復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院

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疾?。? 神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤
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白蛋白紫杉醇聯(lián)合貝伐珠單抗治療肺外神經(jīng)內(nèi)分泌癌數(shù)據(jù)于2025年ENETs正式發(fā)布！2025年歐洲神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤年會(huì)（ENETs）近日于波蘭召開，本次會(huì)議上，北大腫瘤醫(yī)院陸明教授團(tuán)隊(duì)牽頭完成的白蛋白紫杉醇聯(lián)合貝伐珠單抗治療肺外來源神經(jīng)內(nèi)分泌癌的多中心臨床研究結(jié)果以大會(huì)口頭報(bào)告的形式發(fā)布。研究共入組79例經(jīng)治轉(zhuǎn)移性EP-NET患者（中位年齡61歲，ECOG0-1），原發(fā)部位分布：胃（40例）/非胃（39例，含食管、泌尿生殖等）；病理類型：小細(xì)胞型41例，大細(xì)胞型28例，未分類10例；主要終點(diǎn)：總生存期（OS），次要終點(diǎn)包括客觀緩解率（ORR）、無進(jìn)展生存期（PFS）。研究結(jié)果：ORR達(dá)55%（42/76），疾病控制率87%；中位PFS5.3個(gè)月，中位OS12.8個(gè)月（22個(gè)月隨訪）；胃原發(fā)組ORR62.5%vs非胃組47.4%（趨勢(shì)性差異）；食管/泌尿生殖原發(fā)反應(yīng)更佳，胰腺/結(jié)直腸反應(yīng)較低（需注意樣本量限制）主要不良事件為血液學(xué)毒性（中性粒細(xì)胞減少等）、周圍神經(jīng)病變及蛋白尿；未發(fā)現(xiàn)新發(fā)安全性信號(hào)，毒性可控且可逆。研究結(jié)論：該方案在二線治療中顯著優(yōu)于歷史數(shù)據(jù)（OS較傳統(tǒng)方案5個(gè)月顯著提升）；不同原發(fā)部位反應(yīng)存在差異。
胃神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤：胃里的隱秘“殺手”，你了解多少？胃神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，這名字聽起來或許有些陌生，它就像隱藏在胃里的神秘“潛伏者”，悄無聲息地影響著人們的健康。今天，就讓我們一起揭開它神秘的面紗。胃神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，英文名為GastricNeuroendocrineNeoplasms，簡(jiǎn)稱G-NENs，是一種較為罕見的腫瘤。它的起源十分獨(dú)特，發(fā)生在胃里特殊的“神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞”上。這些細(xì)胞可是身兼數(shù)職，既能像神經(jīng)細(xì)胞那樣傳遞信號(hào)，又能像內(nèi)分泌細(xì)胞一樣分泌激素，對(duì)維持身體的正常調(diào)節(jié)起著關(guān)鍵作用。然而，一旦這些細(xì)胞出現(xiàn)異常，腫瘤就可能悄然滋生。胃神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤主要分為兩大陣營(yíng)：“神經(jīng)內(nèi)分泌瘤”（NETs）和“神經(jīng)內(nèi)分泌癌”（NEC）。其中，NETs又進(jìn)一步細(xì)分為G1、G2和G3三個(gè)等級(jí)，等級(jí)越高，就意味著腫瘤越“囂張”，惡性程度越高。?G1級(jí)：這一級(jí)別的腫瘤細(xì)胞看上去比較“老實(shí)”，形態(tài)接近正常細(xì)胞，生長(zhǎng)速度極為緩慢，轉(zhuǎn)移的可能性微乎其微，所以患者的預(yù)后相對(duì)較好。?G2級(jí)：細(xì)胞開始有點(diǎn)“不安分”了，生長(zhǎng)速度有所加快，還可能出現(xiàn)局部轉(zhuǎn)移，預(yù)后情況處于G1和G3之間。?G3級(jí)：細(xì)胞完全“失控”，生長(zhǎng)速度極快，惡性程度高，轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)大，患者的預(yù)后較差。而神經(jīng)內(nèi)分泌癌（NEC）則是更為兇險(xiǎn)的存在，它的細(xì)胞形態(tài)十分不規(guī)則，生長(zhǎng)迅速，就像瘋狂蔓延的野草，很容易出現(xiàn)轉(zhuǎn)移。