腫瘤診療中心

2016-05-05 中華醫(yī)學(xué)網(wǎng) 軟組織肉瘤是一組源于黏液、纖維、脂肪、平滑肌、滑膜、橫紋肌、間皮、血管和淋巴管等結(jié)締組織的惡性腫瘤，包括起源于神經(jīng)外胚層的神經(jīng)組織腫瘤，不包括骨、軟骨和淋巴造血組織。軟組織肉瘤起源于中胚層的間充質(zhì)組織中的多能干細(xì)胞，各種病理類型在發(fā)生部位、轉(zhuǎn)化細(xì)胞類型和組織病理學(xué)特征等方面具有鮮明異質(zhì)性。 軟組織肉瘤有19個(gè)組織類型和50個(gè)以上的不同亞型。各國(guó)不同類型軟組織肉瘤發(fā)病率的數(shù)據(jù)不同，綜合各大診治中心的數(shù)據(jù)，其中未分化多形性肉瘤最多見(jiàn)(25%～35%)，其次是脂肪肉瘤(25%～30%)、平滑肌肉瘤(12%)、滑膜肉瘤(10%)和惡性周圍神經(jīng)鞘膜瘤(6%)。 多學(xué)科綜合診治原則及流程 目前軟組織肉瘤的診治仍強(qiáng)調(diào)遵循多學(xué)科綜合診治原則，需要多學(xué)科綜合診治的主要是診斷疑難復(fù)雜或在治療上各學(xué)科存在爭(zhēng)議的軟組織肉瘤患者，組織骨與軟組織肉瘤外科、腫瘤內(nèi)科、放療科、影像科、病理科和介入治療科等相關(guān)科室的專家進(jìn)行討論。根據(jù)患者的年齡、身體基本狀況、病理類型和腫瘤侵犯范圍等，認(rèn)真閱片分析病情，依據(jù)最有利于患者疾病治療和改善預(yù)后的原則，制訂出有計(jì)劃、按步驟地逐步實(shí)施的整體治療方案，盡量讓患者在治療計(jì)劃中獲得最大的收益。但是對(duì)于已經(jīng)獲得R0切除、病理級(jí)別較低的Ⅰ級(jí)或部分Ⅱ級(jí)軟組織肉瘤，術(shù)后予以定期隨訪或局部輔助放射治療即可，無(wú)需所有病例均一成不變、刻板地進(jìn)行多學(xué)科討論。軟組織肉瘤的多學(xué)科綜合診治流程見(jiàn)圖1。 圖1 軟組織肉瘤的多學(xué)科綜合診治流程圖 外科治療 正確的外科手術(shù)是治療軟組織肉瘤最有效的方法，也是絕大多數(shù)軟組織肉瘤唯一的治愈措施。手術(shù)的目標(biāo)不僅是完整切除腫瘤，而且要求獲取安全的外科邊緣。術(shù)后功能恢復(fù)與安全邊界發(fā)生矛盾時(shí)，通常以犧牲部分功能為代價(jià)。 通常，安全外科邊界是指MRI顯示軟組織肉瘤邊緣或反應(yīng)區(qū)外1 cm處，手術(shù)是在保證安全外科邊界基礎(chǔ)上追求完整切除腫瘤。對(duì)于體積較大、較深或侵犯鄰近大血管、神經(jīng)、關(guān)節(jié)和骨骼等重要組織的腫瘤，預(yù)計(jì)一期手術(shù)難以達(dá)到根治切除，而對(duì)化放療相對(duì)敏感的腫瘤，需要術(shù)前放化療和介入治療等手段使腫瘤體積縮小、壞死和形成明顯的假包膜，從而為手術(shù)獲得安全外科邊界創(chuàng)造條件。 不規(guī)范的手術(shù)操作往往會(huì)導(dǎo)致：(1)非計(jì)劃再次手術(shù)，即軟組織肉瘤患者在第1次手術(shù)時(shí)，因各種原因?qū)е履[瘤殘留(R1～R2切除)或切緣未達(dá)到安全外科邊界，需接受計(jì)劃外再次手術(shù)；(2)人為破壞腫瘤包膜不能完整切除腫瘤；(3)活檢穿刺道不包括在手術(shù)切除的范圍內(nèi)；(4)手術(shù)中反復(fù)擠壓腫瘤組織等影響外科手術(shù)治療的成功率。 規(guī)范的手術(shù)操作建議：(1)術(shù)前基于病理和MRI等資料制訂手術(shù)方案，設(shè)計(jì)最佳瘤體取出路徑和重建所需的技術(shù)準(zhǔn)備；(2)將活檢道與腫瘤作為一個(gè)整體同時(shí)切除；(3)直視下必須努力獲得安全邊界，必要時(shí)可以同期進(jìn)行2個(gè)方向的顯露，如軀干和骨盆的軟組織肉瘤；(4)誤入腫瘤時(shí)無(wú)論是否達(dá)到腫瘤實(shí)質(zhì)，均應(yīng)立即嚴(yán)密縫合并擴(kuò)大切除；(5)貼腫瘤面切除時(shí)需要特別標(biāo)記，并在術(shù)后獲取切緣信息；(6)切除的標(biāo)本必須標(biāo)記極相，并要求病理醫(yī)師出具邊緣是否殘留的評(píng)價(jià)報(bào)告；(7)肢體位置較深的高級(jí)別軟組織肉瘤，盡量實(shí)施間室切除或間隙切除。軟組織肉瘤手術(shù)不推薦常規(guī)清掃區(qū)域淋巴結(jié)，對(duì)于容易發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的透明細(xì)胞肉瘤、上皮樣肉瘤、血管肉瘤、胚胎型橫紋肌肉瘤和未分化肉瘤等，應(yīng)常規(guī)檢查淋巴結(jié)。如影像學(xué)檢查懷疑有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，應(yīng)在切除原發(fā)腫瘤的同時(shí)行淋巴結(jié)清掃術(shù)，術(shù)后病理若證實(shí)區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移且侵及包膜外者，需要術(shù)后放療。軟組織肉瘤的綜合治療流程見(jiàn)圖2。 