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疾?。? 神經(jīng)系統(tǒng)遺傳性疾病
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神經(jīng)系統(tǒng)遺傳性疾病科普知識 查看全部

威廉姆斯綜合征（Williams 綜合征）的研究進展1、什么是威廉姆斯綜合征綜合癥（Williams綜合征）(Williamssyndrome，WS)？Williams綜合征(Williamssyndrome，WS)又稱Williams-Beuren綜合征，是由7號染色體上26～28個基因缺失導致的先天遺傳性疾病，是一種常染色體遺傳的多系統(tǒng)疾病。臨床以心血管疾病、特殊面容、智力低下、生長發(fā)育障礙以及內分泌異常等為特點。2、威廉姆斯綜合征綜合癥的患者，是什么樣的？WS患者具有特殊的精靈樣面容(圓臉、寬前額、寬眼距、蒜頭鼻、大耳、長人中、寬厚嘴唇和面頰下垂)、熱情奔放的人格特征，伴有神經(jīng)認知功能障礙、骨骼發(fā)育障礙、運動功能障礙和心血管異常。它累及心血管系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)及內分泌系統(tǒng)等全身多個系統(tǒng)，臨床表現(xiàn)的描述包括前瓣膜動脈狹窄、智力低下以及特征性面容。尤以心血管系統(tǒng)受累多見，其患者心源性猝死的發(fā)生率明顯高于正常人群。3、威廉姆斯綜合征綜合癥，如何治療？目前尚無有效的治療方案，一般通過控制相關并發(fā)癥延長患者生存期。4、威廉姆斯綜合征綜合癥的發(fā)病率如何？威廉姆斯綜合征在挪威的發(fā)病率為1/7500，中國香港活產嬰兒中的發(fā)病率為1/2.35萬，中國大陸地區(qū)暫無相關的流行病學數(shù)據(jù)。5、威廉姆斯綜合征綜合癥的患者，有哪些臨床表現(xiàn)？外觀方面表現(xiàn)為精靈樣面容，身材矮小;神經(jīng)認知方面表現(xiàn)為智力發(fā)育落后，行為表現(xiàn)為高度社會性、破壞性行為等，精神心理方面表現(xiàn)為焦慮、對聲音敏感性增加等;視聽功能表現(xiàn)為進行性聽力受損和視覺功能障礙;運動功能方面表現(xiàn)為骨骼關節(jié)發(fā)育障礙(肌張力低、關節(jié)松弛)、眼球運動障礙和步態(tài)異常等。1）特殊面容眶周皮下組織飽滿、眶距增寬、星狀虹膜、人中長、嘴唇厚、寬嘴以及小下頜。2）心血管疾病75％～80％的患者存在彈性蛋白動脈病，可影響任何動脈。周圍型肺動脈狹窄（37％～61％）在嬰兒期較常見，但隨著時間的推移可有改善。瓣上型主動脈狹窄較常見（35％～65％），并且隨著時間的推移在5歲前惡化。動脈狹窄導致左心阻力增高、心肌肥厚和心力衰竭。同時存在周圍肺動脈狹窄和主動脈狹窄（雙心室流出道梗阻）的威廉姆斯綜合征患者心律失常、猝死的風險增加。另外，部分猝死患者與冠狀動脈狹窄有關。麻醉和鎮(zhèn)靜會使患者發(fā)生不良748事件的風險增加，包括心臟驟停。其他異常包括腎動脈狹窄、胸主動脈狹窄、腹主動脈狹窄、二尖瓣脫垂和主動脈瓣關閉不全、腸系膜動脈狹窄、顱內血管異常等。威廉姆斯綜合征患者高血壓患病率為40％～50％。高血壓可出現(xiàn)在任何年齡，部分可能和腎動脈狹窄有關。3）認知能力75％的威廉姆斯綜合征患者有智力障礙，通常較為輕微。