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淋巴細胞白血病（急淋）中樞神經(jīng)系統(tǒng)（腦膜白血病/腦白）侵犯概述淋巴細胞白血?。绷埽┲袠猩窠?jīng)系統(tǒng)（腦膜白血病/腦白）侵犯概述改良全身照射（mTBI）之全身骨髓照射（TMI）靶區(qū)勾畫建議-TOMO放療淋巴系統(tǒng)白血病侵犯睪丸（睪丸白血病/睪白）的處理（含靶區(qū)勾畫）1例（男/5歲）復發(fā)難治性B急淋（中危→腦白）全腦全脊髓/全中樞軸（HP-CSI）放療-TOMO放療1例（男/20歲）B急淋（高白起?。┮浦睬扒逅璺暖煟êｑR保護＆心臟保護+睪白預防）-TOMO放療夏廷毅教授來武漢市第六醫(yī)院指導工作-2025-04-12一、概述白血病細胞可侵及全身各個組織器官，臨床常見髓外侵犯部位為中樞神經(jīng)系統(tǒng)。中樞神經(jīng)系統(tǒng)白血?。╟entralnervoussystemleukemia，CNSL）是由白血病細胞浸潤腦膜、腦神經(jīng)及脊髓所致的髓外白血病，常見于急性白血病患者，尤其是急性淋巴細胞白血?。ˋLL），其發(fā)生率為10%～30%。在初診白血病患者中很少出現(xiàn)CNS受累，尤其是目前兒童白血病采用了危險度分層治療，強化治療方案及預防性鞘內(nèi)注射有效地降低了CNSL的發(fā)生，提高了患者生存率。但仍有3%～5%的初診患者及30%～40%的復發(fā)患者會出現(xiàn)CNS受累，伴CNS受累的白血病預后差，是導致白血病患者死亡的主要原因之一。二、臨床表現(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）癥狀通常表現(xiàn)為顱內(nèi)壓增高、腦膜刺激征，臨床表現(xiàn)輕重不一，僅部分表現(xiàn)為嘔吐、單側(cè)或雙側(cè)面癱、頭痛、視覺癥狀、癲癇發(fā)作和易怒。三、輔助檢查（一）常規(guī)檢查血常規(guī)、肝腎功能、鐵蛋白、心電圖、心臟彩超等檢查。（二）影像學檢查MRI：對有神經(jīng)系統(tǒng)癥狀患者的影像學評估應包括頭顱和脊髓的MRI。中樞神經(jīng)系統(tǒng)受侵患者MRI可能顯示硬腦膜或腦膜外膜彌漫性或局灶性結(jié)節(jié)增強，腦實質(zhì)增強，以及對比增強T1加權序列腦神經(jīng)增強。對懷疑淋巴母細胞淋巴瘤的患者，可考慮選擇全身PET/CT檢查。（三）腰椎穿刺對于所有新診斷的患者，診斷性腰椎穿刺是評估白血病中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累的標準。（四）骨髓穿刺MICM分型（骨髓細胞形態(tài)學、骨髓組織化學染色、免疫分型、染色體核型分析FISH檢測、融合基因定性及定量RT-PCR）。骨髓干抽或骨髓壞死的患者應進行骨髓活檢。四、診斷與臨床分期（一）新診斷的ALL需通過腦脊液和影像學檢查對其CNS狀態(tài)進行評估和分級，CNS狀態(tài)對于CNSL的診斷、預防和治療具有重要意義。1.國內(nèi)診斷標準①存在CNS癥狀和體征（如顱高壓的表現(xiàn)）；②存在CSF的改變：壓力增高（＞200mmH2O或滴速＞60滴/分）（1mmH2O=0.0098kPa）；白細胞數(shù)增多（＞0.01×109/L）；③涂片見到白血病細胞；④CSF蛋白升高（＞450mg/L），或潘氏試驗陽性。2.國外診斷標準①CSF中白細胞數(shù)≥5個/μL（離心標本中發(fā)現(xiàn)幼稚白細胞）；②存在腦神經(jīng)麻痹的表現(xiàn)。如果患者外周血中有白血病細胞，且腰椎穿刺術伴創(chuàng)傷，CSF中幼稚細胞≥5個/μL，則診斷標準需滿足Steinherz/Bleyer公式：CSF白細胞/CSF白細胞＞2（外周血白細胞/外周血紅細胞）。3.