圖2 軟組織肉瘤的綜合治療流程圖 放射治療 局部廣泛切除＋輔助放療目前是可手術(shù)切除、病理高級(jí)別軟組織肉瘤的標(biāo)準(zhǔn)治療模式，放療的療效取決于軟組織肉瘤的病理類型和腫瘤負(fù)荷量。通常，病理高級(jí)別軟組織肉瘤，如尤文肉瘤和橫紋肌肉瘤等對(duì)放療的敏感性較高，腫瘤負(fù)荷量愈小放療效果愈好。不同病理類型軟組織肉瘤的放療時(shí)機(jī)、放射野設(shè)計(jì)和射線種類與能量、照射劑量和分割方式等的選擇仍有待進(jìn)一步達(dá)成統(tǒng)一意見(jiàn)。 主要類型 1術(shù)后輔助放療(1類推薦) 可以殺滅手術(shù)后殘存的腫瘤細(xì)胞，減少局部復(fù)發(fā)甚至遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的機(jī)會(huì)。主要適應(yīng)證：(1)病理高級(jí)別腫瘤；(2)腫瘤最大徑>5 cm；(3)手術(shù)切緣陽(yáng)性或未達(dá)到安全外科邊界，腫瘤侵犯周圍血管、神經(jīng)；(4)腫瘤位置表淺、體積小、病理低級(jí)別、手術(shù)已達(dá)到安全外科邊界者，術(shù)后輔助放療不作推薦。 2術(shù)前放療(2A類推薦) 對(duì)于腫瘤較大、較深，與血管神經(jīng)關(guān)系密切，局部切除困難或預(yù)期無(wú)法達(dá)到安全外科邊界者，術(shù)前放療聯(lián)合或序貫化療、介入治療等可能縮小腫瘤體積，提高R0切除或保肢治療的概率。 3姑息性放療 主要適應(yīng)證：(1)對(duì)于經(jīng)術(shù)前抗腫瘤治療仍無(wú)法手術(shù)切除或手術(shù)可能嚴(yán)重影響肢體功能、無(wú)法保肢或拒絕截肢的局部晚期軟組織肉瘤患者；(2)針對(duì)局部晚期無(wú)法手術(shù)切除腫瘤導(dǎo)致的各種并發(fā)癥，如疼痛、急性脊髓壓迫癥和肢體功能障礙等。主要目的：(1)較長(zhǎng)時(shí)間控制局部腫瘤生長(zhǎng)；(2)盡量延緩或減輕局部嚴(yán)重癥狀，提高生活質(zhì)量；(3)聯(lián)合或序貫化療、介入等其他治療方法，達(dá)到延長(zhǎng)患者總生存時(shí)間的目的。 內(nèi)科治療 化學(xué)治療 化療仍是當(dāng)今軟組織肉瘤最重要的內(nèi)科治療手段，分為新輔助化療、輔助化療和姑息性化療等。 1新輔助化療 對(duì)一期切除困難或不能獲得R0切除，且對(duì)化療敏感的成人高級(jí)別軟組織肉瘤，可以使用新輔助化療。具體適應(yīng)證：①化療相對(duì)敏感的高級(jí)別軟組織肉瘤；②腫瘤體積較大，與周圍重要血管神經(jīng)關(guān)系密切，預(yù)計(jì)無(wú)法一期R0切除或保肢治療；③局部復(fù)發(fā)需要二次切除或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移行姑息手術(shù)前。術(shù)前化療推薦方案：阿霉素(ADM)±異環(huán)磷酰胺(IFO)方案或MAID方案(美司鈉＋阿霉素＋異環(huán)磷酰胺＋達(dá)卡巴嗪)。 隔離肢體熱灌注化療不僅能使腫瘤局部獲得更高的藥物濃度，還可以利用局部熱效應(yīng)(38℃～39℃)進(jìn)一步殺滅腫瘤細(xì)胞，提高腫瘤廣泛切除率、增加保肢治療的機(jī)會(huì)，能否帶來(lái)生存獲益目前尚無(wú)法最終定論。隔離肢體熱灌注化療可與術(shù)前靜脈化療、放療等治療手段同步或序貫進(jìn)行，因聯(lián)合治療不良反應(yīng)較重，推薦功能狀態(tài)(PS)評(píng)分0～1分、病理分級(jí)為2～3級(jí)且腫瘤體積巨大、腫瘤與重要血管神經(jīng)關(guān)系密切預(yù)期常規(guī)新輔助化療后仍難以獲得R0切除或需要保肢的患者采用。 2輔助化療 對(duì)于Ⅰ期有安全外科邊界的軟組織肉瘤患者，不推薦輔助化療；對(duì)于Ⅱ～Ⅲ期患者，建議術(shù)后放療±輔助化療，對(duì)有以下情況的Ⅱ～Ⅲ期患者強(qiáng)烈推薦術(shù)后輔助化療 (2A類推薦)：(1)化療相對(duì)敏感；(2)高級(jí)別、深部、直徑>5 cm；(3)手術(shù)未達(dá)到安全外科邊界或局部復(fù)發(fā)二次切除后的患者。橫紋肌肉瘤建議術(shù)后輔助化療12個(gè)周期，骨外骨肉瘤12～15個(gè)周期，骨外尤文肉瘤16～18個(gè)周期。除此以外的其他軟組織肉瘤的輔助化療一致推薦ADM±IFO方案，建議化療6個(gè)周期。 3姑息性化療 對(duì)于不可切除的局部晚期或轉(zhuǎn)移性軟組織肉瘤，積極有效的化學(xué)治療有利于減輕癥狀、延長(zhǎng)生存期和提高生活質(zhì)量。對(duì)于多次多線化療失敗，已經(jīng)證明很難從化療中獲益，且美國(guó)東部腫瘤協(xié)作組體能狀態(tài)(ECOG-PS )評(píng)分>1分的患者，不推薦再次化療。 化療藥物及方案 1一線化療藥物及方案 ADM和IFO是軟組織肉瘤化療的兩大基石，一線化療方案推薦ADM單藥75 mg/m2，每3周為1個(gè)周期，不推薦增加ADM的劑量密度或序貫除IFO以外的其他藥物。 表阿霉素(EPI)和聚乙二醇脂質(zhì)體阿霉素(PLD)的不良反應(yīng)，尤其是心臟毒性和血液學(xué)毒性均小于ADM，但治療軟組織肉瘤的療效并不優(yōu)于ADM。