清掃術，以免過度治療，加大外科手術的風險。因為，活檢診斷為EIN伴發(fā)低分化子宮內膜樣癌的概率約為10%[31]。對于EIN患者如要加雙側卵巢切除，應注意以下幾點：1.陰式子宮切除術存在局限；2.絕經前患者需慎重考慮；3.確診婦科惡性腫瘤的絕經前和圍絕經期患者，雙側卵巢切除可能增加受術者總發(fā)病率和病死率[32，33]。手術絕經的風險應與潛在癌癥（需要后續(xù)手術切除卵巢）的發(fā)生風險，兩相權衡。3.2 非手術治療 對于希望保留生育能力的年輕患者，及有內科合并癥無法耐受手術的患者，主要選擇非手術療法。其治療目的：1）完全清除病變、恢復內膜正常功能及預防浸潤性腺癌；2）穩(wěn)定病情、阻止子宮內膜癌進展及轉換為長期藥物治療。目前，非手術治療方法僅限于激素治療，以孕激素治療為主[34]。孕激素具有誘導增生組織萎縮的效果，毒副作用較小。主要適用范圍：增生性或癌前病變，并希望保留子宮的年輕患者，和確診為EIN和（或）低度惡性病變，且有內科合并癥的老年患者。黃體酮有抑制雌激素促有絲分裂，誘導腺體分化等作用。目前，對于孕激素的使用劑量及時間雖無公認標準，但孕激素治療子宮內膜增生的臨床效果已有報道[35]。醋酸甲羥孕酮和醋酸甲地孕酮，是孕激素療法的常用藥物[36]。MPA（10 mg/天，12-14天/月）或微?；S體酮（100 mg/天，12-14天/月）治療3個月，內膜增生（單純，復雜和不典型）轉歸的可能性最高可達80-90%。如果經孕激素治療后出現(xiàn)EIN，則說明可能藥物治療失敗和（或）后續(xù)發(fā)生癌變[35]。孕激素治療雖未被明確，卻已廣泛用于臨床。對于孕激素的給藥方式較為推薦局部用藥，尤其是時長5年的左炔諾孕酮宮內緩釋系統(tǒng)（LNG-IUD）可取代口服給藥，因為對內膜治療效果更明顯，全身性反應小[37]。目前對孕激素治療效果缺乏大樣本分析證明，雖然多數(shù)研究樣本量較小，但不乏在其中發(fā)現(xiàn)一些規(guī)律。對于各種類型的內膜增生，左炔諾孕酮宮內節(jié)育器治療的轉歸率可達90%，其中不典型增生為67%[38]，但口服孕激素治療不典型增生，轉歸率可達69%[39]。目前，孕激素治療EIN仍存在諸多問題目，因此EIN非手術治療尚無共識，沒有可遵循的治療指南。針對這些問題進行研究，將為孕激素治療提供更充分的治療依據(jù)，如孕激素劑量和使用時間，周期治療還是連續(xù)治療，以及后續(xù)治療的持續(xù)時間等；臨床孕激素治療后的組織學變化；非手術治療患者的全子宮內膜組織評估，以便于研究EIN的退化、持續(xù)與進展；孕激素治療后合適的檢查頻率，等。目前，激素治療常采用口服孕激素治療或5年LNG-IUD治療作為優(yōu)先選擇，若無明確進展，應持續(xù)1年以上。但孕激素治療后，潛在的EIN仍可能存在，若治療未能持續(xù)，蛻化的病變可能復發(fā)。除外孕激素治療，肥胖是子宮內膜癌的高危因素，所以超重患者可減重或行減肥手術來降低EIN復發(fā)風險[40]。4 結語與展望EIN的概念及診斷標準已經逐漸應用于臨床病理診斷的判定，并指導婦科醫(yī)生的臨床治療，但其診斷方法及非手術治療方式仍存在較大的爭議。目前，提高診斷方法的準確率，尋求一種新的、便易的、創(chuàng)傷性小的診斷手段將是一個大的挑戰(zhàn)。此外，長期系統(tǒng)性藥物治療時，需注意藥物副作用，如水腫、胃腸道紊亂和血栓栓塞事件等。所以，對非手術治療患者，醫(yī)生應明確各種藥物治療的方法和風險并制定一個合理的治療方案。未來需盡快收集非手術治療的循證醫(yī)學數(shù)據(jù)支持，使非手術療法更加合理化、規(guī)范化。參考文獻[1] Mutter G L, Group T E C. 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