中山大學附屬第三醫(yī)院

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疾?。? 兒童白血病
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專家在線丨李春富教授：兒童白血病不要談“白”色變原文鏈接：專家在線丨李春富教授：兒童白血病不要談“白”色變提到白血病（Leukemia），大家可能最大的印象是惡性病、難治。在俗語中，白血病更是被稱為“血癌”。正常的血細胞有白細胞（包括淋巴細胞、粒細胞等）、紅細胞和血小板，當這些細胞（最多見的是白細胞）出現(xiàn)過量的、異常的增殖分化，產(chǎn)生大量的沒有功能的這些細胞，不僅不工作還到處浸潤破壞；同時限制其他有功能的紅細胞、血小板增殖；這樣就會出現(xiàn)癥狀，產(chǎn)生的疾病就叫白血病。東莞臺心醫(yī)院、高博醫(yī)學（血液病）廣東研究中心南方春富（兒童）血液病研究院李春富教授淺談白血病的高危因素、常見癥狀與治療方法。目前，兒童白血病的自然發(fā)病率大概在十萬分之四左右，主要分為兩個大類，分別是：急性淋巴細胞白血?。ˋLL）、急性髓系白血病(AML)。在兒童白血病患者群體中，急淋患者約占75%，急髓約占5%-10%，還有兒童慢性粒細胞白血病、慢性粒單核細胞白血病等等，相對占比較少。我們知道，兒童白血病群體中急淋患者比較多，而成人白血病群體中急髓患者比較多，兩者剛好相反。這是因為我們出生后就要與各種各樣的病毒感染、細菌感染作斗爭，錘煉我們的免疫系統(tǒng)，淋巴細胞是免疫系統(tǒng)的主要成分。而人體免疫系統(tǒng)的發(fā)育完善是從兒童時期開始的，在這個時期淋巴細胞的增殖和發(fā)育非?；钴S。如果本身存在一些基因方面的問題，那么在外界作用下容易發(fā)生變異。兒童白血病的發(fā)生與發(fā)展，實際上是內(nèi)因與外因結(jié)合導致的。內(nèi)因：主要是指遺傳因素，如果某人本身攜帶了范可尼基因，在病毒感染或化學因素等外部環(huán)境的影響下，患白血病的幾率相對會更高。外因：外因有很多因素，包括輻射因素、化學藥品因素（長期藥物、化學物質(zhì)重度）、生物因素（病毒感染等）。近年來，家裝污染，父母吸煙、飲酒，近年來對ALL的影響也越來越大。例如裝修后的甲醛屬于明確的致癌物質(zhì)。白血病的三大常見癥狀：貧血、出血、反復(fù)感染。可能是以一種癥狀為主，也可能是兩種或三種癥狀同時出現(xiàn)。當家長發(fā)現(xiàn)孩子出現(xiàn)這些癥狀，必須帶孩子做血常規(guī)檢查。無論是急淋還是急髓都存在一定比例的復(fù)發(fā)病例，目前最可靠、最有效治療復(fù)發(fā)病例的方法就是造血干細胞移植。造血干細胞移植可以分為很多種：自體造血干細胞移植、異基因造血干細胞移植。異基因造血干細胞移植分類：1??根據(jù)白細胞抗原（HLA抗原）相合與否，可以分為全相合移植、半相合移植。2??根據(jù)供者與患者的血緣關(guān)系，可以分為：親緣供者造血干細胞移植、非親緣供者造血干細胞移植。3??根據(jù)干細胞的來源，可以分為：外周血干細胞移植、骨髓干細胞移植、臍帶血移植。這些都屬于造血干細胞移植。那么造血干細胞移植，特別是異基因造血干細胞移植的主要原理就是：供者細胞進入患者體內(nèi)重建免疫和造血功能，并且由于異基因會導致一定的免疫排異反應(yīng)，這些輕微的終生的免疫排異反應(yīng)壓制腫瘤細胞的復(fù)發(fā)而達到治愈的目的。注意：異基因造血干細胞移植治療白血病，我們希望有一定的輕微排異反應(yīng)。如果完全沒有排異反應(yīng)，復(fù)發(fā)率可能較高；如果出現(xiàn)重度排異反應(yīng)，可能會引起嚴重的并發(fā)癥（GVHD）。所以有時候我們選擇供者，并不一定選擇完全相合的供者，而是會根據(jù)患者與供者的身體狀況、供者的NK細胞情況，選擇合適的供者?？