因此，對(duì)于患心臟基礎(chǔ)疾病不適合使用ADM以及ADM已接近最大累積劑量的晚期軟組織肉瘤患者，一線使用EPI和PLD的依據(jù)不足，有ADM化療失敗者使用PLD獲益的報(bào)告。 與ADM相比，IFO無(wú)療效和不良反應(yīng)優(yōu)勢(shì)。對(duì)于無(wú)法耐受或拒絕蒽環(huán)類藥物的患者，一線化療可推薦IFO單藥8～10 mg/m2，每3周為1個(gè)周期，不推薦大劑量IFO(12～14 g/m2)或持續(xù)靜脈滴注作為輔助治療。 與ADM單藥化療相比，ADM＋I(xiàn)FO方案以及其他含ADM的聯(lián)合化療方案盡管可以提高有效率和無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間，但也增加了不良反應(yīng)，并未顯示出總生存優(yōu)勢(shì)。因此，不常規(guī)推薦作為一線輔助化療。對(duì)于希望通過(guò)化療盡快縮小腫瘤、緩解癥狀或因此而獲取手術(shù)切除機(jī)會(huì)的

放射治療已被證明是惡性膠質(zhì)瘤最有效的輔助治療之一，但內(nèi)在放射敏感性和周圍正常腦組織耐受劑量的限制，在這些腫瘤中可以從中受益是有限 的[１￣２]。通過(guò)提高局部腦腫瘤照射劑量以及使用放射增敏劑治療，并沒(méi)有明顯延長(zhǎng)惡性膠質(zhì)瘤患者的生存期[３]，惡性膠質(zhì)瘤是乏氧腫瘤。腫瘤內(nèi)源性表達(dá)缺氧誘導(dǎo)因子￣１、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(ｖａｓｃｕｌａｒｅｎ￣ ｄｏｔｈｅｌｉａｌｇｒｏｗｔｈｆａｃｔｏｒＶＥＧＦ)和ＶＥＧＦ受體從而表現(xiàn)出豐富的血管生成[４￣７]，貝伐單抗，一種人源化單克隆抗體，通過(guò)作用于ＶＥＧＦ達(dá)到抑制血管的生成，目前已被美國(guó)食品和藥品管理局批準(zhǔn)用于結(jié)直腸癌、非小細(xì)胞肺癌、腎細(xì)胞癌、復(fù)發(fā)高級(jí)別腦膠質(zhì)瘤的治療[８￣１０]。貝伐單抗已被單獨(dú)用于或聯(lián)合伊立替康治療復(fù)發(fā)惡性腦膠質(zhì)瘤[１１￣１３]。大分割體部立體定向放射治療(ｓｔｅｒｅｏｔａｃｔｉｃｂｏｄｙｒａｄｉａｔｉｏｎｔｈｅｒａｐｙ，ＳＢＲＴ)對(duì)惡性膠質(zhì)瘤直接殺傷、抑制作用與貝伐單抗對(duì)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子的抑制作用，聯(lián)合將是惡性膠質(zhì)瘤的有效治療策略之一，作者回顧性研究的主要目的是對(duì)比評(píng)價(jià)射波刀聯(lián)合或不聯(lián)合貝伐單抗治療復(fù)發(fā)高級(jí)別腦膠質(zhì)瘤的療效與安全性。放射治療已被證明是惡性膠質(zhì)瘤最有效的輔助治療之一，但內(nèi)在放射敏感性和周圍正常腦組織耐受劑量的限制，在這些腫瘤中可以從中受益是有限的[１￣２]。通過(guò)提高局部腦腫瘤照射劑量以及使用放射增敏劑治療，并沒(méi)有明顯延長(zhǎng)惡性膠質(zhì)瘤患者的生存期[３]，惡性膠質(zhì)瘤是乏氧腫瘤。腫瘤內(nèi)源性表達(dá)缺氧誘導(dǎo)因子￣１、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(ｖａｓｃｕｌａｒｅｎ￣ｄｏｔｈｅｌｉａｌｇｒｏｗｔｈｆａｃｔｏｒＶＥＧＦ)和ＶＥＧＦ受體從而表現(xiàn)出豐富的血管生成[４￣７]，貝伐單抗，一種人源化單克隆抗體，通過(guò)作用于ＶＥＧＦ達(dá)到抑制血管的生成，目前已被美國(guó)食品和藥品管理局批準(zhǔn)用于結(jié)直腸癌、非小細(xì)胞肺癌、腎細(xì)胞癌、復(fù)發(fā)高級(jí)別腦膠質(zhì)瘤的治療[８￣１０]。貝伐單抗已被單獨(dú)用于或聯(lián)合伊立替康治療復(fù)發(fā)惡性腦膠質(zhì)瘤[１１￣１３]。大分割體部立體定向放射治療(ｓｔｅｒｅｏｔａｃｔｉｃｂｏｄｙｒａｄｉａｔｉｏｎｔｈｅｒａｐｙ，ＳＢＲＴ)對(duì)惡性膠質(zhì)瘤直接殺傷、抑制作用與貝伐單抗對(duì)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子的抑制作用，聯(lián)合將是惡性膠質(zhì)瘤的有效治療策略之一，作者回顧性研究的主要目的是對(duì)比評(píng)價(jià)射波刀聯(lián)合或不聯(lián)合貝伐單抗治療復(fù)發(fā)高級(jí)別腦膠質(zhì)瘤的療效與安全性。１資料與方法１.１臨床資料２０１２年３月—２０１４年１２月入組病例共計(jì)２８例,其中射波刀聯(lián)合貝伐單抗組１５例、射波刀組１３例。２組患者的年齡、性別、Ｋａｒｎｏｆｓｋｙ功能狀態(tài)評(píng)分(Ｋａｒｎｏｆｓｋｙｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅｓｔａｔｕｓ，ＫＰＳ)及腫瘤分級(jí)、病灶個(gè)數(shù)、腫瘤大小、既往治療情況差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。１.