腦脊液分級（1）CNS1：需要同時符合以下3項。①腦脊液中無白血病細胞；②無CNS異常的臨床表現(xiàn)，即無明確的與白血病有關的腦神經(jīng)麻痹；③無CNS異常的影像學依據(jù)。（2）CNS2：符合以下任何1項。①腰椎穿刺無損傷的腦脊液不混血，RBC：WBC≤100：1時，腦脊液中WBC計數(shù)≤5個/μL，并見到明確的白血病細胞；②腰椎穿刺有損傷即腦脊液混血(RBC:WBC＞100:1),CSF中見到明確的白血病細胞;；③腰椎穿刺有損傷為血性CSF，如初診WBC＞50×109/L則歸為CNS2.（3）CNS3（即CNSL）：CSF中RBC、WBC≤100：1，WBC＞5個/μL，并以白血病細胞為主，或白血病細胞所占比例高于外周血幼稚細胞百分比；②或有其他明確原因的腦神經(jīng)麻痹；③或CT、MRI顯示腦膜病變，并除外其他中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病。（二）其他診斷方法無論國內(nèi)還是國外診斷標準，CSF的常規(guī)細胞學檢查仍然是診斷CNS受累的金標準。常規(guī)細胞學特異性為95%，但其敏感性相對較低（＜50%），導致經(jīng)常出現(xiàn)假陰性結(jié)果。低敏感性的原因是CSF細胞的特異性較差，僅從形態(tài)學角度很難區(qū)分良性與惡性細胞，并且多數(shù)CNS復發(fā)發(fā)生在最初診斷為CNS受累的患者中，這表明迫切需要更精確的診斷方法。目前建議對CSF行流式細胞分析、流式細胞術（flowcytometry，F(xiàn)CM）免疫分型是血液系統(tǒng)疾病診斷和分期的重要參考，F(xiàn)CM即使在細胞密度非常低的情況下也可在CSF標本中檢測到白血病，目前的流式細胞儀分析可檢測到至少0.01%的表型異常細胞，因此對CNSL的檢測，F(xiàn)CM分析較細胞學具有更高的靈敏度。推薦在診斷時就應進行CSF的FCM分析檢查。雖然FCM更靈敏，但仍受到到抗體數(shù)量的限制。此外CSF蛋白質(zhì)組學、免疫球蛋白基因重排分析以及部分趨化因子和細胞因子也可用于CNSL的診斷和監(jiān)測，但仍需進一步研究CNSL的發(fā)病機制，找到關鍵因素，指導下一步診斷。五、臨床治療對于初診術合并CNSL的兒童，在進行全身化療的同時，采用三聯(lián)鞘內(nèi)注射預防CNSL。CNS2者在誘導早期增加1~2次腰椎穿刺及鞘內(nèi)注射至少17~26次，根據(jù)危險度分組予以鞘注。初診時合并CNSL患者在進行全身化療的同時，采用三聯(lián)鞘內(nèi)注射誘導治療期間每周一次直至腦脊液腫瘤細胞消失，之后在不同治療階段繼續(xù)鞘內(nèi)注射如果治療反應良好，可不予以放療。如需放療，可在完成延遲強化治療后維持治療前進行；＜2歲不建議放療。而對于CNSL復發(fā)患者，需接受顱腦和包含C2椎體的放療。對于青少年初診合并中樞神經(jīng)系統(tǒng)白血病可以不放療，在全身化療骨髓緩解的患者出現(xiàn)腦膜白血病、在完成延遲強化治療后、維持治療前接受顱腦放療。(一)化療1.全身化療國際上兒童ALL的治療原則相似，系統(tǒng)化療的全過程包括誘導緩解治療、緩解后治療、維持治療，其間還包含了中樞神經(jīng)系統(tǒng)白血病的預防和(或)治療。Ph+ALL及Ph-likeALL需要聯(lián)合靶向治療。化療的總療程為2.0-2.5年。具體化療方參照《兒童急性淋巴細胞白血病全身診療規(guī)范(2018年版)》診療力案執(zhí)行。其余白血病全身治療可參照中國臨床腫瘤學會每年更新的《兒童及青少年白血病診療指南》。2鞘內(nèi)注射在誘導化療的第1天開始三聯(lián)鞘內(nèi)注射是目前最常用的預防CNSL的方法，常用藥物為甲氨蝶呤(MTX)、阿糖胞苷(Ara-C)和地塞米松。藥物直接注射到CSF中，具有最大的CNS藥物濃度和較低的全身毒性。