胃神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤十分“狡猾”，癥狀常常不明顯。很多患者僅僅感覺胃部不適、消化不良、惡心、嘔吐，甚至還有些人毫無癥狀，在體檢時(shí)才意外發(fā)現(xiàn)。有些腫瘤因?yàn)闀?huì)分泌激素，還可能引發(fā)腹瀉、面部潮紅等類似過敏的癥狀。想要揪出這個(gè)“隱藏者”，需要多種檢查手段協(xié)同作戰(zhàn)。醫(yī)生首先會(huì)借助胃鏡檢查，直接深入胃部，直觀地觀察情況。同時(shí)，還會(huì)利用CT、MRI等影像學(xué)檢查，來精準(zhǔn)判斷腫瘤的大小和位置。不過，確診的關(guān)鍵還得靠病理檢查，醫(yī)生會(huì)在顯微鏡下仔細(xì)觀察細(xì)胞形態(tài)，并用特殊的標(biāo)記物，比如CgA、Syn，來確定腫瘤的類型和分級(jí)。治療胃神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，就像一場(chǎng)定制化的戰(zhàn)役，需要根據(jù)腫瘤的類型、大小、位置以及患者的身體狀況來制定個(gè)性化的作戰(zhàn)方案。?手術(shù)切除：如果腫瘤在早期就被發(fā)現(xiàn)，或者局限在胃的某個(gè)部位，手術(shù)切除是最有力的“武器”，能夠直接將腫瘤這個(gè)“敵人”一舉消滅。?綜合治療：對(duì)于晚期或已經(jīng)轉(zhuǎn)移的腫瘤，單一的治療手段往往難以奏效，這時(shí)就需要結(jié)合化療、放療、靶向治療等多種手段，形成聯(lián)合“攻勢(shì)”，控制病情。?內(nèi)鏡治療：對(duì)于一些體積較小、局限的腫瘤，醫(yī)生會(huì)借助胃鏡，通過微創(chuàng)手術(shù)巧妙地將其切除，這種方式創(chuàng)傷小，恢復(fù)快。預(yù)后，就是患者在治療后的恢復(fù)情況。胃神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的預(yù)后與腫瘤類型、分級(jí)、治療時(shí)機(jī)以及患者身體狀況緊密相關(guān)。?G1級(jí)：如果能及時(shí)發(fā)現(xiàn)并治療，5年生存率可以達(dá)到80%-100%，就像在戰(zhàn)場(chǎng)上迅速消滅了敵人，取得了漂亮的勝利。?G2級(jí)：5年生存率大約在50%-80%之間，雖然戰(zhàn)斗難度有所增加，但仍有較大的勝算。?G3級(jí)和神經(jīng)內(nèi)分泌癌：預(yù)后相對(duì)較差，5年生存率通常低于30%，這意味著面臨的挑戰(zhàn)十分艱巨。隨著醫(yī)學(xué)技術(shù)的飛速發(fā)展，新的診斷方法和治療手段不斷涌現(xiàn)，為患者帶來了新的希望。比如，“肽受體放射性核素治療”（PRRT）這項(xiàng)新技術(shù)，在晚期腫瘤治療中已經(jīng)嶄露頭角，展現(xiàn)出良好的效果。此外，多學(xué)科團(tuán)隊(duì)（MDT）合作模式，讓各科專家攜手，為患者提供更精準(zhǔn)、更個(gè)性化的治療方案，就像組建了一支強(qiáng)大的聯(lián)合戰(zhàn)隊(duì)，共同對(duì)抗病魔。胃神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤雖然復(fù)雜，但只要我們做到早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療，很多患者都能獲得良好的預(yù)后。如果你有胃部不適癥狀，尤其是持續(xù)的消化不良、腹痛或腹瀉，一定要及時(shí)就醫(yī)檢查。同時(shí)，保持健康的生活方式，定期體檢，也是預(yù)防這類疾病的重要防線。讓我們一起守護(hù)胃部健康，遠(yuǎn)離疾病困擾。
2025年神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤值得關(guān)注的新藥進(jìn)展一、神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的治療現(xiàn)狀神經(jīng)內(nèi)分泌瘤（NET）對(duì)于起源于胃腸胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌瘤（PanNET），我們有多種治療選擇，包括奧曲肽、蘭瑞肽、依維莫司、舒尼替尼等。此外，索凡替尼、卡培他濱、替莫唑胺以及肽受體放射性核素治療（PRRT）也是重要的治療手段。起源于肺的神經(jīng)內(nèi)分泌瘤（LungNET），可用的藥物就很少了。神經(jīng)內(nèi)分泌癌（NEC）神經(jīng)內(nèi)分泌癌（NEC）的治療選擇更為有限，對(duì)于NEC，CACA指南推薦以鉑類為主的聯(lián)合化療方案，一線方案包括依托泊苷+順鉑（EP）、依托泊苷+卡鉑（EC）以及伊立替康+順鉑（IP）。