２納入與排除標(biāo)準(zhǔn)納入標(biāo)準(zhǔn):①病理診斷明確；②初治經(jīng)過(guò)手術(shù)及術(shù)后放療同步替莫唑胺化學(xué)治，療標(biāo)準(zhǔn)治療的復(fù)發(fā)高級(jí)別腦膠質(zhì)瘤；③僅行過(guò)１次放射治療且距首次放射治療時(shí)間６個(gè)月以上；④ＫＰＳ>７０分；⑤血常規(guī)、肝腎功能、心肺功能正常，無(wú)嚴(yán)重基礎(chǔ)疾??；⑥射波刀治療后隨訪期不低于３個(gè)月，隨訪內(nèi)容包括癥狀、體征、影像學(xué)檢查結(jié)果、不良反應(yīng)，隨訪期內(nèi)至少有１次可評(píng)估的ＭＲＩ檢查；⑦射波刀治療后未再采取手術(shù)等可能局部根治的治療方案。排除標(biāo)準(zhǔn):①無(wú)病理診斷；②初治未按照手術(shù)及術(shù)后放射治療同步替莫唑胺化療標(biāo)準(zhǔn)治療；③已行調(diào)強(qiáng)放射治療２次以上；④ＫＰＳ<７０分；⑤有嚴(yán)重基礎(chǔ)疾??；⑥射波刀治療后隨訪期內(nèi)無(wú)可評(píng)估的ＭＲＩ檢查；⑦射波刀治療后采取了手術(shù)等可能局部根治的治療方案。１.３方法１.３.１射波刀治療方法采用熱塑記憶型面膜固定。所有患者行定位ＣＴ掃描，患者平板床面熱塑膜固定，掃描范圍顱頂至鎖骨，掃描條件雙重可視范圍３０ｃｍ×３０ｃｍ、１２０ｋＶ、３５０ｍＡ、層厚２ｍｍ?；颊呓?jīng)ＭＲＩ行Ｔ１加權(quán)、Ｔ２加權(quán)增強(qiáng)掃描，掃描范圍為全顱、層厚３ｍｍ。醫(yī)生結(jié)合ＣＴ和ＭＲＩ定位圖像勾畫靶體積和危及器官，給定處方劑量及劑量限值，治療劑量２０~３７Ｇｙ/４~６Ｆ，處方等劑量線范圍為７９％~８８％。將圖像及勾畫好的靶體積和危及器官推至射波刀的服務(wù)器(ＣｙｂｅｒＫｎｉｆｅＲａｖｅＳｙｓｔｅｍ，版本Ｃ３１０)，在服務(wù)器上將圖像及勾畫好的靶體積和危及器官加載至計(jì)劃數(shù)據(jù)庫(kù)。在計(jì)劃系統(tǒng)(ＣｙｂｅｒＫｎｉｆｅＤａｔａＭａｎａｇｅｍｅｎｔＳｙｓｔｅｍ，版本２.０.１.０)上建立新計(jì)劃,采用六維顱骨追蹤,選擇適合的擺位中心,使得２幅互為正交的參考射野的數(shù)字化重建影像,圖像在前側(cè)和頂部各留１ｃｍ左右的空隙,選擇大小恰當(dāng)?shù)臏?zhǔn)直器進(jìn)行優(yōu)化計(jì)算,包繞９５％以上靶體積的劑量作為處方劑量,兼顧總跳數(shù)以及射束數(shù)。經(jīng)主管醫(yī)生確認(rèn)后方可形成可執(zhí)行計(jì)劃。１.３.２貝伐單抗治療方法１０例在射波刀治療前開(kāi)始靜脈滴注貝伐單抗,５例于治療過(guò)程中開(kāi)始靜脈滴注貝伐單抗,劑量均為５ｍｇ/ｋｇ、每２周１次、２８ｄ為１個(gè)周期，至少完成４個(gè)周期。１.３.３評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)①采用實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)[１４],瘤體最長(zhǎng)徑總和、全部病灶消失維持４周為完全緩解(ｃｏｍｐｌｅｔｅｒｅｓｐｏｎｓｅ,ＣＲ),縮小超過(guò)３０％維持４周為部分緩解(ｐａｒｔｉａｌｒｅｓｐｏｎｓｅ,ＰＲ),增加２０％為疾病進(jìn)展(ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｖｅｄｉｓｅａｓｅ,ＰＤ),非ＰＲ或ＰＤ為病情穩(wěn)定(ｓｔａｂｌｅｄｉｓｅａｓｅ,ＳＤ)；治療觀察指標(biāo)，近期療效(治療后３個(gè)月復(fù)查ＭＲＩ):有效率[(ＣＲ＋ＰＲ/全部患者)×１００％]，遠(yuǎn)期療效無(wú)進(jìn)展生存期(ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎｆｒｅｅｓｕｒｖｉｖａｌ，ＰＦＳ)、總生存期。②患者射波刀治療后３個(gè)月做增強(qiáng)ＭＲＩ復(fù)查評(píng)價(jià)近期療效，并填寫癌癥患者生命質(zhì)量測(cè)定量表腫瘤治療的功能一般評(píng)價(jià)中文版(Ｖ４.０)評(píng)估是否有生存質(zhì)量改善，計(jì)算治療觀察指標(biāo)、生存質(zhì)量改善率。③采用腫瘤放射治療協(xié)作組急性放射損傷分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)及腫瘤放射治療協(xié)作組/歐洲癌癥治療研究組織晚期放射損傷分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)放射反應(yīng)[１４]；藥物不良反應(yīng)參照美國(guó)國(guó)家癌癥研究所通用不良反應(yīng)評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)第３版，分０~Ⅳ級(jí)。１.３.４隨訪隨訪從射波刀治療結(jié)束開(kāi)始,截止到２０１５年９月３１日。射波刀治療結(jié)束后１周、３個(gè)月隨訪，以后每隔３個(gè)月隨訪１次，隨訪率１００％。１.４統(tǒng)計(jì)學(xué)處理應(yīng)用ＳＰＳＳ２２.０軟件,計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(±ｓ)表示,采用Ｍａｎｎ￣ＷｈｉｔｎｅｙＵ或團(tuán)體ｔ檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以率表示，采用χ２檢驗(yàn)。