認知障礙具有特征性，表現(xiàn)為短期記憶和語言表達能力相對較好，但在視覺空間結構性認知方面卻極其薄弱。因此，兒童患者在言語測試中的得分通常高于在視覺空間結構的測試中的得分。在智商方面沒有性別差異的報道，且隨著時間的推移，兒童的智商是穩(wěn)定的。4）性格、行為、心理異常包括過度友好、社會抑制、過度移情、注意力缺陷、焦慮、恐懼。5）睡眠異常睡眠問題的發(fā)生率為65％，包括睡眠潛伏期增加和睡眠效率降低，這可能和夜間褪黑素異常分泌有關。6）眼睛淚道阻塞、遠視（67％）和斜視（50％）常見。成人也有白內障的報道。7）耳鼻喉50％的患者有慢性中耳炎，90％對聲音的敏感性增加，63％的兒童和92％的成人有輕度至中度聽力損失，多為進行性感音神經(jīng)性聽力損失。由于彈力蛋白缺乏引起的聲帶異常，導致大多數(shù)患者聲音嘶啞或聲音低沉。8）牙齒可有小牙、牙釉質發(fā)育不良和錯位咬合。9）消化系統(tǒng)慢性腹痛是兒童和成人威廉姆斯綜合征患者的常見癥狀，可能的病因包括胃食管反流、裂孔疝、消化性潰瘍、膽石癥、憩室炎、缺血性腸病、慢性便秘和焦慮軀體化。高鈣血癥也可能導致易怒、嘔吐、便秘和肌肉痙攣；在嬰兒期更常見，在成人中還可能復發(fā)。10）泌尿系統(tǒng)由于患者膀胱容量減少，逼尿肌過度活動，尿頻和遺尿癥（50％）在兒童患者中很常見。11）神經(jīng)、肌肉幼童的肌張力偏低，關節(jié)松弛，導致代償性姿勢異常，以保持身體平衡。年齡較大的兒童和成人有典型的肌張力增高和深肌腱反射活躍，導致步態(tài)僵硬而笨拙，精細運動功能受損，所有年齡段患者都有使用工具和書寫困難。成人患者會有小腦共濟失調和震顫。12）生長發(fā)育威廉姆斯綜合征患者有特定生長曲線。70％的嬰兒體重增長不佳。在兒童時期線性生長不佳、青春期生長加速時間較短，最終身高低于第3百分位。13）特發(fā)性高鈣血癥多在嬰幼兒期出現(xiàn)，見于15％～50％的患者，最常見的癥狀為易激惹、嘔吐和便秘。14）內分泌甲狀腺功能減退（10％）、青春期提前（50％）。糖耐量受損在青少年中的發(fā)生率為26％。6、威廉姆斯綜合征綜合癥的患者，需要做哪些輔助檢查？1.生化與內分泌檢查可見血清鈣或離子鈣濃度升高，尿鈣/肌酐比升高；甲狀腺功能減低等。2.心電圖可見各種心律失常。3.超聲心動圖可見周圍型肺動脈狹窄、瓣上型主動脈狹窄、二尖瓣脫垂和主動脈瓣關閉不全等。4.血管檢查超聲檢查可見腎動脈狹窄、胸主動脈狹窄、腹主動脈狹窄、腸系膜動脈狹窄等。CT、MRA或心導管檢查可發(fā)現(xiàn)心臟及血管其他病變。5.眼科檢查可見遠視和斜視等。6.聽力檢查可以發(fā)現(xiàn)中度聽力損失，多為進行性感音神經(jīng)性聽力損失。7.多導睡眠監(jiān)測可以發(fā)現(xiàn)慢波睡眠增加、呼吸相關的覺醒增加等。8.基因檢查可見染色體7q11.23區(qū)域1.5-1.8Mb雜合微缺失?；蛟\斷方法包括微陣列比較基因組雜交分析（array-CGH）、熒光原位雜交（FISH）等技術等。7、如何診斷威廉姆斯綜合征？1）臨床診斷如患者有典型面容、心臟改變（瓣上型主動脈狹窄、周圍型肺動脈狹窄）時應注意威廉姆斯綜合征的可能。2）美國兒科學會診斷評分法≥3分應高度懷疑威廉姆斯綜合征，建議行基因診斷。3）基因診斷?檢出染色體7q11.23區(qū)域1.5-1.8Mb雜合微缺失可明確診斷為威廉姆斯綜合征。