婦科

產(chǎn)科抗磷脂綜合征丹東市中心醫(yī)院婦兒院區(qū)婦科塔拉抗磷脂綜合征（ APS）是一種系統(tǒng)性自身免疫疾病，是以血栓形成和/ 或病理妊娠為主要臨床特征，以及實(shí)驗(yàn)室檢查為持續(xù)性抗磷脂抗體（ aPLs） 陽(yáng)性的一組癥候群。以血栓形成為主要臨床表現(xiàn)時(shí)稱(chēng)為血栓性APS（TAPS），以病理妊娠為主要臨床特征時(shí)稱(chēng)為產(chǎn)科APS（OAPS）。APS 可以單獨(dú)發(fā)生，稱(chēng)為原發(fā)性APS；也可以與其他自身免疫疾病共同存在，稱(chēng)為繼發(fā)性APS。極少數(shù)情況下，短時(shí)間內(nèi)發(fā)生多部位血栓形成，造成多臟器功能衰竭，稱(chēng)為災(zāi)難性APS。災(zāi)難性APS 常病情嚴(yán)重，病死率高。OAPS 是導(dǎo)致病理妊娠的原因之一。妥善管理OAPS，可以明顯改善妊娠結(jié)局。然而，OAPS 的診斷和治療存在諸多爭(zhēng)議，認(rèn)識(shí)不足與過(guò)度診療現(xiàn)象共存。OAPS 的識(shí)別與干預(yù)不是單純的產(chǎn)科問(wèn)題，應(yīng)當(dāng)由有經(jīng)驗(yàn)的產(chǎn)科醫(yī)生與風(fēng)濕免疫科醫(yī)生共同管理。一、診斷標(biāo)準(zhǔn)及分類(lèi)1APS 診斷標(biāo)準(zhǔn)診斷APS 必須同時(shí)具備至少1 項(xiàng)臨床標(biāo)準(zhǔn)和至少1 項(xiàng)實(shí)驗(yàn)室標(biāo)準(zhǔn)。1、臨床標(biāo)準(zhǔn)：（1）血管性血栓：任何器官或組織發(fā)生1 次及1 次以上的動(dòng)脈、靜脈或小血管血栓事件，且血栓事件必須有影像學(xué)或組織學(xué)證實(shí)。組織病理學(xué)如有血栓形成，且血栓部位的血管壁無(wú)血管炎表現(xiàn)。（2）病理妊娠：①在孕10 周及以后發(fā)生1 次或1 次以上不能解釋的胎死宮內(nèi)，超聲或外觀檢查未發(fā)現(xiàn)形態(tài)學(xué)結(jié)構(gòu)異常；②在孕34 周之前因子癇或重度子癇前期或嚴(yán)重的胎盤(pán)功能不全（包括胎心監(jiān)護(hù)提示胎兒低氧血癥、臍動(dòng)脈多普勒檢測(cè)發(fā)現(xiàn)舒張末期血流缺失、羊水過(guò)少、出生體重在同胎齡平均體重的第10 百分位數(shù)以下）所致1 次或1次以上的胎兒形態(tài)學(xué)結(jié)構(gòu)未見(jiàn)異常的早產(chǎn)；③在孕10 周以前發(fā)生連續(xù)3 次或3 次以上不能解釋的自發(fā)性流產(chǎn)。必須排除遺傳（無(wú)夫妻及胚胎染色體異常證據(jù)）、解剖結(jié)構(gòu)和內(nèi)分泌等因素異常。2、實(shí)驗(yàn)室標(biāo)準(zhǔn)：血漿中狼瘡抗凝物（ LA）2 次檢測(cè)均陽(yáng)性，檢測(cè)時(shí)間間隔至少12 周。采用酶聯(lián)免疫吸附法（ ELISA） 檢測(cè)到血清中的中高滴度IgG/IgM 型抗心磷脂抗體（aCL）。IgG 型aCL ＞ 40 GPL（1 GPL 即1 g/ml 純化的IgG 型aCL 結(jié)合抗原的活性），IgM 型aCL ＞ 40 MPL（1 MPL 即1 g/ml 純化的IgM 型aCL 結(jié)合抗原的活性），或滴度＞第99 百分位數(shù)；至少間隔12 周發(fā)現(xiàn)2 次。