生存結(jié)果采用Ｋａｐｌａｎ￣Ｍｅｉｅｒ生存分析。Ｐ<０.０５為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。２結(jié)果２.１近期療效按照療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn),射波刀聯(lián)合貝伐單抗組１５例中,ＣＲ５例、ＰＲ８例、ＳＤ１例、ＰＤ１例,治療有效率８６.７％(１３/１５)；射波刀單獨(dú)治療組１３例中，ＣＲ２例、ＰＲ７例、ＳＤ３例、ＰＤ１例，治療有效率６９.２％(９/１３)。２組治療有效率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ２＝１.２６８、Ｐ＝０.３７２)。２.２生存期中位ＰＦＳ，射波刀聯(lián)合貝伐單抗組７.７個(gè)月、射波刀組４.７個(gè)月，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(ｔ＝２.３５５、Ｐ＝０.０２７)；平均總生存期，射波刀聯(lián)合貝伐單抗組１０.９個(gè)月、射波刀組７.５個(gè)月，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(ｔ＝２.３００、Ｐ＝０.０３０)。２.３生存質(zhì)量改善射波刀聯(lián)合貝伐單抗組治療后３個(gè)月，患者自覺(jué)生存質(zhì)量改善率８６.７％(１３/１５)；射波刀單獨(dú)治療組治療后３個(gè)月患者自覺(jué)生存質(zhì)量改善率４６.２％(６/１３)。生存質(zhì)量改善率射波刀聯(lián)合貝伐單抗組明顯高于射波刀單獨(dú)治療組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ２＝５.４４０、Ｐ＝０.０４２)。２.４不良反應(yīng)２組治療期間和治療完成后１周出現(xiàn)不同程度的乏力、食欲缺乏、惡心等癥狀。射波刀聯(lián)合貝伐單抗組神經(jīng)系統(tǒng)毒性:５例Ⅲ級(jí)神經(jīng)系統(tǒng)毒性：其中１例出現(xiàn)較嚴(yán)重的記憶力損害、余４例出現(xiàn)腦水腫，需住院應(yīng)用甘露醇及激素治療；６例Ⅱ級(jí)神經(jīng)系統(tǒng)毒性，出現(xiàn)乏力、食欲缺乏；２例在靜脈滴注貝伐單抗后出現(xiàn)高血壓２級(jí)；１例出現(xiàn)蛋白尿２級(jí)；１例出現(xiàn)輕度皮膚淤血，給予對(duì)癥治療可恢復(fù)正常。射波刀組４例Ⅲ級(jí)神經(jīng)系統(tǒng)毒性，因較嚴(yán)重頭痛需要住院行甘露醇和激素治療；３例Ⅱ級(jí)神經(jīng)系統(tǒng)毒性。２組均未觀察到嚴(yán)重不良反應(yīng)。３討論惡性膠質(zhì)瘤是最常見(jiàn)的原發(fā)性惡性腦腫瘤發(fā)病率約為５/１０萬(wàn)，目前的標(biāo)準(zhǔn)治療是手術(shù)切除，術(shù)后替莫唑胺同步放化療及輔助治療。盡管歐洲癌癥研究與治療組織的研究結(jié)果顯示，采用標(biāo)準(zhǔn)治療后患者的總生存期與單純放射治療相比有顯著提高,但是多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者的遠(yuǎn)期生存依然不佳,大部分的患者在數(shù)月內(nèi)出現(xiàn)了腫瘤復(fù)發(fā),局部復(fù)發(fā)是最常見(jiàn)的形式[１５]。目前對(duì)于復(fù)發(fā)膠質(zhì)瘤的治療，仍然沒(méi)有統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)。手術(shù)、化學(xué)治療和放射治療都可以作為補(bǔ)救治療的手段，其中以替莫唑胺及靶向藥物的化學(xué)治療最為常見(jiàn)[１６￣２０]。貝伐單抗單藥治療４８例復(fù)發(fā)膠質(zhì)瘤的研究表明，其也具有一定的抗腫瘤活性，患者的中位ＰＦＳ為１６周，６個(gè)月無(wú)進(jìn)展生存率達(dá)到２９％,總生存時(shí)間為３１周;常見(jiàn)的不良事件為血栓、高血壓[２０]。雖然放射治療不是治療復(fù)發(fā)膠質(zhì)瘤的主要手段，但是近年來(lái)關(guān)于ＳＢＲＴ應(yīng)用于復(fù)發(fā)膠質(zhì)瘤研究報(bào)道卻逐漸增多。與常規(guī)放射治療相比，ＳＢＲＴ能夠進(jìn)行局部腫瘤的高劑量照射，并且減少對(duì)周圍正常組織的放射性損傷。Ｈａｌｌｅｍｅｉｅｒ等[２１]報(bào)道了用ＳＢＲＴ１８例復(fù)發(fā)或不可切除的纖維狀星形細(xì)胞瘤，中位隨訪８年，１、５、１０年生存率分別為９４％、７１％、７１％有１１例(６１％)腫瘤進(jìn)展，局部進(jìn)展４例；１、５、１０年無(wú)進(jìn)展生存率分別為６５％、４１％及１７％。Ｃｏｍｂｓ等[２２]回顧性研究５９例復(fù)發(fā)膠質(zhì)瘤患者在ＳＢＲＴ后中位生存時(shí)間為８?jìng)€(gè)月，采用ＳＢＲＴ安全、耐受性好。為了進(jìn)一步延長(zhǎng)復(fù)發(fā)膠質(zhì)瘤患者的生存時(shí)間，研究者們開(kāi)始嘗試把ＳＢＲＴ同化學(xué)治療聯(lián)合治療復(fù)發(fā)膠質(zhì)瘤；其中，最常用的就是替莫唑胺。