二、神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤新藥進(jìn)展免疫治療免疫治療已經(jīng)成為多種腫瘤治療的主要方式之一，但對(duì)于神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，其應(yīng)用情況較為復(fù)雜。神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤分為分化良好的神經(jīng)內(nèi)分泌瘤和分化較差的神經(jīng)內(nèi)分泌癌。在這兩類腫瘤中，免疫治療并不是常規(guī)推薦的治療方式。這是因?yàn)閱嗡幟庖咧委煹挠行释ǔ２坏?%，即使聯(lián)合使用兩種免疫藥物（雙免疫治療），有效率也僅在10%左右。然而，在某些特定情況下，免疫治療可能對(duì)神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤患者有益。例如，在一些分化較好的胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌瘤患者中，使用單藥免疫治療后，腫瘤出現(xiàn)了明顯的退縮，甚至有患者通過單藥治療控制了腫瘤兩年以上。但是臨床應(yīng)用中存在的問題是：我們?nèi)绾螌⑦@些人群挑出來，目前我們基于既往臨床研究的結(jié)果，嘗試使用新的PD-L1免疫組化檢測(cè)試劑盒來篩選人群。對(duì)于非肺來源的神經(jīng)內(nèi)分泌癌，盡管已有一些免疫治療藥物（如納武利尤單抗和帕博利珠單抗）上市，但由于單藥治療的有效率較低，研究人員正在探索各種聯(lián)合治療方案。盡管在小細(xì)胞肺癌中，聯(lián)合免疫治療已經(jīng)取得了一定的療效，但對(duì)于非肺來源神經(jīng)內(nèi)分泌癌，目前還沒有大規(guī)模的三期臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)支持其作為常規(guī)治療。因此，免疫治療尚未被廣泛推薦用于神經(jīng)內(nèi)分泌癌的治療。新一代免疫藥：LBL-024（PD-L1/4-1BB）LBL-024是一種雙特異性抗體，通過靶向PD-L1阻斷腫瘤細(xì)胞的免疫抑制通路，并有效將4-1BB共刺激定位于腫瘤微環(huán)境，提高抗腫瘤免疫反應(yīng)。在非肺來源的神經(jīng)內(nèi)分泌癌單藥治療中，LBL-024顯示出33.3%的客觀緩解率（ORR）和51.1%的疾病控制率（DCR），遠(yuǎn)高于現(xiàn)有的二線治療方案，該藥物獲得國(guó)內(nèi)突破性療法認(rèn)定和美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)孤兒藥認(rèn)定，目前正在開展注冊(cè)試驗(yàn)和一線聯(lián)合EP的臨床試驗(yàn)。DLL3靶點(diǎn)藥物DLL3是近些年神經(jīng)內(nèi)分癌領(lǐng)域研發(fā)的一個(gè)熱門靶點(diǎn)，表達(dá)于約80%的小細(xì)胞肺癌和其他神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，正常組織幾乎不表達(dá)。針對(duì)DLL3的藥物研發(fā)正在積極進(jìn)行中，包括BI764532、HPN328和塔拉妥單抗等。這些藥物在臨床試驗(yàn)中顯示出良好的療效和疾病控制率。首先是HPN328，這是一種國(guó)外正在研發(fā)的藥物，它在聯(lián)合CD3的情況下還加了一個(gè)抗白蛋白，能增加其半衰期。HPN328在小細(xì)胞肺癌的有效劑量組能達(dá)到39%的客觀緩解率，而在其他腫瘤中也能達(dá)到46%的客觀緩解率。此外，還有塔拉妥單抗（Tarlatamab）是美國(guó)安進(jìn)公司研發(fā)的一種雙特異性T細(xì)胞接合劑（BiTE）抗體，靶向DLL3和CD3。該藥物在一期的小細(xì)胞肺癌中的ORR能達(dá)到23.4%，DCR是51%。二期臨床試驗(yàn)中，最終選擇了10毫克的劑量組作為后續(xù)治療的推薦劑量，有效率能達(dá)到30%以上。FDA于2024年5月16日批準(zhǔn)了塔拉妥單抗用于治療在鉑類化療后疾病進(jìn)展的廣泛期小細(xì)胞肺癌。該藥物最常見的不良反應(yīng)為細(xì)胞因子風(fēng)暴和神經(jīng)毒性，可通過對(duì)癥處理控制癥狀。最后是BI764532，這是一種IgG樣T細(xì)胞銜接性雙特異性抗體，由勃林格殷格翰研發(fā)。該藥物在DLL3陽性的小細(xì)胞肺癌和神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤治療中顯示出潛力。在臨床試驗(yàn)中，BI764532在小細(xì)胞肺癌患者中的總?cè)虢M人數(shù)為150例，而在肺外來源的神經(jīng)內(nèi)分泌瘤患者中入組了66例。