用ELISA法檢測(cè)到血清中的中高滴度IgG/IgM 型抗2 糖蛋白Ⅰ 抗體（anti-2 GP Ⅰ Ab）。滴度＞第99 百分位數(shù)），至少間隔12 周發(fā)現(xiàn)2 次。2OAPS 的分類(lèi)1、典型OAPS：至少具有1 項(xiàng)病理妊娠的臨床標(biāo)準(zhǔn)和1 項(xiàng)實(shí)驗(yàn)室標(biāo)準(zhǔn)的APS。2、非典型OAPS（ NOAPS）：部分OAPS 僅符合APS 診斷標(biāo)準(zhǔn)中的臨床標(biāo)準(zhǔn)或?qū)嶒?yàn)室標(biāo)準(zhǔn)，被稱(chēng)為NOAPS。NOAPS 的分類(lèi)包括：具有APS 中的臨床表現(xiàn)與不典型的實(shí)驗(yàn)室檢查（2 次aPLs 陽(yáng)性，但檢測(cè)時(shí)間間隔小于12 周；IgG/IgM 型aCL 和/ 或anti-2 GP Ⅰ Ab 為20~39 GPL/MPL，或滴度為第95~99 百分位數(shù)）；不典型的臨床表現(xiàn)（連續(xù)2 次不明原因流產(chǎn)；或3 次及以上非連續(xù)不明原因流產(chǎn)；或晚發(fā)型子癇前期；或胎盤(pán)血腫、胎盤(pán)早剝、晚期早產(chǎn)）與APS 中的實(shí)驗(yàn)室標(biāo)準(zhǔn)[6-9]。3、OAPS 的特點(diǎn)：2 GP Ⅰ 依賴(lài)性aPLs 被認(rèn)為是OAPS 中的主要致病性自身抗體。靶抗原2 GP Ⅰ在滋養(yǎng)細(xì)胞中高表達(dá)。OAPS 患者的胎盤(pán)炎癥反應(yīng)比血栓形成或梗死的跡象更常見(jiàn)。臨床研究、體外實(shí)驗(yàn)及動(dòng)物模型均提示，補(bǔ)體激活和anti-2 GP Ⅰ Ab 在疾病的發(fā)病中發(fā)揮重要作用。二、APS 抗體的檢測(cè)與評(píng)估aPLs 是針對(duì)磷脂及磷脂結(jié)合蛋白的異質(zhì)抗體組， 主要靶抗原是2 GP Ⅰ 和凝血酶原。aPLs 低滴度陽(yáng)性可見(jiàn)于健康人群以及傳染性疾病、藥物、惡性腫瘤或病理狀態(tài)。低滴度的aPLs 陽(yáng)性率，一般人群為1%~5%，無(wú)不良妊娠史的生育期婦女約為2%，復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的女性可達(dá)到15%。aPLs 持續(xù)陽(yáng)性是APS 的血清學(xué)標(biāo)志。1APS 診斷標(biāo)準(zhǔn)中的aPLs實(shí)驗(yàn)室標(biāo)準(zhǔn)中包括以下3 個(gè)aPLs 檢測(cè)。1、LA：是針對(duì)磷脂結(jié)合蛋白的免疫球蛋白IgG、IgM 或兩者混合型的aPLs， 在體內(nèi)促進(jìn)血栓形成，在體外實(shí)驗(yàn)中可以延長(zhǎng)凝血時(shí)間。通過(guò)檢測(cè)LA 延長(zhǎng)磷脂依賴(lài)性凝血反應(yīng)的能力來(lái)判斷LA 的存在。（1）LA 的檢測(cè)：LA 陽(yáng)性通常定義為加入磷脂前凝固時(shí)間/ 改變磷脂濃度后凝固時(shí)間的比值大于1.3。由于實(shí)驗(yàn)室間檢測(cè)存在誤差，可采用無(wú)不良妊娠史、生育期健康婦女的第99 百分位數(shù)為界值，大于界值者判斷為陽(yáng)性[12]。