血液科

隨著萬珂納入上海醫(yī)保的執(zhí)行，上海第十人民醫(yī)院，上海華山醫(yī)院，上海靜安區(qū)閘北中心醫(yī)院，上海同濟(jì)醫(yī)院等已經(jīng)將政策落地，讓上海醫(yī)?；颊卟挥迷僭诏熜Ш徒?jīng)濟(jì)上面做出抉擇。那隨著越來越多患者的獲益，我們又該如何保重自己的身體呢？首先我們從過年的吃說起。健康、合理的飲食習(xí)慣有助于患者維持良好的身體狀態(tài)。那么骨髓瘤患者過年時(shí)應(yīng)該如何安排飲食呢？整體而言，多發(fā)性骨髓瘤患者在飲食方面應(yīng)加強(qiáng)營(yíng)養(yǎng)，并注意忌口。那過年應(yīng)該吃什么呢？應(yīng)多吃高熱量、高蛋白、富含維生素、易消化的食物。高熱量 ：土豆片，巧克力，糖果，奶酪等。高蛋白 ：奶、畜肉、禽肉、蛋類、魚、蝦等動(dòng)物蛋白；豆，黃豆、大青豆和黑豆等豆類。富含維生素 ：動(dòng)物肝臟，奶與奶制品及禽蛋，綠葉菜類、黃色菜類及水果等。飲食宜清淡，選用能抑制骨髓過度增生的食品，如海帶、紫菜、裙帶菜、海蛤、杏仁等。要不要忌口？骨髓瘤患者應(yīng)忌煙酒及辛辣食物，少喝咖啡和茶，避免隔夜和腌制食物。此外，對(duì)于有以下情況的特殊患者，飲食上尤其需要注意。腎功能不全患者：應(yīng)注意低鈉、低蛋白飲食，以減輕腎臟負(fù)擔(dān)。若腎功能不全持續(xù)進(jìn)展，會(huì)影響全身各大系統(tǒng)，影響心血管系統(tǒng)會(huì)出現(xiàn)高血壓、心力衰竭等癥狀，影響血液系統(tǒng)會(huì)出現(xiàn)貧血、牙齦出血等癥狀，影響到神經(jīng)系統(tǒng)會(huì)出現(xiàn)精神不振、疲乏、頭昏、記憶力減退、四肢麻木、驚厥甚至昏迷。如有高尿酸血癥及高鈣血癥：高尿酸血癥及高鈣血癥發(fā)生率較高，因此患者應(yīng)注意：多飲水，每日尿量保持在 2000 ml 以上，以預(yù)防或減輕高鈣血癥和高尿酸血癥。如有高粘滯血癥：低脂飲食、適量多飲水。偏方能不能吃？如果想要服用民間流傳的所謂健康食品或促進(jìn)免疫力的產(chǎn)品，要特別注意，應(yīng)遵醫(yī)囑，以免自行使用后適得其反，反而加速疾病的復(fù)發(fā)。最后祝所有的骨髓瘤患者在新的一年勇敢面對(duì)自己的疾病，不放棄自己，努力前行，相信在不遠(yuǎn)的未來，我們一定會(huì)戰(zhàn)勝疾病，再獲新生?。?！

多發(fā)性骨髓瘤(MM)是不可治愈的惡性漿細(xì)胞疾病。雖然靶向治療及干細(xì)胞移植的廣泛應(yīng)用，顯著提高了MM完全緩解(CR)率及延長(zhǎng)了總生存期，但MM治療效果難以長(zhǎng)期維持。初治MM患者即使經(jīng)過有效的化療和干細(xì)胞移植，仍會(huì)復(fù)發(fā)，并最終進(jìn)入難治階段。復(fù)發(fā)、難治MM治療緩解率低，中位生存期短，嚴(yán)重危害了患者的健康。如何為復(fù)發(fā)、難治MM患者選擇合適的治療方案仍然是一大難題。現(xiàn)就復(fù)發(fā)、難治MM診療過程中相關(guān)的要點(diǎn)進(jìn)行闡述。1復(fù)發(fā)、難治MM的定義及產(chǎn)生機(jī)制復(fù)發(fā)、難治MM可分為3類：(1)復(fù)發(fā)性MM是指接受一次及一次以上治療后出現(xiàn)病情進(jìn)展，需要進(jìn)行挽救性治療的患者；(2)復(fù)發(fā)且難治性MM是指對(duì)挽救性治療無反應(yīng)，或在接受末次治療達(dá)微小緩解(minor response，MR)后，60 d內(nèi)出現(xiàn)疾病進(jìn)展的患者；(3)原發(fā)難治性MM是指對(duì)初始治療無反應(yīng)或反應(yīng)差的患者。其中復(fù)發(fā)性MM患者最為常見。目前研究顯示，殘留的骨髓瘤干細(xì)胞是MM復(fù)發(fā)的根源，而其生物學(xué)改變以及耐藥克隆的增加是MM耐藥的主要原因。