預防性鞘內(nèi)注射有效降低了CNSL的發(fā)生。（二）放療1.全腦放療在20世紀60年代和70年代，常規(guī)使用預防性全腦放療（WBRT）和鞘內(nèi)注射甲氨蝶呤可將CNS復發(fā)的風險降低至10%以下。目前，根據(jù)英國兒童放射治療建議，WBRT放療不再作為標準的治療，但可用于復發(fā)或難治性中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累的患者，既可以單獨使用，也可以用于強化治療即全身照射（totalbodyirradiation，TBI）。在NCCN指南中指出由于擔心遲發(fā)反應，應盡量避免全腦放療。對于T細胞ALL，全腦放療的時機尚不清楚，對于需要全腦放療和TBI的患者，全腦放療應在TBI之前或者之后作為推量照射。照射野范圍包括全腦和C2椎體下緣。國內(nèi)CSCO兒童及青少年白血病診療指南推薦，對于兒童初診合并CNSL，在進行全身化療和三聯(lián)鞘內(nèi)注射后如需放療，可在完成延遲強化治療后維持治療前進行?；颊吣挲g需≥2歲，放療劑量為12～18Gy。放療期間需停用巰基呤類和MTX，放療期間的維持治療由地塞米松+VCR替換。對于CNSL復發(fā)患者，全腦放療的劑量為18Gy。如果之前的放療劑量超過18Gy（2歲以下為15Gy），則減少至15Gy。如果首輪放療的間期短于24個月且之前的放療劑量超過15Gy（2歲以下為12Gy），則減少至15Gy。對于青少年初診合并中樞神經(jīng)系統(tǒng)白血病可以不放療，在全身化療骨髓緩解的患者出現(xiàn)腦膜白血病，在完成延遲強化治療后，維持治療前接受顱腦放療，劑量為12Gy。2.全身放療TBI是移植前處理的一種非常重要的手段，指利用高能X線對全身、半身進行放射治療。在46%~53行造血干細胞移植(hematopoietiecelltransplantation，HSCT)的患者中，TBI通常與大劑量環(huán)磷酰胺(cyclo-TBI)一起使用，作為HSCT前預處理的常規(guī)應用。（三）靶向治療目前一些新的靶向藥物也逐漸應用于治療CNSL，如帕納替尼聯(lián)合鞘內(nèi)注射治療allo-HSCT移植后再次出現(xiàn)CNSL的費城染色體陽性白血病（Ph+ALL）患者；鞘內(nèi)注射利妥昔單抗后，患者CNS受累得到緩解，但以上研究報道例數(shù)較少，部分為個例報道，其有效性和安全性待進一步研究。（四）HSCTallo-HSCT是目前治療CNSL較有效的方案，但allo-HSCT也有不足：可能繼發(fā)巨細胞病毒血癥、EB病毒血癥和出血性膀胱炎、急性移植物抗宿主?。℅VHD）、慢性GVHD，合并CNS的GVHD可表現(xiàn)為意識模糊、精神和運動異常；仍有3%的患者會出現(xiàn)CNS復發(fā)，尤其是Ph+白血病及移植前已有CNSL受累的患者。HSCT后CNSL復發(fā)的中位時間不到1年，而移植2年后再次復發(fā)的風險則逐漸降低。但移植前放療和移植后預防性鞘內(nèi)注射對移植后CNSL復發(fā)無影響。（五）CAR-T細胞治療靶向B細胞抗原（如CD19、CD22或兩者)的嵌合抗原受體修飾T(CAR-T)細胞在復發(fā)/難治性急性B淋巴細胞白血病患者中顯示出療效。雖然CAR-T細胞主要用于治療骨髓復發(fā)，但CAR-T療法對中樞神經(jīng)系統(tǒng)白血病有效，并且已經(jīng)觀察到CAR-T細胞能穿透血腦屏障。目前CAR-T細胞治療為全身用藥，不良反應較大。為減少全身不良反應，有研究者積極探索CART細胞鞘內(nèi)注射。六、放射治療（一）放療前準備1.評估患者配合程度，評估是否需要鎮(zhèn)靜。2.簽署醫(yī)患溝通及放射治療同意書，做好患者及家屬宣教，取得患者及其家屬配合。（二）放射治療技術三維適形、IMRT、VMAT、TOMO和質(zhì)子治療均可實施全腦放療。（三）CT定位1.