（2）LA 假陽(yáng)性：常見(jiàn)于使用華法林、肝素或直接口服抗凝劑治療后[2]，因此LA 檢測(cè)應(yīng)在抗凝藥物治療前或抗凝藥物停用足夠時(shí)間（至少1 周）后采集血液標(biāo)本[12]。2、aCL：aCL 抗體檢測(cè)的靶抗原包括心磷脂和2 GP Ⅰ。建議檢測(cè)aCL-IgG 和IgM 抗體。aCL抗體檢測(cè)對(duì)APS 的診斷具有高度敏感性，但在感染或腫瘤患者中可出現(xiàn)假陽(yáng)性結(jié)果。3、anti-2 GP Ⅰ Ab：該抗體檢測(cè)的靶抗原包括全部氨基酸序列區(qū)域（結(jié)構(gòu)域Ⅰ ~ Ⅴ）的人源2 GP Ⅰ。建議檢測(cè)2 GP Ⅰ -IgG 和IgM 抗體。2 GP Ⅰ也被稱(chēng)為載脂蛋白H，是一種磷脂結(jié)合血漿蛋白。anti-2 GP Ⅰ Ab 會(huì)逆轉(zhuǎn)2 GP Ⅰ抗凝血活性，并促進(jìn)血栓形成。2 GP Ⅰ是aPLs 主要的靶抗原。2 GP Ⅰ在合體滋養(yǎng)細(xì)胞表面上高濃度表達(dá)，誘發(fā)補(bǔ)體激活，介導(dǎo)炎癥反應(yīng)。2診斷標(biāo)準(zhǔn)外的其他aPLs（非典型抗磷脂抗體普）關(guān)于這類(lèi)aPLs 的臨床價(jià)值，現(xiàn)有證據(jù)僅基于小樣本的觀察性研究或隊(duì)列研究。針對(duì)不具備APS典型臨床特征的一般人群或確診的APS 患者，一般不推薦進(jìn)行常規(guī)檢測(cè)?？? GP Ⅰ結(jié)構(gòu)域Ⅰ抗體抗凝血酶原抗體抗磷脂酰絲氨酸/ 凝血酶原復(fù)合物抗體有作為APS的實(shí)驗(yàn)室診斷指標(biāo)的潛在應(yīng)用前景?？沽字Ｒ掖减０房贵w、抗波形蛋白抗體、抗膜聯(lián)素A5 和抗膜聯(lián)素A2 抗體、抗蛋白S 抗體等在OAPS 的發(fā)病中的作用，以及對(duì)OAPS 的診斷和風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估是否有價(jià)值，尚待進(jìn)一步研究。不推薦進(jìn)行常規(guī)臨床檢測(cè)3aPLs 的臨床評(píng)估APS 女性有以下情況更易出現(xiàn)不良結(jié)局（1）高風(fēng)險(xiǎn)的aPLs 譜；（2）合并系統(tǒng)性紅斑狼瘡（, SLE） 或其他自身免疫性疾??；（3）既往血栓形成史和病理妊娠史。持續(xù)中高滴度aPLs，以及LA、aCL、anti-2 GP Ⅰ Ab 陽(yáng)性是影響APS 預(yù)后的主要因素；LA 陽(yáng)性是影響APS 預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，可用于APS診斷和風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估。aPLs 風(fēng)險(xiǎn)具體分類(lèi)見(jiàn)表1。三、OAPS 的妊娠期監(jiān)測(cè)OAPS 患者妊娠期的監(jiān)測(cè)要強(qiáng)調(diào)個(gè)體化。1實(shí)驗(yàn)室檢查1、檢測(cè)血小板計(jì)數(shù)及血清肌酐、丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶、促甲狀腺素等水平，與其他妊娠并發(fā)癥/ 合并癥進(jìn)行鑒別。需要注意，血小板減少的病因復(fù)雜，且并不是血栓形成的保護(hù)性因素[16]。