同時(shí)藥物轉(zhuǎn)運(yùn)障礙、骨髓微環(huán)境和克隆性漿細(xì)胞相互作用、細(xì)胞黏附等因素也在MM耐藥中發(fā)揮重要作用。因此，復(fù)發(fā)、難治MM的治療關(guān)鍵在于盡可能清除骨髓瘤干細(xì)胞，干擾骨髓瘤細(xì)胞和骨髓微環(huán)境之間的相互作用，從而延緩疾病復(fù)發(fā)，克服MM的耐藥性。2決定復(fù)發(fā)、難治MM治療方案選擇的相關(guān)因素為復(fù)發(fā)、難治MM患者選擇適合的治療時(shí)機(jī)、制定合理的治療方案、平衡療效和毒副作用是至關(guān)重要的?；颊咔闆r與疾病特點(diǎn)都應(yīng)予以充分考慮。疾病特點(diǎn)包括既往治療的緩解程度及緩解持續(xù)時(shí)間、疾病的侵襲性、細(xì)胞遺傳學(xué)異常。患者情況包括既往治療相關(guān)的不良反應(yīng)、患者的年齡、體力狀態(tài)、是否有合并疾病。大體上來講，可將患者分為高危和標(biāo)危兩類。高危MM患者病情具有侵襲性，如存在廣泛的骨病變、漿細(xì)胞白血病、髓外漿細(xì)胞瘤、血β2-微球蛋白水平升高、血清蛋白水平下降、細(xì)胞遺傳學(xué)異常，既往治療效果持續(xù)時(shí)間短，目前治療效果不佳。對(duì)于高?；颊撸熅徑饴实?，推薦采用3～4種藥物進(jìn)行聯(lián)合治療。對(duì)于標(biāo)?；颊撸扑]選用l～2種未使用或有效的藥物治療。2．1治療的目標(biāo)目前公認(rèn)CR是非移植患者良好預(yù)后的預(yù)測(cè)因子。生命質(zhì)量(quality of life，QoL)是決定治療強(qiáng)度及目標(biāo)的關(guān)鍵因素。對(duì)于一般狀態(tài)好、能耐受強(qiáng)烈治療的患者，推薦通過大劑量化療、放療以及干細(xì)胞移植等，達(dá)到最大程度的緩解，以獲得長(zhǎng)期生存。而對(duì)于一般情況差、不能耐受強(qiáng)烈治療的患者，通過姑息治療控制疾病進(jìn)展、改善QOL、延長(zhǎng)生存期是主要的治療目標(biāo)。2．2治療的時(shí)機(jī)對(duì)于復(fù)發(fā)時(shí)開始治療的時(shí)機(jī)，目前指南多推薦應(yīng)在臨床復(fù)發(fā)，而不是生化復(fù)發(fā)時(shí)開始。所謂生化復(fù)發(fā)是指可檢測(cè)的生化指標(biāo)增高但沒有臨床癥狀，具體是至少滿足以下一項(xiàng)：確認(rèn)血或尿中M蛋白再次出現(xiàn)；與基線值相比，血M蛋白升高≥25%且絕對(duì)值≥5 g/L；24 h尿M蛋白量增加25%且絕對(duì)值增高≥200 mg；如血、尿M蛋白不可測(cè)定，血游離輕鏈(free light chains,FLC)之差升高>25%且絕對(duì)值>1 0mg/dl。而臨床復(fù)發(fā)則是指出現(xiàn)腫瘤負(fù)荷增加及終末器官功能不全，如出現(xiàn)新的漿細(xì)胞瘤或骨質(zhì)破壞區(qū)，或原有漿細(xì)胞瘤或骨質(zhì)損害增加(長(zhǎng)徑×寬徑≥50%，絕對(duì)值增加≥1 cm)，高鈣血癥>11．5 mq/d](2．875 mmol/L)，血紅蛋白降低≥20 g/L，血肌酐≥1 77μmol/L。如果患者副蛋白包括血、尿M蛋白或FLC倍增時(shí)間<2個(gè)月，即使沒有出現(xiàn)臨床癥狀，也需要開始治、療。2．3細(xì)胞遺傳學(xué)因素MM具有顯著的遺傳異質(zhì)性，生存期從幾個(gè)月到十幾年不等。腫瘤的個(gè)體化治療是目前國(guó)際發(fā)展的趨勢(shì)。根據(jù)細(xì)胞遺傳學(xué)檢查將MM分為高危、中危和標(biāo)危3組。具有超二倍體和t(1 1；1 4)的患者為標(biāo)危組，對(duì)常規(guī)化療較敏感；而存在亞二倍體、t(4；l4)、del(1 7)、del(13)的患者為高危組，對(duì)常規(guī)化療療效較差；其余為中危組。