偟膩碚f，大家不用害怕，確診白血病，只要診斷明確、分類細致，特別是做基因檢查篩選出明確高危的基因，積極治療。普通化療已經(jīng)達到急淋80%-90%的治愈率，急髓約60%的治愈率，其余的、復(fù)發(fā)的患者我們可以采用免疫治療、細胞治療、造血干細胞移植治療。李春富東莞臺心醫(yī)院高博醫(yī)學（血液?。V東研究中心南方春富（兒童）血液病研究院院長曾任南方醫(yī)科大學南方醫(yī)院兒科主任、教授、碩士和博士導師美國血液病協(xié)會?會員中華造血干細胞移植學組?委員中國國家兒童醫(yī)學中心血液/腫瘤?？坡?lián)盟委員廣東省地中海貧血防治協(xié)會創(chuàng)立者、名譽會長?2017年宋慶齡兒科醫(yī)學獎獲得者?主要從事血液病診治，擅長兒童血液疾病包括地中海貧血(地貧）、各類白血病、淋巴瘤和嗜血細胞性淋巴組織細胞增多等。發(fā)表論文于Blood、BloodAdvance和BrJHaemato等。近3年來5次在國際頂級血液病大會(ASH/EHA)發(fā)表口頭報告。
兒童白血病的病因是什么?是可預(yù)防的嗎？白血病是兒童最常見的癌癥，占所有兒童癌癥的近三分之一，這是一種起源于骨髓并影響血細胞的癌癥。盡管在治療方面取得了重大進展，但對研究人員來說，了解兒童白血病的原因以及預(yù)防仍然是一項具有挑戰(zhàn)性的任務(wù)。以下是目前為止我們所知道的關(guān)于其原因、風險因素以及是否有可能預(yù)防的信息。什么是白血??？白血病起始于造血的骨髓，在一個健康的身體里，骨髓產(chǎn)生紅細胞（攜帶氧氣）、白細胞（抵抗感染）和血小板（幫助止血）?；及籽r骨髓產(chǎn)生異常的白細胞，排擠健康細胞，導致疲勞、頻繁感染、容易瘀傷或出血等癥狀。兒童白血病主要有兩種類型：1急性淋巴細胞白血?。ˋLL）最常見的類型，起源于未成熟的淋巴樣細胞。2急性髓系白血?。ˋML）不多見，由形成紅細胞、血小板、粒細胞和單核細胞的髓系細胞引起。兒童白血病的誘因是什么？成人癌癥通常與吸煙或飲食等生活方式有關(guān)，而兒童病因通常不是很明確，它可能是由遺傳和環(huán)境因素共同引起的，也常常受偶然因素的影響。1.遺傳因素遺傳風險：有些孩子患有先天遺傳病，這增加了他們患白血病的風險。例如:唐氏綜合癥使患白血病的風險增加10-20倍。Li-Fraumeni綜合征由TP53基因突變引起，使個體易患多種癌癥，包括白血病。有些家族攜帶與血細胞發(fā)育相關(guān)的基因突變或先天免疫缺陷基因，也增加了患白血病風險，如Fanconi貧血、SDS、RUNX1基因突變、GATA2、SAMD9/9L突變等。自發(fā)突變：很多病例與早期發(fā)育期間的隨機基因突變有關(guān)，包括出生前在宮內(nèi)的突變。2.環(huán)境因素輻射暴露：高劑量電離輻射（例如來自核事故或癌癥放療）是一種已知的風險，盡管這種暴露很少見。化學物質(zhì)：長期接觸某些化學物質(zhì)，如苯（用于工業(yè)產(chǎn)品）與白血病有關(guān)。感染：一些研究認為對常見感染的異常免疫反應(yīng)可能會引發(fā)遺傳易感兒童的白血病。這個被稱為“延遲感染假說”的觀點表明，早期缺乏免疫訓練可能會使免疫系統(tǒng)在以后的生活中變得脆弱。也就是在嬰幼兒早期沒有接觸過常見感染的兒童，后期就可能會對感染產(chǎn)生異常的免疫反應(yīng)，從而可能引發(fā)白血病。所以嬰幼兒時期生活在一個過度潔凈的環(huán)境中不一定對身體有利。3.早期發(fā)育因素一些證據(jù)表明白血病可以從子宮開始，胎兒發(fā)育期間的DNA突變可能會啟動這一過程，但還需要出生后的其他因素參與才能導致疾病的發(fā)展。4.?隨機的遭遇有時白血病的發(fā)展沒有任何明確的原因，細胞分裂過程中的隨機錯誤可能導致引發(fā)白血病的基因變化，所以有人說白血病的發(fā)生就像“輪盤賭”，先天異常加后天的遭遇才能致病。