APS 患者中血小板計(jì)數(shù)減少應(yīng)被視為預(yù)后不良的危險(xiǎn)因素。應(yīng)該根據(jù)血小板計(jì)數(shù)水平，權(quán)衡利弊后給予適當(dāng)?shù)目鼓委煛?、抗Ro/SSA 和抗La/SSB 抗體篩查：對(duì)于繼發(fā)性APS 患者， 如果抗Ro/SSA 和抗La/SSB 抗體陽(yáng)性，臨床應(yīng)重視兩者對(duì)胎兒心臟傳導(dǎo)系統(tǒng)的影響。3. aPLs 的監(jiān)測(cè)：妊娠期aPLs 會(huì)適度降低，但與妊娠結(jié)局的相關(guān)性尚不確切。因此，對(duì)于孕前或孕早期已確診的APS 患者，妊娠期aPLs 抗體滴度變化不應(yīng)作為藥物劑量調(diào)整或停藥的依據(jù)。對(duì)于aPLs 陽(yáng)性但不符合APS 診斷標(biāo)準(zhǔn)的無(wú)癥狀健康女性，是否會(huì)增加病理妊娠的風(fēng)險(xiǎn)尚不明確。但大部分證據(jù)表明，此類(lèi)人群風(fēng)險(xiǎn)并無(wú)明顯變化?？贵w與妊娠結(jié)局之間的相關(guān)性缺少證據(jù)，尤其是對(duì)于孕周＜ 10 周的自然流產(chǎn)，aCL 或anti-2-GP Ⅰ Ab 的預(yù)測(cè)價(jià)值尚不清楚。2胎兒監(jiān)測(cè)早孕期超聲檢查核準(zhǔn)孕周，孕晚期開(kāi)始每3~4 周超聲評(píng)估胎兒生長(zhǎng)情況、羊水量、臍動(dòng)脈血流及胎心監(jiān)護(hù)。四、OAPS 的治療1妊娠前對(duì)于計(jì)劃妊娠的OAPS 患者，建議整個(gè)妊娠期每天應(yīng)用小劑量阿司匹林50~100 mg。對(duì)于常規(guī)治療失敗的OAPS、合并SLE 或其他全身性自身免疫性疾病的APS、高風(fēng)險(xiǎn)aPLs 譜和有血栓形成史的OAPS 患者，建議妊娠前根據(jù)抗體滴度等情況，應(yīng)用羥氯喹200~400 mg/d。2妊娠期1、對(duì)于OAPS 患者， 整個(gè)妊娠期在繼續(xù)應(yīng)用LDA 的基礎(chǔ)上，加用低分子量肝素 LMWH）。劑量和使用時(shí)間應(yīng)根據(jù)患者的以下情況進(jìn)行個(gè)體化處理。（1）低風(fēng)險(xiǎn)的aPLs 譜，預(yù)防劑量LMWH，在整個(gè)妊娠期維持應(yīng)用；（2）中高風(fēng)險(xiǎn)的aPLs 譜，預(yù)防或中等劑量LMWH，在整個(gè)妊娠期維持應(yīng)用；（3）既往血栓形成史和妊娠合并血栓栓塞性疾病者，治療劑量LMWH，在整個(gè)妊娠期維持應(yīng)用；（4）合并SLE或其他自身免疫性疾病的APS 患者，在風(fēng)濕免疫科治療的基礎(chǔ)上，根據(jù)患者風(fēng)險(xiǎn)，預(yù)防或治療劑量LMWH，在整個(gè)妊娠期維持應(yīng)用。2、對(duì)于常規(guī)治療失敗的OAPS（ 又稱(chēng)難治性O(shè)APS, refractory OAPS），目前尚缺乏高級(jí)別循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的二線治療方案。最常見(jiàn)治療方案是LWMH 增加到治療量；在妊娠前開(kāi)始使用LDA 和羥氯喹的基礎(chǔ)上，妊娠期可考慮加用小劑量潑尼松（孕早期 10 mg/d）或同等劑量的其他糖皮質(zhì)激素。靜脈注射免疫球蛋白僅可作為非一線藥物嘗試。