替莫唑胺，是一種新型烷化劑，臨床前期的研究數(shù)據(jù)顯示，替莫唑胺聯(lián)合放射治療可以產(chǎn)生協(xié)同作用，提高放射治療的療效。而關(guān)于射波刀聯(lián)合貝伐單抗治療復(fù)發(fā)高級(jí)別腦膠質(zhì)瘤目前相關(guān)的研究較少。貝伐單抗治療腦腫瘤的優(yōu)勢(shì)有直接抑制腫瘤相關(guān)血管生成，使腫瘤相關(guān)血管正?；苯訉?duì)抗高級(jí)別腦膠質(zhì)瘤中高表達(dá)ＶＥＧＦ的癌細(xì)胞，損壞膠質(zhì)瘤干細(xì)胞周圍的微血管。而放射治療腦部腫瘤通常被認(rèn)為是破壞腫瘤血管的。但臨床前基礎(chǔ)研究表明，放射治療可以通過(guò)缺氧誘導(dǎo)因子￣１α介導(dǎo)的途徑刺激腫瘤血管生成另外放射性壞死組織中ＶＥＧＦ往往是高表達(dá)的[２３]；而貝伐單抗不僅能有效抗腫瘤血管生成，而且還可有效減輕放射治療相關(guān)不良反應(yīng)(放射性壞死、水腫)。因此，放射治療聯(lián)合貝伐單抗或許能達(dá)到更好的臨床獲益。Ｃａｂｒｅｒａ等[２４]報(bào)道的一項(xiàng)前瞻性臨床研究證實(shí)，ＳＢＲＴ聯(lián)合貝伐單抗治療１５例復(fù)發(fā)高級(jí)別腦膠質(zhì)瘤患者是安全有效的，僅１例出現(xiàn)Ⅲ級(jí)神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)。本研究的初步隨訪數(shù)據(jù)對(duì)比證實(shí)，采用射波刀聯(lián)合貝伐單抗治療復(fù)發(fā)高級(jí)別腦膠質(zhì)瘤患者較單獨(dú)應(yīng)用射波刀治療有著更好的臨床癥狀改善率、更長(zhǎng)的ＰＦＳ和總生存期。由于樣本量不足，２組治療有效率并未呈現(xiàn)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義?？傊?，射波刀聯(lián)合貝伐單抗治療復(fù)發(fā)高級(jí)別腦膠質(zhì)瘤有較好療效和安全性，聯(lián)合替莫唑胺、貝伐單抗藥物或許會(huì)有更好的臨床獲益，但仍有諸多問(wèn)題亟待解決。如放射治療的劑量分割模式，哪些患者是此種治療模式的獲益人群，治療的最佳劑量和療程是多少，哪些患者是嚴(yán)重不良反應(yīng)的高危人群，影響療效的預(yù)后因素有哪些，這些都需要進(jìn)行更為深入的研究。１ 資料與方法１.１臨床資料２０１２年３月—２０１４年１２月入組病例共計(jì)２８例,其中射波刀聯(lián)合貝伐單抗組１５例、 射波刀組１３例。２組患者的年齡、性別、Ｋａｒｎｏｆｓｋｙ 功能狀態(tài)評(píng)分(Ｋａｒｎｏｆｓｋｙｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅｓｔａｔｕｓ，ＫＰＳ)及 腫瘤分級(jí)、病灶個(gè)數(shù)、腫瘤大小、既往治療情況差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。１.２ 納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn):①病理診斷明確；②初治經(jīng)過(guò)手術(shù)及術(shù)后放療同步替莫唑胺化學(xué)治，療標(biāo)準(zhǔn)治療的復(fù)發(fā)高級(jí)別腦膠質(zhì)瘤；③僅行過(guò)１次放 射治療且距首次放射治療時(shí)間６個(gè)月以上；④ＫＰＳ> ７０分；⑤血常規(guī)、肝腎功能、心肺功能正常，無(wú)嚴(yán)重基礎(chǔ)疾??；⑥射波刀治療后隨訪期不低于３個(gè)月，隨訪內(nèi)容包括癥狀、體征、影像學(xué)檢查結(jié)果、不良反應(yīng)，隨訪期內(nèi)至少有１次可評(píng)估的ＭＲＩ檢查；⑦射波刀治療后未再采取手術(shù)等可能局部根治的治療方案。排除標(biāo)準(zhǔn):①無(wú)病理診斷；②初治未按照手術(shù)及術(shù)后放射治療同步替莫唑胺化療標(biāo)準(zhǔn)治療；③已行調(diào)強(qiáng)放射治療２次以上；④ＫＰＳ<７０ 分；⑤有嚴(yán)重基礎(chǔ)疾病；⑥射波刀治療后隨訪期內(nèi)無(wú)可評(píng)估的ＭＲＩ檢查；⑦射波刀治療后采取了手術(shù)等可能局部根治的治療方案。１.３ 方法１.３.１ 射波刀治療方法 采用熱塑記憶型面膜固定。所有患者行定位ＣＴ掃描，患者平板床面熱塑膜固定，掃描范圍顱頂至鎖骨，掃描條件雙重可視范圍３０ｃｍ×３０ｃｍ、１２０ｋＶ、３５０ｍＡ、層厚２ｍｍ。患者 經(jīng)ＭＲＩ行Ｔ１加權(quán)、Ｔ２加權(quán)增強(qiáng)掃描，掃描范圍為全顱、層厚３ｍｍ。醫(yī)生結(jié)合ＣＴ和ＭＲＩ定位圖像勾畫靶體積和危及器官，給定處方劑量及劑量限值，治療劑量２０~３７Ｇｙ/４~６Ｆ，處方等劑量線范圍為７９％~ ８８％。將圖像及勾畫好的靶體積和危及器官推至射波刀的服務(wù)器(ＣｙｂｅｒＫｎｉｆｅＲａｖｅＳｙｓｔｅｍ，版本Ｃ３１０)，在服務(wù)器上將圖像及勾畫好的靶體積和危及器官加載至計(jì)劃數(shù)據(jù)庫(kù)。在計(jì)劃系統(tǒng)(ＣｙｂｅｒＫｎｉｆｅＤａｔａ ＭａｎａｇｅｍｅｎｔＳｙｓｔｅｍ，版本２.