8、威廉姆斯綜合征，需要與何疾病鑒別診斷威廉姆斯綜合征應與其他以發(fā)育遲緩、注意力缺陷多動障礙、身材矮小，特殊面容和（或）先天性心臟病為特征的綜合征進行鑒別診斷，如Noonan綜合征，22q11.2缺失綜合征（DiGeorge綜合征），Smith-Magenis綜合征，Kabuki綜合征等。9、如何治療威廉姆斯綜合征？1）心血管系統(tǒng)手術治療主動脈瓣上狹窄、二尖瓣關閉不全或腎動脈狹窄等?？刂聘哐獕海壳把芯勘砻麾}通道阻滯劑對威廉姆斯綜合征高血壓效果較好。2）精神、心理與發(fā)育應通過早期干預、特殊教育來解決精神發(fā)育障礙問題，鼓勵學習掌握日常的生活技能。通過心理評估，由精神科專業(yè)醫(yī)師來指導個體治療。3）高鈣血癥?增加液體攝入量；調整飲食結構，減少飲食攝入鈣；避免食用含有維生素D制劑；可口服類固醇藥物進行治療。4）內分泌甲狀腺功能減退者口服甲狀腺素治療。青春期提前可使用促性腺激素釋放激素拮抗劑進行治療。5）胃腸道應根據(jù)不同的胃腸道問題，例如G-E反流、高鈣血癥、食管裂孔疝和（或）憩室炎、便秘等進行治療。6）遺傳咨詢大多數(shù)威廉姆斯綜合征患者的染色體微缺失為新發(fā)缺失，偶爾可見父母傳遞給子女的情況。父母攜帶7q11.23微缺失時，再次生育再發(fā)風險為50％；患者父母如不是患者，再次生育再發(fā)風險＜1％。應對所有患者及其家庭成員提供必要的遺傳咨詢，對高風險胎兒進行產前診斷。參考文獻：1、Williams綜合征的臨床特點及診療研究進展[J].廣西醫(yī)學,2023,45(2):215-219.2、《罕見病診療指南（2019版）》
鉬輔因子缺乏癥（鉬輔酶缺陷癥）簡介一、概述鉬輔因子缺乏癥(MoCD)又稱鉬輔酶缺陷癥，是一種由于鉬輔因子合成中斷，導致鉬依賴性酶活性缺乏，引起的常染色體隱性遺傳病，極其罕見，通常在出生后的頭幾天發(fā)作。由于身體缺乏鉬輔酶(一種人體發(fā)育所必須的物質)，患者會因毒亞硫酸鹽代謝積累而出現(xiàn)嚴重、迅速的神經(jīng)系統(tǒng)損害，包括頑固性癲癇發(fā)作、喂養(yǎng)困難、肌無力和腦損傷。MoCD的臨床表現(xiàn)不典型，可能類似于缺氧缺血性腦病或其他新生兒癲癇發(fā)作疾病，容易誤診和漏診。該病進展迅速，嬰兒死亡率極高，中位生存期不到4年，大多數(shù)患者在幼兒期就死于感染。二、臨床表現(xiàn)1.主要體征MoCD是一種兒童起病的罕見常染色體隱性遺傳的神經(jīng)代謝性疾病。臨床癥狀大多比較嚴重，患兒多干生后不久即出現(xiàn)明顯癥狀,句括難治性癲癇、肌張力異常、喂養(yǎng)困難、面容異常(長臉、眼距寬、長人中等)、呼吸困難等，有些在新生兒期或嬰兒期夭折，而幸存的患兒會出現(xiàn)嚴重神經(jīng)系統(tǒng)癥狀如難治性癲癇、嚴重的發(fā)育遲緩、小頭畸形、痙攣型四肢癱等，并可能出現(xiàn)非神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥，如晶狀體脫位和泌尿系結石等;但也有少部分發(fā)病較晚、癥狀相對較輕，這類患兒多于2歲內起病,通常臨床表現(xiàn)發(fā)育遲緩、錐體外系和錐體癥狀,癲癇發(fā)作相對少見。包括新生兒期出現(xiàn)的難治性癲癇、顯著的全身發(fā)育遲緩、小頭畸形、肌張力異常以及預期壽命縮短等。隨后會出現(xiàn)進行性錐體系和錐體外系功能障礙。