臨床研究顯示硼替佐米可以克服t(4；14)和l3q14缺失對(duì)預(yù)后的不良影響；以來那度胺為基礎(chǔ)的治療能有效改善del(17)患者的預(yù)后。這些數(shù)據(jù)令人鼓舞，因此201 2年美國(guó)血液學(xué)會(huì)(ASH)年會(huì)中推薦以硼替佐米為主的3藥聯(lián)合(硼替佐米+地塞米松+來那度胺或苯達(dá)莫司汀)治療復(fù)發(fā)、難治MM。2．4治療的順序目前關(guān)于復(fù)發(fā)、難治MM最佳的治療順序沒有統(tǒng)一的結(jié)論。選擇治療方案時(shí)，復(fù)發(fā)的時(shí)問是重要的考察指標(biāo)。美國(guó)國(guó)家綜合癌癥協(xié)作網(wǎng)絡(luò)(NCCN)指南推薦，當(dāng)治療緩解時(shí)間長(zhǎng)，為6個(gè)月至1年時(shí)，提示對(duì)原方案敏感，復(fù)發(fā)時(shí)可考慮重復(fù)之前的治療。當(dāng)緩解周期短，<6個(gè)月，提示可能存在耐藥，建議換新方案治療。同時(shí)即使對(duì)單藥和2藥治療耐藥，也可能和其他藥物聯(lián)合使用有協(xié)同作用，因此指南推薦聯(lián)合之前未使用的藥物或3藥、4藥治療可能有效。但對(duì)此也有不同意見，歐洲專家認(rèn)為，不論前線治療是否取得長(zhǎng)時(shí)間緩解，復(fù)發(fā)時(shí)都應(yīng)更換治療方案，以減少耐藥性克隆遺傳的風(fēng)險(xiǎn)。2．5合并疾病對(duì)選擇治療方案的影響MM好發(fā)于老年患者，基礎(chǔ)疾病多，可能影響藥代動(dòng)力學(xué)及增加不良反應(yīng)發(fā)生率。因此在MM個(gè)體化治療中應(yīng)充分考慮合并疾病的影響。硼替佐米具有不經(jīng)過腎臟代謝且起效快的特點(diǎn)，適于腎功能不全的患者。而選用來那度胺為主的方案時(shí)，需要根據(jù)肌酐清除率進(jìn)行藥物劑量調(diào)整。以硼替佐米為主的方案并不能提高血栓事件的發(fā)生率，是近期出現(xiàn)血栓事件患者的首選。而沙利度胺和來那度胺治療中容易出現(xiàn)血管栓塞癥，一般不推薦高凝患者使用，但當(dāng)治療選擇較少或證明藥物敏感時(shí)，可以在抗凝治療的前提下謹(jǐn)慎使用。MM治療過程中近80%的患者出現(xiàn)不同程度神經(jīng)病變。來那度胺神經(jīng)病變發(fā)生率較沙利度胺和硼替佐米低，推薦合并神經(jīng)病變患者選用。在已存在前期外周神經(jīng)病變的患者中，使用有潛在神經(jīng)毒性的藥物如硼替佐米時(shí)，推薦臨床調(diào)整藥物劑量、給藥時(shí)間間隔及給藥途徑。來那度胺不經(jīng)過肝臟代謝，適用于肝功能不全的患者。3可供選擇的治療方案復(fù)發(fā)、難治HM的治療目前尚無統(tǒng)一意見，可選擇既往一線治療方案，也可嘗試更換方案。目前復(fù)發(fā)、難治H可供選擇的治療方案主要有如下3類。3．1傳統(tǒng)化療在20世紀(jì)，復(fù)發(fā)、難治MM的挽救治療通常是以大劑量和(或)多藥聯(lián)合的方案為主。目前國(guó)內(nèi)外報(bào)道的常見挽救方案包括大劑量美法侖(melphalan)、大劑量甲基潑尼松龍(methylprednisol0ne)、大劑量地塞米松(dexmthasone)、長(zhǎng)春新堿(vincristine)聯(lián)合多柔比星(doxorubicin)及大劑量地塞米松、VMPC方案(長(zhǎng)春新堿、美法侖、環(huán)磷酰胺和甲基潑尼松龍)、CEVAD方案(多柔比星、長(zhǎng)春新堿、地塞米松、依托泊苷和環(huán)磷酰胺)、DCEP方案(地塞米松、環(huán)磷酰胺、依托泊苷和順鉑)。