體位固定（1）全腦照射：根據(jù)患者配合度選擇合適體位和固定裝置?；颊呷⊙雠P，頸部處于中立位或者過伸位。如果患者為青少年，配合度好，可參照成人固定方式，取仰臥位，頭顱聯(lián)合的面罩固定。（2）全身照射：建議采用一體板、發(fā)泡膠或真空墊、頭膜、體膜固定，仰臥位，側(cè)臥位、仰臥位和俯臥位相結(jié)合等。治療時需要采用麻醉的患者建議使用仰臥位和俯臥位。2.CT掃描（1）頭頸部：顱頂?shù)紺3椎體下方1.0~2.5mm（為了識別顱底孔道，建議顱底掃描層厚為1mm）。有條件的單位可通過定位MR掃描融合。（2）全身照射：目前的最大孔徑模擬定位CT的最大掃描長度為160cm。若患者為青少年，無法滿足TBI患者的一次性全身掃描，比較常用的方法是先以“頭先進”掃描頭頂至大腿中段，再以“足先進”掃描大腿中段掃描至足端；建議掃描層厚≤10mm；掃描得到的兩幅模擬定位CT圖像，一般進行圖像融合至同一坐標系內(nèi)。（四）靶區(qū)勾畫1.靶區(qū)勾畫（1）CTV：①顱腦CTV，使用骨窗勾畫顱骨內(nèi)全腦組織，確保CTV顱腦包括篩板、視神經(jīng)、整個垂體窩、顳葉的最下層；勾畫顱底諸孔如眶上裂、眶孔、卵圓孔、內(nèi)耳道、頸靜脈孔、舌下神經(jīng)管、下界在C2椎體下緣。②全身照射CTV，GTV/CTV/ITV：無須勾畫。（2）PTV：①PTV顱腦，根據(jù)各單位情況外擴，大多數(shù)單位CTV顱腦外擴3~5mm。②PTV全身，TPS系統(tǒng)生成“Body”外輪廓后，內(nèi)收5mm。2.危及器官的勾畫（1）全腦照射危及器官：眼球、晶狀體、耳蝸以及腮腺和下頜下腺等需要測量限定的器官。（2）全身照射危及器官：①雙肺、非低劑量TBI時勾畫；在肺窗進行勾畫：包含延伸超出肺門區(qū)域的小血管，將雙肺作為一個整體器官進行評估，確保肺背側(cè)覆蓋在照射野內(nèi)；在常規(guī)2~4Gy低劑量TBI照射時，無須進行勾畫。②雙側(cè)睪丸、卵巢，加量時需勾畫。③雙側(cè)腎、晶體、腮腺、甲狀腺、肝臟，不常規(guī)勾畫，臨床醫(yī)師判斷如需保護相應器官，則進行勾畫。（五）計劃制訂1.照射劑量（1）全腦照射：國內(nèi)CSCO兒童及青少年急性淋巴細胞白血病診療指南推薦，12~18Gy，1.5~1.8Gy/Fx；NCCN指南推薦18Gy，1.5~1.8Gy/Fx；英國兒童放射治療建議，24Gy/15F，1.6Gy/Fx。（2）全身照射：英國兒童放射治療建議兒童白血病全身照射：14.4Gy/8Fx，每次1.8Gy，每日2次，4天完成，間隔≥6小時或12Gy/6Fx，每次2Gy，每日2次，4天完成，間隔＞6小時TBI后，顱腦需要加量的地方：5.4Gy/3Fx，每次1.8Gy，3天。2.放療計劃制訂放射治療計劃圖19-1。（六）計劃實施放療實施過程中，需要MVCT、CBCT、KV等監(jiān)測擺位誤差，特別是配合不好的患者，避免因體位變化帶來的靶區(qū)不準確以及不良反應增加。（七）常見不良反應1.全腦放療急性期反應為脫發(fā)、白細胞減少、腦水腫、頭痛、疲勞、惡心、嘔吐等，淡漠嗜睡綜合征常發(fā)生在放療后4～6周后，需要較長時間恢復；晚期反應為認知功能障礙、記憶力下降、智力損失、第二惡性腫瘤、生長發(fā)育受限等。2.全身放療TBI是一項具有挑戰(zhàn)性的放療技術。如無密切的醫(yī)學監(jiān)護和正確的技術應用，可能會導致患者嚴重的毒性，甚至危及生命。（1）早期毒性：主要的早期毒性，在TBI治療期間或者治療后3個月內(nèi)，包括：發(fā)熱、頭痛、疲勞、食欲缺乏；皮膚及脫發(fā)、口腔干燥、腮腺炎、口腔黏膜炎、食管炎、惡心、嘔吐、腹瀉。（2）晚期毒性：主要的晚期毒性，在放療結(jié)束后數(shù)月或數(shù)年逐步顯現(xiàn)，包括：白內(nèi)障、甲狀腺炎、甲狀腺功能減退、無癥狀肺功能改變，間質(zhì)性肺炎，放射性肺炎、肺??