０.１.０)上建立新計(jì)劃,采用六維顱骨追蹤,選擇適合的擺位中心,使得２幅互為正交的參考射野的數(shù)字化重建影像,圖像在前側(cè)和頂部各留１ｃｍ左右的空隙,選擇大小恰當(dāng)?shù)臏?zhǔn)直器進(jìn)行優(yōu)化計(jì)算,包繞９５％以上靶體積的劑量作為處方劑量,兼顧總跳數(shù)以及射束數(shù)。經(jīng)主管醫(yī)生確認(rèn)后方可形成可執(zhí)行計(jì)劃。１.３.２ 貝伐單抗治療方法 １０例在射波刀治療前開(kāi)始靜脈滴注貝伐單抗,５例于治療過(guò)程中開(kāi)始靜脈滴注貝伐單抗,劑量均為５ｍｇ/ｋｇ、每２周１次、２８ ｄ為１個(gè)周期，至少完成４個(gè)周期。１.３.３ 評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn) ①采用實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)[１４],瘤體最長(zhǎng)徑總和、全部病灶消失維持４周為完全緩解(ｃｏｍｐｌｅｔｅｒｅｓｐｏｎｓｅ,ＣＲ),縮小超過(guò)３０％維持４周為部分緩解(ｐａｒｔｉａｌｒｅｓｐｏｎｓｅ,ＰＲ),增加２０％為疾病進(jìn)展(ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｖｅｄｉｓｅａｓｅ,ＰＤ),非ＰＲ或ＰＤ為病情穩(wěn)定(ｓｔａｂｌｅｄｉｓｅａｓｅ,ＳＤ)；治療觀察指標(biāo)，近期療效(治療后３個(gè)月復(fù)查ＭＲＩ):有效率[(ＣＲ＋ＰＲ/全部患者)×１００％]，遠(yuǎn)期療效無(wú)進(jìn)展生存期(ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ ｆｒｅｅｓｕｒｖｉｖａｌ，ＰＦＳ)、總生存期。②患者射波刀治療后３個(gè)月做增強(qiáng)ＭＲＩ復(fù)查評(píng)價(jià)近期療效，并填寫癌癥患者生命質(zhì)量測(cè)定量表腫瘤治療的功能一般評(píng)價(jià)中文版(Ｖ４.０)評(píng)估是否有生存質(zhì)量改善，計(jì)算治療觀察指標(biāo)、生存質(zhì)量改善率。③采用腫瘤放射治療協(xié)作組急性放射損傷分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)及腫瘤放射治療協(xié)作組/歐洲癌癥治療研究組織晚期放射損傷分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)放射反應(yīng)[１４]；藥物不良反應(yīng)參照美國(guó)國(guó)家癌癥研究所通用不良反應(yīng)評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)第３版，分０~Ⅳ級(jí)。１.３.４ 隨訪 隨訪從射波刀治療結(jié)束開(kāi)始,截止到２０１５年９月３１日。射波刀治療結(jié)束后１周、３個(gè)月隨訪，以后每隔３個(gè)月隨訪１次，隨訪率１００％。１.４ 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 應(yīng)用ＳＰＳＳ２２.０軟件,計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(±ｓ)表示,采用Ｍａｎｎ￣ＷｈｉｔｎｅｙＵ或團(tuán)體ｔ檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以率表示，采用 χ２檢驗(yàn)。生存結(jié)果采用Ｋａｐｌａｎ￣Ｍｅｉｅｒ生存分析。 Ｐ<０.０５為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。２ 結(jié)果２.１ 近期療效 按照療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn),射波刀聯(lián)合貝伐單抗組１５例中,ＣＲ５例、ＰＲ８例、ＳＤ１例、ＰＤ１例,治療有效率８６.７％(１３/１５)；射波刀單獨(dú)治療組１３例中，ＣＲ２例、ＰＲ７例、ＳＤ３例、ＰＤ１例，治療有效率６９.２％(９/１３)。２組治療有效率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ２＝１.２６８、Ｐ＝０.３７２)。２.２ 生存期 中位 ＰＦＳ，射波刀聯(lián)合貝伐單抗組 ７.７個(gè)月、射波刀組４.７個(gè)月，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(ｔ＝ ２.３５５、Ｐ＝０.０２７)；平均總生存期，射波刀聯(lián)合貝伐單抗組１０.９個(gè)月、射波刀組７.５個(gè)月，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(ｔ＝２.３００、Ｐ＝０.０３０)。２.３ 生存質(zhì)量改善 射波刀聯(lián)合貝伐單抗組治療后３個(gè)月，患者自覺(jué)生存質(zhì)量改善率 ８６.７％(１３/ １５)；射波刀單獨(dú)治療組治療后３個(gè)月患者自覺(jué)生存質(zhì)量改善率４６.２％(６/１３)。