目前隨著細(xì)胞遺傳學(xué)研究的深入，已明確復(fù)發(fā)、難治性HM常常合并不良預(yù)后意義的遺傳學(xué)改變，傳統(tǒng)藥物療效總體較差，總緩解率低，且難以獲得高質(zhì)量緩解，中位生存期僅為6～9個(gè)月，因此目前建議常規(guī)加用新藥聯(lián)合治療。3．2造血干細(xì)胞移植大量文獻(xiàn)報(bào)道證實(shí)，自體干細(xì)胞移植較常規(guī)化療有明顯優(yōu)勢(shì)，能提高M(jìn)M患者CR率、無事件生存率。目前新藥無法完全替代自體干細(xì)胞移植。在新藥誘導(dǎo)的基礎(chǔ)上，聯(lián)合自體干細(xì)胞移植，可以獲得更好的療效。二次自體造血干細(xì)胞移植的總緩解率為55%～69%，100 d內(nèi)死亡率約低于10%。NCCN指南中對(duì)于誘導(dǎo)治療后疾病復(fù)發(fā)或進(jìn)展的患者，以Ⅰ類推薦建議適合移植的患者行二次自體干細(xì)胞移植。同時(shí)2012年IMWG年會(huì)推薦將移植患者的緩解治療療程從3～4個(gè)延長(zhǎng)至4～6個(gè)。Mayo中心對(duì)二次移植有效率及安全性進(jìn)行評(píng)估。98例既往接受一次干細(xì)胞移植的患者，接受2次移植后療效肯定。2次移植后患者中位無進(jìn)展生存(PFS)期1 0．3個(gè)月，中位生存期是33個(gè)月。治療相關(guān)死亡率為4%。在多因素分析中，首次移植后至疾病進(jìn)展時(shí)間(TTP)短與第2次移植后生存期短有顯著相關(guān)性。提示2次自體干細(xì)胞移植是復(fù)發(fā)性MM患者的有效治療手段，適于首次移植后TTP較長(zhǎng)(>1 2個(gè)月)的患者。異基因造血干細(xì)胞移植受供者來源限制，僅1%的復(fù)發(fā)、難治患者能進(jìn)行治療。且有相當(dāng)比例的患者發(fā)展為慢性移植物抗宿主病(GVHD)并伴有其他治療相關(guān)毒性，移植相關(guān)死亡率高?；谝陨蠣顩r，NCCN及IMWG僅對(duì)高?；颊咄扑]，在設(shè)計(jì)完善的臨床試驗(yàn)中進(jìn)行異基因造血干細(xì)胞移植。3．3新型靶向治療3．3．1免疫調(diào)節(jié)劑沙利度胺是一種免疫調(diào)節(jié)藥物(1mmunom0dulat0rydrugs，IMiD)，除了能直接影響MM腫瘤細(xì)胞，還可靶向作用于骨微環(huán)境并刺激機(jī)體產(chǎn)生抗骨髓瘤免疫反應(yīng)。沙利度胺療效確切，目前數(shù)據(jù)顯示沙利度胺單藥治療復(fù)發(fā)、難治MM，30%的患者可獲得部分緩解以上的治療效果，中位生存期可達(dá)14個(gè)月。NCCN指南建議皮質(zhì)類固醇激素不耐受的患者使用沙利度胺治療。沙利度胺與多個(gè)細(xì)胞毒藥物聯(lián)合方案已被成功用于復(fù)發(fā)、難治性H的治療。與沙利度胺單藥治療相比，與地塞米松聯(lián)合治療緩解率提高了50%。沙利度胺與持續(xù)低劑量的環(huán)磷酰胺聯(lián)合使用也是有效的，64%的患者取得了部分緩解以上的療效。另有數(shù)據(jù)顯示，沙利度胺與美法侖、美法侖-潑尼松、美法侖-地塞米松、脂質(zhì)體多柔比星(PLD)-地塞米松、DT-PACE或者環(huán)磷酰胺-依托泊苷-地塞米松方案聯(lián)合使用，均能提高緩解率。NCCN指南現(xiàn)已將沙利度胺分別和地塞米松、DT-PACE列為2A類方案。歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會(huì)(ESMO)指南也推薦在使用地塞米松進(jìn)行化療的同時(shí)，聯(lián)合使用沙利度胺。來那度胺是沙利度胺的氨基酸取代衍生物，在降低沙利度胺毒性的同時(shí)維持或提高其生物活性。體外實(shí)驗(yàn)證實(shí)，來那度胺刺激腫瘤壞死因子α(TNFα)分泌的能力是沙利度胺的50000倍。