；心臟疾??；肝功能異常、肝靜脈閉塞性疾病，肝竇阻塞綜合征；腎功能不全；周圍神經(jīng)病，神經(jīng)認知功能影響；內(nèi)分泌失調(diào)、生長發(fā)育延遲，不孕不育；繼發(fā)性惡性腫瘤、干燥綜合征；骨密度降低，胰島素抵抗。TBI常見不良反應推薦以RTOG急/晚期毒性反應進行分級記錄。七、預后及隨訪中樞神經(jīng)系統(tǒng)白血病對放射敏感，有效率在80%以上，單純CNS復發(fā)患者的5年生存率比單純骨髓復發(fā)或中樞神經(jīng)系統(tǒng)合并骨髓復發(fā)的患者高(分別為59%、24%和39%)。類似的研究證實，診斷后大于18個月中樞神經(jīng)系統(tǒng)復發(fā)的患者生存率優(yōu)于診斷后18內(nèi)復發(fā)的患者(83%vs46%)。遲發(fā)效應包括神經(jīng)發(fā)育障礙、生長遲緩、心臟毒性、第二惡性腫瘤風險、葡萄糖和胰島素代謝受損，以及不孕、不育，需要密切長時間隨訪，及時處理。停藥前1年:每1~4個月進行一次全面評估。停藥第2年:每2~6個月進行一次評估。在治療完成后的第3年(及以后)，每6~12個月或者根據(jù)臨床具體情況進行復查。
毛細胞白血病診斷與治療中國指南（2023年版）摘要毛細胞白血病（hairycellleukemia，HCL）是一種少見的B細胞慢性淋巴增殖性疾病（Bcellchroniclymphoproliferativediseases，B-CLPD），具有獨特的臨床、細胞/組織形態(tài)學、免疫表型及分子學特征?[1]。隨著對該病認識的深入及新藥的應用，HCL的緩解率及生存得到極大改善。為提高我國HCL診治水平，中國抗癌協(xié)會血液腫瘤專業(yè)委員會、中華醫(yī)學會血液學分會及中國慢性淋巴增殖性疾病工作組組織專家根據(jù)國際相關指南及循證醫(yī)學研究結(jié)果，結(jié)合我國診治現(xiàn)狀，制訂了本指南，供相關醫(yī)務工作者參考。毛細胞白血?。╤airycellleukemia，HCL）是一種少見的B細胞慢性淋巴增殖性疾?。˙cellchroniclymphoproliferativediseases，B-CLPD），具有獨特的臨床、細胞/組織形態(tài)學、免疫表型及分子學特征?[?1?]。隨著對該病認識的深入及新藥的應用，HCL的緩解率及生存得到極大改善。為提高我國HCL診治水平，中國抗癌協(xié)會血液腫瘤專業(yè)委員會、中華醫(yī)學會血液學分會及中國慢性淋巴增殖性疾病工作組組織專家根據(jù)國際相關指南及循證醫(yī)學研究結(jié)果，結(jié)合我國診治現(xiàn)狀，制訂了本指南，供相關醫(yī)務工作者參考。一、概述HCL在歐美國家的年發(fā)病率約為2.9/100萬人，中位發(fā)病年齡52歲，男女比例（2~4）∶1，亞洲人發(fā)病率明顯低于歐美人?[?2?,?3?]。該病臨床表現(xiàn)為乏力、出血及反復感染等癥狀，常伴有全血細胞減少及脾大。其特征是骨髓、脾臟及外周血中"毛細胞"浸潤，并具有典型的免疫表型，BRAFV600E突變是其標志性分子遺傳學異常。2022年世界衛(wèi)生組織發(fā)布第5版造血與淋巴組織腫瘤分類（WHO-HAEM5）將HCL歸類至脾B細胞淋巴瘤/白血病。過去通常將HCL分為經(jīng)典型毛細胞白血病（classicalhairycellleukemia,cHCL）及變異型毛細胞白血?。╤airycellleukemiavariant,HCL-v），然而，近年來研究認為HCL-v是一種不同于HCL的獨立性疾病，具有獨特的臨床、免疫表型及分子學特征。因此，2022年WHO分型將HCL-v歸類至伴有顯著核仁的脾B細胞淋巴瘤/白血?。╯plenicB-celllymphoma/leukemiawithprominentnucleoli,SBLPN）?[?4?,?5?]。本指南中HCL特指以往分類中的cHCL。