針對(duì)肺外的神經(jīng)內(nèi)分泌瘤，BI764532治療的客觀緩解率（ORR）達(dá)到了26%，疾病控制率（DCR）為45%這一數(shù)據(jù)表現(xiàn)積極。B7-H3靶點(diǎn)藥物B7-H3靶點(diǎn)在免疫治療領(lǐng)域受到關(guān)注，因?yàn)樗诙喾N癌癥中表達(dá)，特別是在小細(xì)胞肺癌（SCLC）中。目前，針對(duì)B7-H3靶點(diǎn)的藥物研發(fā)進(jìn)展迅速，包括雙特異性抗體、三特異性抗體(TCE)、抗體偶聯(lián)藥物(ADC)和CAR-T等。DS-7300是由日本第一三共株式會(huì)社開發(fā)的一款抗體偶聯(lián)藥物（ADC），它銜接了化療藥喜樹堿。在臨床試驗(yàn)中，DS-7300在22例小細(xì)胞肺癌患者中顯示出52.4%的客觀緩解率（ORR），總生存期（OS）為12.2個(gè)月，無進(jìn)展生存期（PSF）為5.6個(gè)月。MHB088C，這是一種國(guó)產(chǎn)藥物，已在北腫進(jìn)行臨床試驗(yàn)，并在小細(xì)胞肺癌中顯示出61.3%的客觀緩解率和93.5%的疾病控制率，這一數(shù)據(jù)優(yōu)于DS-7300。預(yù)計(jì)在未來兩個(gè)月內(nèi)，高博醫(yī)院也將開展針對(duì)肺外來源的神經(jīng)內(nèi)分泌癌的臨床試驗(yàn)，大家可持續(xù)關(guān)注。SEZ6靶點(diǎn)藥物SEZ6是一種在小細(xì)胞肺癌、神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤、中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤中表達(dá)的跨膜蛋白。ABBV-706是一種針對(duì)SEZ6靶點(diǎn)的藥物，目前在國(guó)外處于一期和二期臨床試驗(yàn)階段，已顯示出對(duì)小細(xì)胞肺癌和神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤一定的治療潛力，其中在小細(xì)胞肺癌中的客觀緩解率達(dá)到43.8%，在非肺來源的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤中為28%。盡管ABBV-706目前還處于早期臨床試驗(yàn)階段，但它在特定腫瘤類型中顯示出的療效令人鼓舞。未來，這種藥物可能會(huì)成為國(guó)內(nèi)外多家企業(yè)探索和開發(fā)的焦點(diǎn)。Trop2和Claudin18.2靶點(diǎn)藥物Trop2，全稱人滋養(yǎng)層細(xì)胞表面糖蛋白抗原2（Trophininassociatedprotein），是一種在多種腫瘤中高表達(dá)的跨膜蛋白，尤其在神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤中的表達(dá)數(shù)據(jù)顯示，NEC（神經(jīng)內(nèi)分泌癌）高表達(dá)率為37.1%，NET（神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤）高表達(dá)率為15.3%，胰腺和胃的高表達(dá)率分別為50%和40%。由于Trop2在腫瘤中的廣泛表達(dá)，針對(duì)該靶點(diǎn)的藥物研發(fā)正在積極進(jìn)行中，其中Trop2-ADC藥物已經(jīng)上市，為高表達(dá)Trop2的腫瘤患者提供了新的治療選擇。在沒有其他更好治療選擇的情況下，Trop2-ADC藥物可以考慮用于臨床治療。Claudin18.2是一種緊密連接蛋白，其在胃癌和胰腺癌中的表達(dá)已被廣泛研究。盡管在神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤中的研究相對(duì)較少，但已有研究顯示，相當(dāng)一部分胃和胰腺來源的神經(jīng)內(nèi)分泌癌患者表達(dá)Claudin18.2。綜上所述，Trop2和Claudin18.2作為新興的腫瘤治療靶點(diǎn)，正在逐步展現(xiàn)出其在神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤治療中的潛力。因此我們也在積極推動(dòng)希望能開展相關(guān)臨床試驗(yàn)，為未來治療提供可能性。三、積極推進(jìn)，未來可期隨著新藥物和治療方案的不斷涌現(xiàn)，神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（NEN）的治療前景充滿希望。我們期待這些新藥能夠盡快完成臨床試驗(yàn)，為患者帶來更有效的治療選擇。同時(shí)，我們也將繼續(xù)關(guān)注這些藥物的研究進(jìn)展，并努力推動(dòng)它們?cè)谏窠?jīng)內(nèi)分泌腫瘤治療中的應(yīng)用。