在臨床Ⅰ期和Ⅱ期試驗(yàn)中，來那度胺作為單藥治療，在中位復(fù)發(fā)次數(shù)為3次的患者中有效率為29%～39%。NCCN指南建議對(duì)類固醇激素不耐受的復(fù)發(fā)、難治HM患者給予來那度胺單藥治療。進(jìn)一步的臨床研究比較了來那度胺單藥及與聯(lián)合地塞米松治療的療效，結(jié)果顯示來那度胺聯(lián)合治療可顯著提高總緩解率，延長(zhǎng)生存期。在兩組隨機(jī)臨床Ⅲ期研究MM-009和MM-010中，來那度胺聯(lián)合地塞米松與地塞米松單藥治療相比，能顯著改善復(fù)發(fā)、難治MM的治療效果，提高總緩解率(60．6%比21．9%，P<0．01)，延長(zhǎng)中位總生存期(38個(gè)月比31．6個(gè)月，P=0．45)。亞組分析顯示既往接受沙利度胺治療的患者，后續(xù)進(jìn)行來那度胺治療時(shí)較既往未接受沙利度胺治療患者的TTP短，中位PFS分別是1 4．2個(gè)月及8．5個(gè)月(P<0．001)，提示可能存在交叉耐藥。研究還發(fā)現(xiàn)來那度胺．地塞米松聯(lián)合療法對(duì)高齡(75歲以上)復(fù)發(fā)、難治HM患者療效確切。NCCN及ESMO均認(rèn)可來那度胺一地塞米松聯(lián)合療法可作為Ⅰ類治療方案。另外，其他來那度胺聯(lián)合治療方案也被證明有效，來那度胺與多柔比星-地塞米松聯(lián)合療法顯示部分緩解(PR)以上患者超過73．0%，與低劑量環(huán)磷酰胺-潑尼松聯(lián)合療法總緩解率為64．3%，與環(huán)磷酰胺．地米塞松聯(lián)合療法總緩解率為75．0%。目前對(duì)于來那度胺維持治療是否能使患者獲益存在爭(zhēng)論。雖然MM-015研究證實(shí)接受來那度胺維持治療可改善PFS，但因研究入選人群為老年患者，故此結(jié)論不具有可推廣性。進(jìn)一步結(jié)果有賴于未來的更多臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)加證實(shí)。3．3．2蛋白酶體抑制劑硼替佐米是第一代蛋白酶體抑制劑，可抑制蛋白酶體26S亞單位酶活性，影響一系列參與細(xì)胞周期阻斷和細(xì)胞凋亡的蛋白，如NF-K B、半胱天冬酶9。MM腫瘤細(xì)胞的增殖高度依賴過度激活的NF-KB信號(hào)通路，因此針對(duì)此信號(hào)通路的蛋白酶體抑制劑硼替佐米迅速?gòu)幕A(chǔ)研究轉(zhuǎn)化為臨床藥物。2003年美國(guó)FDA批準(zhǔn)硼替佐米用于復(fù)發(fā)、難治HM的治療。APEX研究亞組分析證實(shí)硼替佐米治療前接受治療的線數(shù)越少緩解率越高。首次復(fù)發(fā)后早期使用硼替佐米可提高總生存率。目前硼替佐米越來越多地被應(yīng)用于誘導(dǎo)治療，而進(jìn)一步研究證實(shí)其不會(huì)提高復(fù)發(fā)時(shí)耐藥率。德國(guó)及瑞士進(jìn)行的多中心、回顧性調(diào)查研究顯示硼替佐米再治療是一種耐受性好且有效的治療方案，特別是對(duì)于無治療間隔時(shí)間(TFI)超過6個(gè)月的患者。作者回顧性分析76例硼替佐米再治療M的療效及安全性，總有效率為58%，其中CR、非常好的部分緩解(VGPR)、PR、NR率分別為7．9%、18．4%、39．5名、34．0名。有80%的患者再治療時(shí)出現(xiàn)不同程度新的不良反應(yīng)，其中僅9名為Ⅲ級(jí)以上，主要是中心粒細(xì)胞減少、血小板減少、腹瀉。同樣證實(shí)硼替佐米再治療具有良好的耐受性及可行性。以硼替佐米為基礎(chǔ)，與蒽環(huán)類及烷化劑聯(lián)合治療可顯著提高療效，緩解率可達(dá)50%～80%。硼替佐米和PLD聯(lián)合療法在復(fù)發(fā)、難治MM患者治療中的協(xié)同作用已引起研究人員關(guān)注。