二、診斷、鑒別診斷及預后（一）診斷1．臨床表現(xiàn)：疲勞、乏力、出血、體重減輕等較常見，發(fā)熱和盜汗較少見。約25%的HCL患者無癥狀。80%~90%的患者存在可觸及的脾腫大，肝臟和淋巴結(jié)腫大者分別占20%和10%。60%~80%的患者表現(xiàn)為全血細胞減少，血小板、粒細胞減少者可出現(xiàn)出血、反復感染。僅10%~20%的患者外周血白細胞計數(shù)超過10×10?9/L，多數(shù)患者伴有單核細胞減少（<0.1×10?9/L），LDH水平正常?[?6?,?7?,?8?]。2．外周血涂片：90%的HCL患者可見"毛細胞"。此類細胞中等大小，細胞核呈卵圓形、圓形或腎形，核仁不明顯或缺如，染色質(zhì)疏松，細胞核邊界清晰，細胞質(zhì)豐富，細胞膜周邊具有毛狀突起。3．骨髓細胞形態(tài)學及骨髓活檢：由于骨髓纖維化及毛細胞的邊緣互相交鎖，骨髓常"干抽"。約10%的患者呈低增生骨髓象。骨髓中毛細胞呈彌散性或間質(zhì)性浸潤，極少見結(jié)節(jié)形式，少數(shù)病例可有竇內(nèi)分布。骨髓活檢往往顯示中至重度的網(wǎng)狀纖維增生，腫瘤細胞呈特征性"煎蛋"樣形態(tài)。4．脾組織病理檢查：顯示紅髓彌漫性擴張，白髓極度萎縮，毛細胞浸潤、包圍擴張的脾竇，形成"血湖"。5．免疫表型：HCL具有成熟B細胞表型，表達一種或多種免疫球蛋白重鏈，限制性表達κ或λ輕鏈。典型的免疫表型為CD5?-，CD10?-，CD19?+，CD20?+（bright），CD22?+，CD11c?+，CD25?+，CD103?+，CD123?+，CD200?+（bright），CD23?-，cyclinD1?+（灶性弱陽性），AnnexinA1?+[?9?]，CD27常陰性?[?10?]。CD11c、CD25、CD103和CD123組合積分對HCL的診斷準確率高，98%的HCL患者積分在3~4分，而其他小B細胞淋巴瘤積分<3分?[?11?,?12?]。耐酒石酸酸性磷酸酶（TRAP）染色陽性?[?13?]。6．細胞遺傳學異常：大約三分之二的HCL患者存在克隆性染色體異常，如5號染色體三體、倒位、缺失以及14號染色體三體、易位等?[?14?,?15?,?16?]。7．分子遺傳學特征：BRAFV600E突變存在于70%~100%的HCL患者中，是HCL的標志性遺傳學異常?[?17?]。此外，80%~90%的HCL患者存在免疫球蛋白重鏈可變區(qū)（IGHV）基因體細胞突變，IGHV無突變的患者常伴有白細胞增多，疾病更具侵襲性，且多伴有TP53突變，提示預后不良和原發(fā)性耐藥?[?18?,?19?]。10%~20%的HCL患者存在IGHV4-34重排，該類患者BRAFV600E突變率低，常伴有MAP2K1突變，其疾病進程類似HCL-v，對嘌呤類似物耐藥，預后不良?[?20?]。CDKN1B突變在HCL患者中也有報道?[?21?]。綜上所述，HCL診斷主要依據(jù)臨床表現(xiàn)、外周血及骨髓特征性細胞/組織形態(tài)學和典型免疫表型。對于免疫表型不典型的病例，應進行BRAFV600E突變及IGHV4-34重排檢測，必要時檢測MAP2K1、CDKN1B、IGHV、BCOR、KLF2、NOTCH2、CCND3等基因突變，以協(xié)助診斷。（二）鑒別診斷HCL的鑒別診斷主要參照《B細胞慢性淋巴增殖性疾病診斷與鑒別診斷中國專家共識（2018年版）》?[?22?]，具體流程如?圖1?所示，重點鑒別其他伴有脾腫大的B-CLPD，如SBLPN、脾彌漫性紅髓小B細胞巴瘤/白血病（SDRPL）、脾邊緣區(qū)淋巴瘤（SMZL）等?[?23?,?24?]，鑒別要點詳見?表1?。圖1.B細胞慢性淋巴增殖性疾病的免疫表型和細胞/分子遺傳學鑒別診斷流程表1.脾B細胞淋巴瘤/白血病鑒別要點三、治療（一）治療指征HCL患者診斷后并非立即需要治療，當患者出現(xiàn)以下一種或多種情況時才需要啟動治療?