3、對(duì)于既往無(wú)血栓史、無(wú)癥狀、aPLs 陽(yáng)性的孕婦，發(fā)生不良妊娠結(jié)局的風(fēng)險(xiǎn)是不確定的。對(duì)于這一部分人群，是否需要針對(duì)性干預(yù)尚有爭(zhēng)議。但推薦整個(gè)妊娠期應(yīng)給予LDA 治療。4、對(duì)于NOAPS， 建議根據(jù)個(gè)體化風(fēng)險(xiǎn)（ 如aPLs 譜、伴有SLE、既往活產(chǎn)、妊娠丟失或血栓形成等），單獨(dú)使用LDA 或聯(lián)合使用LWMH[23]。5、治療藥物：（1）阿司匹林：其作用機(jī)制為抑制炎癥因子生成和加速滅活，穩(wěn)定溶酶體膜；抑制血小板聚集和血小板環(huán)氧化酶，減少前列腺素的生成。用量為每日50~100 mg。根據(jù)患者的藥物耐受、有無(wú)陰道出血及體重等情況調(diào)整劑量。（2）低分子肝素：除具有抗血栓作用外，還具有廣泛的抗炎和免疫調(diào)節(jié)特性。給藥的起始時(shí)間可能是治療有效性的決定性因素，應(yīng)該在確定妊娠后盡早開(kāi)始給藥。（3）羥氯喹：具有抗炎、免疫調(diào)節(jié)和抗血小板等特性，可降低LA 活性以及aPLs 的抗體效應(yīng)。每日200~400 mg 口服，妊娠前開(kāi)始使用，對(duì)難治性O(shè)APS 患者可能是好的選擇。禁忌證包括過(guò)敏、眼底改變等不良反應(yīng)或不耐受。（4）糖皮質(zhì)激素：抑制補(bǔ)體途徑并控制炎癥。早孕期可使用小劑量潑尼松或潑尼松龍，每日5~10 mg 口服，可用于難治性O(shè)APS，但不作為一線用藥。建議LMWH 劑量方案如下：（1）預(yù)防劑量：依諾肝素，4 000 U，每日1 次，皮下注射；達(dá)肝素，5 000 U，每日1 次，皮下注射；那屈肝素，2 850 U，每日1 次，皮下注射。（2）中等劑量：依諾肝素，4 000 U，每12 小時(shí)1 次，皮下注射；達(dá)肝素，5 000 U，每12 小時(shí)1 次，皮下注射。（3）治療劑量（調(diào)整劑量）：依諾肝素，100 U/kg，每12 小時(shí)1 次，皮下注射；達(dá)肝素，200 U/kg，每日1 次，皮下注射，或100 U/kg，每12 小時(shí)1 次，皮下注射。6、停藥時(shí)機(jī)：（1）LMWH 預(yù)防劑量至少停藥12 h、中等或治療劑量停藥24 h 即可保障分娩及麻醉安全。（2）對(duì)于無(wú)血栓病史的女性，孕36 周后可停用LDA。分娩前7~10 d 停用LDA，可以最大限度地避免因繼續(xù)使用LDA 而引起的圍手術(shù)期輕微出血。（3）既往有嚴(yán)重動(dòng)脈血栓并發(fā)癥（如腦卒中或心肌梗死）病史的女性，不建議在分娩期停藥，因?yàn)榕c手術(shù)切口出血的風(fēng)險(xiǎn)相比，降低嚴(yán)重血栓并發(fā)癥發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的獲益更大。（4）關(guān)于介入性產(chǎn)前診斷操作期間的抗凝治療，手術(shù)前至少12 h 停用LMWH，穿刺后6~12 h 后再使用LMWH，減少出血風(fēng)險(xiǎn)。7、終止妊娠時(shí)機(jī)：OAPS 并非剖宮產(chǎn)指征，如果沒(méi)有其他產(chǎn)科并發(fā)癥，推薦孕38~39 周計(jì)劃分娩。如果合并子癇前期和胎盤(pán)功能不良的臨床表現(xiàn)，可根據(jù)產(chǎn)科指征處理。