在一項(xiàng)臨床Ⅲ期硼替佐米初治患者的研究中，硼替佐米和PLD聯(lián)合療法相對(duì)于硼替佐米單藥療法顯著提高了治療效果(CR+VGPR：27%比1 9%，P=0．01 57)，提高了1 5個(gè)月的生存率(76%比65%，P=0．03)，證實(shí)在復(fù)發(fā)、難治MM患者中PLD聯(lián)合硼替佐米治療優(yōu)于硼替佐米單藥治療。更重要的是硼替佐米和PLD聯(lián)合療法安全有效，老年患者也適用，不會(huì)增加Ⅲ級(jí)以上不良事件發(fā)生率。目前以新藥為基礎(chǔ)的多藥聯(lián)合是復(fù)發(fā)、難治MM治療的主流趨勢(shì)。201 2年歐洲專家共識(shí)中，強(qiáng)調(diào)了移植與新藥的地位。對(duì)于首次復(fù)發(fā)HM治療方案的選擇主要基于以下2點(diǎn)，(1)是否適合進(jìn)行移植：對(duì)于初次移植后緩解期>2年的患者，應(yīng)考慮2次移植；而對(duì)于存在高危因素者，同種異基因移植也是一種治療方案。(2)前期治療是否包含新藥及療效如何：挽救治療時(shí)推薦使用包含新藥的方案。如果一線治療中包含新藥且緩解期長(zhǎng)者，可重復(fù)前次治療；如果緩解期短，則考慮更換治療方案。如果一線治療中不包含新藥，建議復(fù)發(fā)時(shí)選用包含新藥的治療方案。根據(jù)新藥的種類主要分為3類：(1)基于免疫調(diào)節(jié)劑的治療方案，如TD、RD、CTD方案；(2)基于硼替佐米的治療方案，如V±D、硼替佐米聯(lián)合PLD、VTD方案；(3)基于硼替佐米聯(lián)合免疫調(diào)節(jié)劑的治療方案，如VMPT方案等。4展望目前復(fù)發(fā)、難治MM的治療仍然是一個(gè)挑戰(zhàn)。一般在制定治療策略中主要考慮疾病及患者兩方面的相關(guān)因素，如既往治療的緩解程度、持續(xù)時(shí)間、疾病侵襲性、患者年齡、一般狀態(tài)等。目前復(fù)發(fā)、難治HM的治療主要是一個(gè)多藥聯(lián)合、含新藥的治療方案。未來復(fù)發(fā)、難治MM治療的進(jìn)展有賴于分子生物學(xué)、基因組學(xué)等基礎(chǔ)研究的進(jìn)展，以及對(duì)腫瘤干細(xì)胞研究的不斷深入。同時(shí)臨床工作者也應(yīng)不斷探索，改進(jìn)現(xiàn)有的治療方法和療效，減少其不良反應(yīng)發(fā)生。如異基因干細(xì)胞移植具有十分誘人的臨床應(yīng)用前景，但目前高移植相關(guān)死亡率嚴(yán)重制約了其應(yīng)用，未來隨著基礎(chǔ)研究的進(jìn)步和臨床技術(shù)的改進(jìn)，有望逐步解決這一難題，提高患者生存期甚至治愈骨髓瘤。

第55屆美國(guó)血液病學(xué)會(huì)（ASH）年會(huì)在美國(guó)召開，來自世界各地的血液病學(xué)專家聚集于此，參加一年一度的學(xué)術(shù)盛會(huì)。大會(huì)圍繞血液病學(xué)領(lǐng)域的最新進(jìn)展舉辦了多場(chǎng)專題報(bào)告和壁報(bào)展示，公布了大量相關(guān)研究的最新結(jié)果。其中，多發(fā)性骨髓瘤（MM）仍是討論的熱點(diǎn)，內(nèi)容主要涉及新藥硼替佐米（萬珂）在MM治療中的療效、探索MM患者的危險(xiǎn)因素及高?；颊叩闹委?，研討MM治療中尚存在的一些難題。一、骨髓瘤治療取得重大進(jìn)展過去10年間，由于新藥的研發(fā)和在疾病各階段的成功使用，MM的治療發(fā)生了極大改觀。1998年的研究資料顯示，MM患者經(jīng)美法侖+潑尼松（MP）治療的5年總生存（OS）率為24%。而2012年的資料顯示，MM患者總體治療方案3（TT3）治療的5年OS率為73%。