[?12?,?29?]：1．全身癥狀（如發(fā)熱、盜汗和不明原因的體重減輕等）；2．有癥狀的脾腫大或淋巴結(jié)腫大；3．反復感染；4．血細胞減少：中性粒細胞絕對計數(shù)<1×10?9/L，血紅蛋白<110g/L，血小板計數(shù)<100×10?9/L。對于無癥狀或未達治療指征的患者，應密切隨訪，建議每3~6個月隨訪1次，隨訪內(nèi)容包括臨床癥狀、體征和血常規(guī)等。（二）治療前評估HCL患者治療前（包括復發(fā)患者治療前）應進行全面評估，至少包括：1．病史和體格檢查（特別是淺表淋巴結(jié)受累區(qū)域和肝脾大?。?；2．體能狀態(tài)評分：如美國東部腫瘤協(xié)作組體能狀態(tài)評分（ECOG評分）；3．實驗室檢查：血常規(guī)、肝腎功能、LDH、β?2-微球蛋白、凝血功能；4．HBV、HIV檢測；5．外周血涂片檢查；6．骨髓檢查：包括細胞形態(tài)學、活檢、免疫組化、流式免疫表型及染色體核型；7．影像學檢查：推薦全身PET-CT或頸胸腹盆腔增強CT。有條件的單位建議開展預后相關的分子生物學檢測，包括IGHV突變及其片段使用、BRAF基因突變、TP53基因突變等以指導治療。（三）治療方案1．初診HCL的治療方案：（1）對于有治療指征的患者，使用嘌呤類似物克拉屈濱±利妥昔單抗（Rituximab,R）作為初診HCL的一線治療方案?？死鼮I治療HCL完全緩解（CR）率高，中位緩解持續(xù)時間可達8年，常見的不良反應包括3~4級中性粒細胞減少、中性粒細胞缺乏伴發(fā)熱、3~4級血小板減少和感染?[?30?,?31?]。國外指南同時推薦另一種嘌呤類似物噴司他丁，但國內(nèi)該藥尚未上市?？死鼮I聯(lián)合利妥昔單抗治療初診HCL患者CR率進一步提升，與延遲應用利妥昔單抗患者相比，兩藥同時應用的患者微小殘留?。╩inimalresidualdisease,MRD）陰性率更高?[?32?,?33?]。此外，具有治療指征的HCL患者若伴有活動性感染，應注意先控制感染。（2）BRAF抑制劑維莫非尼（Vemurafenib）不僅可治療BRAFV600E突變的HCL，還可增加外周血白細胞，從而協(xié)助控制感染?[?34?]。某些情況下（如極度虛弱、嚴重活動性感染、不能耐受嘌呤類似物治療等）也可考慮應用維莫非尼±奧妥珠單抗治療?[?29?]。（3）干擾素-α（IFN-α）曾是HCL的一線治療藥物，由于其耐受性差，且療效明顯低于嘌呤類似物，目前不推薦應用于HCL的一線治療，僅在特殊情況下（如妊娠、嚴重感染、重度全血細胞減少等）作為初診HCL的治療藥物?[?35?]。（4）脾切除是HCL的傳統(tǒng)治療方法，可以使約50%的患者血常規(guī)恢復正常，但不能達到長期緩解。因此，目前不推薦進行治療性脾切除。2．療效評估：初診HCL患者應用初始方案治療后，應進行療效評估，從而指導下一步治療及評估預后。評估時機如下：接受克拉屈濱治療的患者，應在治療結(jié)束至少4~6個月后進行療效評估；若療效為部分緩解（PR），可選擇在治療結(jié)束至少6個月后給予第2個療程的克拉屈濱±利妥昔單抗治療?[?36?]。HCL療效評估標準見?表2?[?6?]。表2.毛細胞白血病療效評估標準目前MRD陰性HCL患者的生存是否延長尚沒有確切結(jié)論，MRD對預后的影響仍需要更多的臨床研究來證實。3．復發(fā)HCL患者的治療方案：盡管HCL初始治療的緩解率高，緩解持續(xù)時間長，但仍有50%左右患者復發(fā)。復發(fā)時應首先確認診斷的準確性，并明確是否存在不良預后因素（例如嚴重貧血、脾臟位于左肋緣下>10cm、免疫表型異常、BRAFV600E突變?nèi)笔У龋?。再治療前也需要評估是否具有治療指征（同初治）。（1）對于復發(fā)前緩解時間≥2年的患者，推薦克拉屈濱+利妥昔單抗重新治療。復發(fā)后再次應用克拉屈濱單藥治療可能導致反應率下降，緩解期縮短，而聯(lián)合利妥昔單抗治療復發(fā)HCL患者的CR率提高，生存顯著延長?