外形特征包括長臉、厚嘴唇、鼻唇溝過長以及小鼻子。大部分受累的患兒在出生后數(shù)天或數(shù)周內死亡。晚發(fā)型癥狀較輕的患者可存活至成人期，偶可見無癥狀患者。2.影像學特征頭顱MRI的異常隨時間有所改變。早期表現(xiàn)為全腦范圍內的缺血和水腫?；坠?jié)、丘腦、大腦腳和丘腦底核也可早期受累。這些最終會被囊性白質軟化所代替，并呈現(xiàn)前后梯度分布的特征，后部受累更嚴重?？赡艹霈F(xiàn)胼胝體發(fā)育不良，灰白質交界區(qū)出現(xiàn)獨特的中等信號強度的區(qū)帶。后顱窩異常包括腦橋小腦萎縮以及小腦后囊腫。孤立性蒼白球高信號和骨骼異常很罕見。3.遺傳和病理特鉬是人體內必須的微量元素之一，作為輔酶參與復雜的生物合成通路；后者由4種基因介導：MOCS1（定位于6p21.2區(qū)域）、MOCS2（基因定位在5號染色體5q11.2區(qū)域）、MOCS3(定位于20q13.13區(qū)域)以及GPHN（橋尾蛋白基因，定位于14q23.3-q24.1區(qū)域）。MOCS1、MOCS2和GPHN這3種基因有60多種致病性基因突變，導致MoCD發(fā)生以及鉬輔酶依賴性酶活性喪失。在已報道病例中，2/3是由MOCSI基因變異引起，其次是MOCS2基因，然后是GPHN基因。MoCD以常染色體隱性遺傳方式遺傳，以上4種基因變異所致的MoCD在臨床表型、嚴重程度無明顯差異。三、分類MoCo的生物合成途徑可分為3步（下圖）：通過MOCS1將三磷酸鳥苷合成環(huán)吡喃喋呤單磷酸(cPMP)，由MOCS2和MOCS3將cPMP轉化為鉬喋呤，再由GEPH插入鉬形成MoCo。根據(jù)生物合成通路中缺陷位點的不同，MoCD分為3種不同的類型（A、B、C型，下圖）。其中A型最常見，但不同的類型之間臨床表型無顯著差異。四、神經(jīng)功能障礙的發(fā)病機制MoCD神經(jīng)功能障礙的主要致病機制可能與亞硫酸鹽氧化酶活性缺乏導致亞硫酸鹽蓄積有關。亞硫酸鹽蓄積會導致大腦彌漫性髓鞘丟失,皮質和中樞神經(jīng)元丟失，腦實質膠質增生和囊性改變，最明顯的是基底節(jié)區(qū):同時也會導致小腦神經(jīng)元丟失,髓鞘缺失,并伴有膠質增生。而黃嘌呤脫氫酶活性喪失會導致嘌呤代謝礙,尿液中黃嘌呤、次黃嘌呤排泄增加,同時因尿酸生產減少，導致血清和尿中尿酸水平低,但黃嘌呤脫氫酶活性喪失對神經(jīng)系統(tǒng)無明顯影響。醛氧化酶活性喪失多無明顯臨床表現(xiàn)。已報道的變異在MOCS2基因所有外顯子中都被檢測到。MOCS2基因變異多為無義變異及移碼變異，且純合變異多見，大多由于近親結婚所致。尚未發(fā)現(xiàn)MOCS2基因型與表型有明確的相關性，相同的變異會導致不同的表型。五、預后及治療MoCD患者預后較差。尿酸是一種抗氧化劑，并可清除興奮性毒性的自由基。理論上，尿酸補充治療可能減少或限制神經(jīng)損傷，但其實際臨床應用仍有待研究明確。NMDA受體抑制劑右美沙芬，硫氨酸和半胱氨酸補充治療以及低硫氨基酸飲食等均被作為治療手段，但均無顯著效果。六、遺傳咨詢按照常染色體隱性遺傳規(guī)律做做遺傳咨詢。七、要點小結1.任何伴有面部畸形、晶狀體脫位、低尿酸血癥的患兒出現(xiàn)全面性發(fā)育遲緩和癲癇時，應該考慮MoCD的診斷。2.頭顱MRI可用于鑒別MoCD和缺血缺氧性腦病。3.及時做基因檢查。4.早期診斷對于及時進行治療十分關鍵。