來自梅奧醫(yī)學(xué)中心(MayoClinic)的研究者在分析了2001年1月1日至2010年12月31日新診斷的1056例MM患者后再次證實(shí)，使用以新藥（萬珂）為基礎(chǔ)的治療方案可持續(xù)延長(zhǎng)患者的生存時(shí)間（摘要號(hào)：3972）?；颊咧形籓S期達(dá)5.4年，且后5年（2006-2010年）患者的中位OS期顯著長(zhǎng)于前5年（2001-2005年）患者（未達(dá)到對(duì)4.6年，P＜0.001）。尤其是MM老年（＞65歲）患者，后5年OS率顯著高于前5年OS率（56%對(duì)31%，P＜0.001）。二、骨髓瘤的治療目標(biāo)由于MM是一個(gè)呈反復(fù)進(jìn)展，且最終可導(dǎo)致患者死亡的疾病，其治療目標(biāo)是追求治愈，還是長(zhǎng)時(shí)間緩解仍是一個(gè)臨床爭(zhēng)論的話題。意大利研究者帕倫博（Palumbo）教授經(jīng)過長(zhǎng)期隨訪（超過70個(gè)月）發(fā)現(xiàn)，疾病獲得完全緩解（CR）與疾病無進(jìn)展生存期（PFS）和OS期延長(zhǎng)顯著相關(guān)，可作為一個(gè)獨(dú)立預(yù)測(cè)長(zhǎng)期療效的指標(biāo)。因此，CR率在高危MM患者中至關(guān)重要，追求高質(zhì)量緩解已在長(zhǎng)期臨床實(shí)踐中得到充分肯定。值得注意的是，盡管PFS是一個(gè)臨床常用的試驗(yàn)終點(diǎn)，但研究指出，目前在選擇治療方式時(shí)，PFS提示性較差，并未真正代表臨床獲益（OS或患者的生活質(zhì)量）。因?yàn)椋S多臨床研究表明，存在PFS獲益的患者卻不存在OS獲益。在選擇治療方案時(shí)，應(yīng)更全面考慮到毒性、患者生活質(zhì)量、預(yù)后及患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。三、治療策略的思考1次移植或2次移植研究顯示，患者2次移植的PFS期更長(zhǎng)（31個(gè)月對(duì)24個(gè)月），但OS率無顯著差異（54%對(duì)55%）。2次腫瘤發(fā)生率MM治療中，以免疫調(diào)節(jié)劑聯(lián)合美法侖方案的2次腫瘤發(fā)生率最高。目前，臨床研究已證實(shí)，來那度胺治療會(huì)增加2次腫瘤發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)，在選擇治療方案時(shí)應(yīng)綜合考慮。特殊人群的藥物選擇基于對(duì)多種不同聯(lián)合方案的比較，對(duì)于年輕患者，研究者推薦以蛋白酶體抑制劑（萬珂）為基礎(chǔ)的聯(lián)合方案。而對(duì)于老年患者，與不含硼替佐米（萬珂）的聯(lián)合方案相比，以硼替佐米（萬珂）為基礎(chǔ)的聯(lián)合方案達(dá)到CR及部分緩解（PR）以上的患者比例更高，且PFS期和OS期也更長(zhǎng)。長(zhǎng)期維持治療薈萃分析顯示，α干擾素維持治療可適度延長(zhǎng)患者PFS期，但OS獲益很小或無；皮質(zhì)類固醇維持治療可延長(zhǎng)患者緩解期，但對(duì)生存無改善。新藥長(zhǎng)期維持治療對(duì)患者OS的影響尚未明確。四、萬珂的臨床獲益1、誘導(dǎo)治療多項(xiàng)研究已證實(shí)，以硼替佐米為基礎(chǔ)的誘導(dǎo)治療方案是一個(gè)較好的選擇，可使患者腫瘤負(fù)荷快速降低，且更快達(dá)到PR和CR（圖1）?？ǚ颍–avo）教授匯報(bào)了一項(xiàng)針對(duì)歐洲1894例攜帶高危細(xì)胞遺傳學(xué)異常MM患者進(jìn)行自體造血干細(xì)胞移植（ASCT）治療的研究（摘要號(hào)：749），比較誘導(dǎo)治療的獲益。結(jié)果顯示，以硼替佐米（萬珂）為基礎(chǔ)的聯(lián)合方案組誘導(dǎo)后的CR率顯著高于對(duì)照組（14.5%對(duì)4%，P＜0.001），且中位PFS期顯著延長(zhǎng)（41.5個(gè)月對(duì)33個(gè)月，P＜0.001）。