[?32?,?33?,?37?]。（2）對于復發(fā)前緩解時間<2年的患者，在確認診斷準確后，推薦臨床試驗，或考慮應用BRAF抑制劑維莫非尼±利妥昔單抗治療。維莫非尼單藥在復發(fā)/難治HCL患者中總緩解率（ORR）高，但CR率偏低?[?38?]。維莫非尼聯(lián)合利妥昔單抗對大部分復發(fā)/難治HCL患者有效，CR率較高?[?39?]。一項小樣本研究顯示，苯達莫司汀+利妥昔單抗治療復發(fā)HCL具有良好療效?[?40?]。此外，聚乙二醇干擾素α-2a（PEG-IFNα-2a）治療也具有一定獲益?[?41?]。（3）對于一線治療后未達CR的HCL患者，治療方案參照緩解時間<2年復發(fā)患者的治療方案。體能狀態(tài)差或老年患者達到PR后，可暫停治療，密切監(jiān)測，待疾病進展時再啟動治療。4．≥2線治療的復發(fā)/難治HCL患者的治療方案：首選推薦進入臨床試驗，如果沒有合適的臨床試驗，也可應用CD22抗體-免疫毒素偶聯(lián)物莫塞妥莫單抗（Moxetumomabpasudotox）治療。治療時應注意監(jiān)測并預防毛細血管滲漏綜合征（CLS）和溶血尿毒綜合征（HUS）?[?42?]。未應用過維莫非尼±利妥昔單抗治療的患者也可采用該治療方案。此外，BTK抑制劑（BTKi）也對部分患者有效。最常見的≥3級不良反應為貧血、血小板減少及中性粒細胞減少?[?43?]。上述具體方案及流程見?表3?、?圖2?。圖2.毛細胞白血病患者推薦治療流程圖表3.毛細胞白血病治療方案5．SBLPN（含HCL-v）的治療：SBLPN包括既往WHO分型中的HCL-v、部分B細胞幼淋巴細胞白血病等。目前SBLPN沒有公認的最佳治療方案。以往對于具有治療指征的初診HCL-v患者，可考慮采用克拉屈濱/苯達莫司汀+利妥昔單抗作為一線治療方案?[?44?,?45?]。對于復發(fā)/難治HCL-v，推薦進入臨床試驗。小樣本隊列研究顯示伊布替尼、莫塞妥莫單抗對復發(fā)/難治HCL-v有效?[?46?,?47?]。6．支持治療：（1）感染的預防及處理：嘌呤類似物治療容易引起感染并發(fā)癥，應注意防治?[?29?]。中性粒細胞減少患者參照《中性粒細胞減少癥診治中國專家共識》進行預防及治療?[?48?]。具有治療指征的HCL患者若合并新型冠狀病毒感染（COVID-19），應根據(jù)疾病進展程度及治療相關免疫抑制不良反應等因素進行治療選擇，詳見《惰性B細胞非霍奇金淋巴瘤患者新型冠狀病毒感染防治專家共識》?[?49?]。BRAFV600E突變的HCL患者合并中性粒細胞減少及COVID-19時，可應用BRAF抑制劑治療，以控制病情并減輕免疫抑制?[?50?]。（2）HBV再激活：建議所有接受免疫治療和（或）化療的HCL患者參照《淋巴瘤免疫化療乙型肝炎病毒再激活預防和治療中國專家共識》進行HBV的預防及治療?[?51?]。（3）輸血：嘌呤類似物治療后可引起骨髓抑制，應密切監(jiān)測血象。對于需要輸血治療的患者，建議給予輻照紅細胞和（或）血小板輸注。四、隨訪治療完成后的前2年應每3個月進行一次隨訪，第3~5年每半年進行一次隨訪，5年后每1年進行一次隨訪。隨訪內(nèi)容包括臨床癥狀、肝脾淋巴結(jié)查體、血細胞計數(shù)及生化檢查等。此外，HCL患者繼發(fā)性惡性腫瘤的發(fā)生率增加，約10%的患者繼發(fā)血液系統(tǒng)惡性腫瘤和實體瘤，尤其是骨髓瘤、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、黑色素瘤和甲狀腺癌，需注意及時鑒別及治療?[?52?]。引自：中國抗癌協(xié)會血液腫瘤專業(yè)委員會,中華醫(yī)學會血液學分會,中國慢性淋巴增殖性疾病工作組.毛細胞白血病診斷與治療中國指南（2023年版）[J].?中華血液學雜志,2023,44(12)：969-976.