兒童白血病可以預(yù)防嗎？目前還沒有確定能預(yù)防兒童白血病的方法，大多數(shù)病例是由父母無法控制的因素引起的，比如隨機突變或不可避免的暴露。然而，有些方法可能會稍微降低風險或提高早期發(fā)現(xiàn)：1.避免已知風險盡量減少接觸輻射：在懷孕和幼兒時期盡量減少不必要的醫(yī)學成像，如x光或CT掃描。避免吸煙：避免讓孩子接觸二手煙，二手煙中含有苯等化學物質(zhì)。2.加強免疫系統(tǒng)發(fā)育鼓勵孩子與其他人互動，探索他們的環(huán)境，因為這可能有助于他們的免疫系統(tǒng)正常發(fā)育。雖然與白血病的聯(lián)系尚未得到證實，但發(fā)達的免疫系統(tǒng)對整體健康至關(guān)重要。3.提倡健康的生活方式雖然生活方式因素與成人癌癥的關(guān)系更大，但一般的健康習慣可以保護兒童的健康，提供富含水果、蔬菜和全谷物的營養(yǎng)飲食；確保足夠的身體活動。4.了解家族史如果你的家族有癌癥病史、與白血病相關(guān)的遺傳疾病或免疫性疾病的病史，應(yīng)考慮進行遺傳方面咨詢，早期篩查可能有助于在癥狀出現(xiàn)之前發(fā)現(xiàn)潛在的問題。預(yù)防方面研究科學家們正在探索降低白血病風險或預(yù)防其發(fā)病的方法，重點研究領(lǐng)域包括：基因研究：識別與白血病相關(guān)的特定基因突變，以了解其發(fā)展過程。環(huán)境影響：研究化學物質(zhì)、輻射和感染如何與遺傳傾向相互作用。感染研究：調(diào)查早期接觸輕度感染是否有助于“訓練”免疫系統(tǒng)并降低白血病風險?？傊瑑和籽∈且环N受遺傳、環(huán)境和偶然性影響的復(fù)雜疾病。這通常是無法預(yù)防的，父母不應(yīng)該因為孩子的診斷而責怪自己。然而，正在進行的研究為揭示其原因提供了希望，并有可能在未來找到降低其風險的方法。與此同時，早期診斷和先進的治療大大提高了白血病兒童的存活率，為面臨這一艱難旅程的家庭提供了更光明的前景。如果你擔心你的孩子有白血病的風險或癥狀，請及時咨詢兒科醫(yī)生或?qū)＜摇?/a>
兒童急性淋巴細胞白血病分型及預(yù)后孩子確診了白血病，家長可能最關(guān)心的是我們孩子是什么類型？好治不好治？是不是需要移植？在這里我們先介紹兒童最常見的白血病類型—急性淋巴細胞白血?。ˋLL），簡稱急淋。骨髓是生產(chǎn)血細胞的最主要場所，造血干細胞就是生產(chǎn)血細胞的種子，造血干細胞首先會生產(chǎn)出淋巴系祖細胞和髓系祖細胞，淋巴系祖細胞可以繼續(xù)分化成T細胞和B細胞；由于各種原因?qū)е铝芟底婕毎诜只鱾€階段惡性增生或分化阻滯（不能分化成具有正常功能的成熟細胞）就引起急性淋巴細胞白血病。急淋的有效治療和預(yù)后判斷依賴于對急淋進行精確的分型，由于科技不斷進展，白血病的分型也在不斷補充完善，所以在初治做骨髓檢查時盡量能長期保存骨髓標本以便未來能進一步完善和補充分型，尋求新的免疫靶向治療方法。ALL的分型方法主要有MICM分型（M形態(tài)學分型、I免疫分型、C細胞遺傳學分型或染色體分型、M分子生物學分型）和臨床危險度分型。形態(tài)學分型??根據(jù)淋巴細胞大小和模樣可以分為L1、L2、L3型，L1型和L2型預(yù)后好壞沒有明顯差別，L3型等同于成熟B細胞淋巴瘤，治療方案需要用成熟B淋巴瘤方案治療。免疫分型急淋可以分為B細胞型、T細胞型。B細胞型占急淋的85%左右，B細胞又可分為早前B細胞、普通B細胞、前B細胞、成熟B細胞，除成熟B細胞外其它B細胞治療和預(yù)后沒有差異，成熟B細胞按照成熟B細胞淋巴瘤方案治療。T細胞型發(fā)病時通常有高白細胞、縱膈腫大及肝脾淋巴結(jié)腫大等高度侵襲性特征，T細胞型主要是識別早前T細胞型（ETP），ETP常伴有髓系白血病標記，發(fā)病時白細胞往往不高，對維奈克拉及去甲基化治療敏感。以往認為ETP預(yù)后差，目前通過聯(lián)合、分層治療，總體預(yù)后與其它T細胞沒有差別。