中位PFS期的顯著獲益也可見于攜帶t（4；14）且17p缺失的患者（36個(gè)月對(duì)24個(gè)月，P=0.001），以及僅存在17p缺失而不攜帶t（4；14）的患者（27個(gè)月對(duì)19個(gè)月，P=0.014）。研究同時(shí)表明，進(jìn)行ASCT也是顯著延長(zhǎng)t（4；14）和17p缺失患者PFS期的獨(dú)立因素，但對(duì)OS的獲益則需更長(zhǎng)時(shí)間觀察。2、鞏固治療前期研究表明，ASCT后采取鞏固治療可使患者獲得進(jìn)一步緩解，提高緩解率。以萬珂為基礎(chǔ)的方案（VTD：萬珂+沙利多胺+地塞米松）為例，在Cavo教授的研究中，5%的患者由PR升至CR，40%的患者由非常好的部分緩解（VGPR）升至CR；而拉迪多（Ladetto）教授的研究也獲得類似結(jié)果，39%的VGPR患者VTD方案（萬珂+沙利多胺+地塞米松）鞏固治療后可加深緩解至CR。3、維持治療前期研究表明，維持治療可在更長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)以小劑量進(jìn)行治療，維持患者已取得的療效。不論以蛋白酶體抑制劑或免疫調(diào)節(jié)劑為基礎(chǔ)的聯(lián)合方案，還是干擾素維持治療，都可延長(zhǎng)患者PFS期。而在延長(zhǎng)患者OS期方面，蛋白酶體抑制劑的獲益已得到一些文獻(xiàn)證實(shí)。但目前維持治療，尤其是免疫調(diào)節(jié)劑為主的維持治療能否延長(zhǎng)OS期，仍是一個(gè)有爭(zhēng)議的話題。意大利一項(xiàng)多中心Ⅲ期臨床研究（摘要號(hào)：200）納入511例新診斷MM患者，分為硼替佐米+美法侖+潑尼松+沙利度胺（VMPT）誘導(dǎo)治療后進(jìn)行硼替佐米+沙利度胺（VT）維持治療（VMPT-VT）組和單獨(dú)進(jìn)行硼替佐米+美法侖+潑尼松（VMP）誘導(dǎo)治療組，治療9個(gè)周期，平均隨訪47.2個(gè)月。結(jié)果顯示，VMPT-VT組患者的5年OS率顯著高于VMP組患者（59.3%對(duì)45.9%，P=0.04），且死亡風(fēng)險(xiǎn)下降26%（圖2）。在年齡＜75歲和誘導(dǎo)治療后獲得CR的患者中，5年OS率獲益更顯著（67.8%對(duì)49.9%，P=0.01，圖3；81.4%對(duì)48.2%，P=0.006，圖4）。對(duì)完成誘導(dǎo)治療患者的進(jìn)一步分析顯示，與單獨(dú)進(jìn)行VMP（萬珂+馬法蘭+潑尼松）誘導(dǎo)治療相比，后續(xù)進(jìn)行VT（萬珂+沙利多胺）維持治療的患者4年OS率顯著升高（64.6%對(duì)49.7%，P=0.02），且死亡風(fēng)險(xiǎn)下降33%。此外，VMPT-VT（治療：萬珂+馬法蘭+潑尼松+沙利多胺——后續(xù)維持：萬珂+沙利多胺）治療組復(fù)發(fā)率更低（49%對(duì)70%），但兩組復(fù)發(fā)后生存率無差別。VT維持治療的中位持續(xù)時(shí)間為23.8個(gè)月，不良反應(yīng)發(fā)生率與普通人群相似。由于65~75歲年齡組患者死亡風(fēng)險(xiǎn)下降37%，VMPT-VT被推薦作為新的標(biāo)準(zhǔn)治療。西班牙一項(xiàng)隨機(jī)Ⅲ期臨床研究比較了患者進(jìn)行ASCT后，使用3種不同維持治療方案（萬珂+沙利多胺、沙利度胺或干擾素-α2b）的療效（摘要號(hào)：334）。該研究納入266例新診斷MM患者（≤65歲），給予ASCT治療，然后分為3個(gè)不同維持治療組，中位隨訪34.9個(gè)月。結(jié)果顯示，在維持治療方案中加入硼替佐米可顯著延長(zhǎng)患者PFS期，且不良反應(yīng)未見顯著增加。