3產(chǎn)褥期1、對(duì)于OAPS 的女性， 分娩后使用預(yù)防劑量LMWH 至少6 周，以預(yù)防血栓形成。2、既往有血栓形成史和妊娠期血栓者，分娩后使用中等劑量或治療劑量LMWH 至少6~12 周。妊娠前抗凝者，應(yīng)當(dāng)恢復(fù)原長(zhǎng)期抗凝方案。3、對(duì)于單純aPLs 陽(yáng)性和NOAPS，根據(jù)其他血栓高風(fēng)險(xiǎn)因素，采用個(gè)體化預(yù)防劑量LMWH 或其他預(yù)防血栓措施。共識(shí)要點(diǎn)●對(duì)于可疑APS 患者，建議同時(shí)檢測(cè)LA、aCL 和anti-2 GP Ⅰ Ab，以確定血栓形成或產(chǎn)科并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)?！衲壳皩?duì)于標(biāo)準(zhǔn)診斷外的其他aPLs ，不建議常規(guī)檢測(cè)。●持續(xù)中高滴度aPLs， 以及LA、aCL、anti-2 GP Ⅰ Ab 陽(yáng)性是影響APS 預(yù)后的主要因素。LA 陽(yáng)性是影響APS 預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，可用于APS 診斷和風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估。●APS 患者有以下情況更易出現(xiàn)不良結(jié)局：中高風(fēng)險(xiǎn)的aPLs 譜；合并SLE 或其他全身性自身免疫性疾??；既往血栓形成史和病理妊娠史?！駥?duì)于計(jì)劃妊娠的OAPS 患者，建議每天應(yīng)用LDA 50~100 mg 并維持整個(gè)妊娠期。對(duì)于常規(guī)治療失敗的OAPS、合并SLE 或其他全身性自身免疫性疾病、高風(fēng)險(xiǎn)aPLs 譜的OAPS，建議在妊娠前開(kāi)始應(yīng)用羥氯喹?！駥?duì)于OAPS 患者，在繼續(xù)應(yīng)用LDA 的基礎(chǔ)上，妊娠后加用LMWH。LMWH 劑量和妊娠期維持時(shí)間應(yīng)根據(jù)患者臨床特征進(jìn)行個(gè)體化處理?！駥?duì)于常規(guī)治療失敗的OAPS，在妊娠前開(kāi)始使用LDA 和羥氯喹的基礎(chǔ)上，在妊娠期間加用小劑量潑尼松（孕早期 10 mg/d）或同等劑量的糖皮質(zhì)激素?！駥?duì)于NOAPS，建議根據(jù)個(gè)體化風(fēng)險(xiǎn)（如aPLs 譜、伴有SLE、既往活產(chǎn)、妊娠丟失或血栓形成等），單獨(dú)使用LDA 或聯(lián)合使用LWMH。●對(duì)于妊娠前或妊娠早期已確診的OAPS 患者，妊娠期aPLs 抗體滴度變化不作為藥物劑量調(diào)整或停藥的依據(jù)?！耜P(guān)于介入性產(chǎn)前診斷操作期間的抗凝治療，LMWH 應(yīng)在手術(shù)前至少12 h 暫停，并在穿刺后6~12 h 后恢復(fù)，以減少出血風(fēng)險(xiǎn)?！馩APS 并非剖宮產(chǎn)指征，如果沒(méi)有其他產(chǎn)科并發(fā)癥，推薦孕38~39 周計(jì)劃分娩。如果合并子癇前期和胎盤(pán)功能不良的臨床表現(xiàn)，應(yīng)根據(jù)產(chǎn)科指征處理。學(xué)習(xí)中華圍產(chǎn)醫(yī)學(xué)雜志發(fā)表的文章：產(chǎn)科抗磷脂綜合征診斷與處理，2020年最新專(zhuān)家共識(shí)，跟大家一起探討，一起學(xué)習(xí)！