T細胞型白血病細胞增殖快、容易有腦白和睪白，所以最好密集持續(xù)化療，不要間歇太長，另外注意鞘注及使用滲透髓外的藥物防止腦白和睪白。染色體分型染色體異常主要分染色體數(shù)目異常和結(jié)構(gòu)異常，正常人有46條染色體（23對），B細胞型根據(jù)染色體數(shù)目分為：超二倍體（染色體數(shù)目多了，51-67條），超二倍體占兒童急淋的四分之一，通常預(yù)后較好，尤其是+4、+10、+17三體核型。亞二倍體指染色體數(shù)目<44條染色體，亞二倍體預(yù)后會差一些，尤其是近單倍體（24~30條染色體）和低亞二倍體（31~39條）預(yù)后差，低亞二倍體很容易合并TP53異常，其中有一半為胚系異常。iAMP21(21號染色體內(nèi)部擴增)以往按標危治療預(yù)后差，加強化療強度可改善預(yù)后。染色體結(jié)構(gòu)異常可有染色體易位、缺失、倒位等（詳細見分子生物學分型）分子生物學分型（基因分型）B急淋常見基因分型預(yù)后良好基因：t(12;21)(p13;q22):ETV6::RUNX1、DUX4r(r代表基因重排)、NUTM1r預(yù)后中等基因：t(1;19)(q23;p13):TCF3::PBX1(容易腦白及其它髓外復(fù)發(fā)，強化療和滲透髓外的藥物化療預(yù)后好)、ZNF384r(易早期殘留陽性，但總的生存率還比較高)、t(5;14)(q31;q32);IL3-IGH、ETV6-RUNX1樣的、PAX5P80R、PAX5alt、MEF2Dr預(yù)后不良基因：KMT2Ar（MLL重排）、t(9;22)(q34;q11.2):BCR::ABL1（俗稱“費陽”，TKI聯(lián)合化療后預(yù)后明顯提高）、Ph樣(BCR::ABL1樣)，有JAK-STAT通路異常(CRLF2r,EPORr,JAK1/2/3r,TYK2r,?SH2B3,IL7R,JAK1/2/3突變)，ABL類異常(ABL1,ABL2,PDGFRA,PDGFRB,FGFR1重排)和(NTRKr,FLT3r,LYNr,PTK2Br)、t(17;19):TCF3::HLF(預(yù)后極差，維奈克拉或免疫靶向治療可改善預(yù)后)、t(17;18):TCF4::HLF、IKZF1缺失和IKZF1plusT急淋常見基因分型基因異常對T-ALL的預(yù)后影響意義不是很明確，T急淋預(yù)后主要看治療反應(yīng)。通常認為NOTCH1和FBXW7突變預(yù)后好，而PTEN和PHF6預(yù)后不良。SIL：：TAL1T急淋患兒常表現(xiàn)為高白細胞、極易出現(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)浸潤，一定要及時治療。比較有意思的是MLL重排一直是預(yù)后差的標記，而據(jù)文獻報道T急淋合并MLL：：ENL異常的治愈率可達到90%以上。臨床危險度分型??根據(jù)患者上述分型及臨床特征如：發(fā)病年齡（1到10歲之間預(yù)后好）、發(fā)病時白細胞數(shù)（B急淋<50x109/L、T急淋<100x109/L預(yù)后好）以及治療反應(yīng)（如：誘導緩解治療結(jié)束未緩解預(yù)后差）等將急淋分為低、中、高危型，不同的危險度治療強度不同。需要注意的是：1，不同的協(xié)作組可能危險度標準會有差別；2，上述各種預(yù)后不良因素基本是根據(jù)化療時代的數(shù)據(jù)確定的，在目前免疫靶向治療時代會有很大改變，期待越來越多以往預(yù)后不佳的類型能被治愈。??兒童急淋的分型和預(yù)后評估是個綜合性的過程，需要綜合多方面的臨床和實驗室數(shù)據(jù)。未來的研究應(yīng)繼續(xù)尋找更多的預(yù)后標記物，并優(yōu)化現(xiàn)有的治療方案，以便為患有不同類型急淋的兒童提供個性化的、最有效的治療策略。