生存質(zhì)量改善率射波刀聯(lián)合貝伐單抗組明顯高于射波刀單獨(dú)治療組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ２＝５.４４０、Ｐ＝０.０４２)。２.４ 不良反應(yīng) ２組治療期間和治療完成后１周出現(xiàn)不同程度的乏力、食欲缺乏、惡心等癥狀。射波刀聯(lián)合貝伐單抗組神經(jīng)系統(tǒng)毒性:５例Ⅲ級(jí)神經(jīng)系統(tǒng)毒性：其中１例出現(xiàn)較嚴(yán)重的記憶力損害、余４例出現(xiàn)腦水腫，需住院應(yīng)用甘露醇及激素治療；６例Ⅱ級(jí)神經(jīng)系統(tǒng)毒性，出現(xiàn)乏力、食欲缺乏；２例在靜脈滴注貝伐單抗后出現(xiàn)高血壓２級(jí)；１例出現(xiàn)蛋白尿２級(jí)；１例出現(xiàn)輕度皮膚淤血，給予對(duì)癥治療可恢復(fù)正常。射波刀組４例Ⅲ級(jí)神經(jīng)系統(tǒng)毒性，因較嚴(yán)重頭痛需要住院行甘露醇和激素治療；３例Ⅱ級(jí)神經(jīng)系統(tǒng)毒性。２組均未觀察到嚴(yán)重不良反應(yīng)。３ 討論惡性膠質(zhì)瘤是最常見(jiàn)的原發(fā)性惡性腦腫瘤發(fā)病率約為５/１０萬(wàn)，目前的標(biāo)準(zhǔn)治療是手術(shù)切除，術(shù)后替莫唑胺同步放化療及輔助治療。盡管歐洲癌癥研究與治療組織的研究結(jié)果顯示，采用標(biāo)準(zhǔn)治療后患者的總生存期與單純放射治療相比有顯著提高,但是多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者的遠(yuǎn)期生存依然不 佳,大部分的患者在數(shù)月內(nèi)出現(xiàn)了腫瘤復(fù)發(fā),局部復(fù)發(fā)是最常見(jiàn)的形式[１５]。目前對(duì)于復(fù)發(fā)膠質(zhì)瘤的治療，仍然沒(méi)有統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)。手術(shù)、化學(xué)治療和放射治療都可以作為補(bǔ)救治療的手段，其中以替莫唑胺及靶向藥物的化學(xué)治療最為常見(jiàn)[１６￣２０]。貝伐單抗單藥治療４８例復(fù)發(fā)膠質(zhì)瘤的研究表明，其也具有一定的抗腫瘤活性，患者的中位ＰＦＳ為１６周，６個(gè)月無(wú)進(jìn)展生存率達(dá)到２９％,總生存時(shí)間為３１周;常見(jiàn)的不良事件為血栓、高血壓[２０]。雖然放射治療不是治療復(fù)發(fā)膠質(zhì)瘤的主要手段，但是近年來(lái)關(guān)于ＳＢＲＴ應(yīng)用于復(fù)發(fā)膠質(zhì)瘤研究報(bào)道卻逐漸增多。與常規(guī)放射治療相比，ＳＢＲＴ能夠進(jìn)行局部腫瘤的高劑量照射，并且減少對(duì)周圍正常組織的放射性損傷。Ｈａｌｌｅｍｅｉｅｒ等[２１]報(bào)道了用 ＳＢＲＴ１８例復(fù)發(fā)或不可切除的纖維狀星形細(xì)胞瘤，中位隨訪８年，１、５、１０年生存率分別為９４％、７１％、 ７１％有１１例(６１％)腫瘤進(jìn)展，局部進(jìn)展４例；１、５、１０年無(wú)進(jìn)展生存率分別為６５％、４１％及１７％。Ｃｏｍｂｓ 等[２２]回顧性研究５９例復(fù)發(fā)膠質(zhì)瘤患者在ＳＢＲＴ后中位生存時(shí)間為８?jìng)€(gè)月，采用ＳＢＲＴ安全、耐受性好。為了進(jìn)一步延長(zhǎng)復(fù)發(fā)膠質(zhì)瘤患者的生存時(shí)間，研究者們開(kāi)始嘗試把ＳＢＲＴ同化學(xué)治療聯(lián)合治療復(fù)發(fā)膠質(zhì)瘤；其中，最常用的就是替莫唑胺。替莫唑胺，是一種新型烷化劑，臨床前期的研究數(shù)據(jù)顯示，替莫唑胺聯(lián)合放射治療可以產(chǎn)生協(xié)同作用，提高放射治療的療效。而關(guān)于射波刀聯(lián)合貝伐單抗治療復(fù)發(fā)高級(jí)別腦膠質(zhì)瘤目前相關(guān)的研究較少。貝伐單抗治療腦腫瘤的優(yōu)勢(shì)有直接抑制腫瘤相關(guān)血管生成，使腫瘤相關(guān)血管正?；?，直接對(duì)抗高級(jí)別腦膠質(zhì)瘤中高表達(dá)ＶＥＧＦ的癌細(xì)胞，損壞膠質(zhì)瘤干細(xì)胞周圍的微血管。而放射治療腦部腫瘤通常被認(rèn)為是破壞腫瘤血管的。但臨床前基礎(chǔ)研究表明，放射治療可以通 過(guò)缺氧誘導(dǎo)因子￣１α 介導(dǎo)的途徑刺激腫瘤血管生成另外放射性壞死組織中 ＶＥＧＦ 往往是高表達(dá)的[２３]；而貝伐單抗不僅能有效抗腫瘤血管生成，而且還可有效減輕放射治療相關(guān)不良反應(yīng)(放射性壞 死、水腫)。因此，放射治療聯(lián)合貝伐單抗或許能達(dá)到更好的臨床獲益。Ｃａｂｒｅｒａ等[２４]報(bào)道的一項(xiàng)前瞻性臨床研究證實(shí)，ＳＢＲＴ聯(lián)合貝伐單抗治療１５例復(fù)發(fā)高級(jí)別腦膠質(zhì)瘤患者是安全有效的，僅１例出現(xiàn)Ⅲ級(jí)神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)。本研究的初步隨訪數(shù)據(jù)對(duì)比證實(shí)，采用射波刀聯(lián)合貝伐單抗治療復(fù)發(fā)高級(jí)別腦膠質(zhì)瘤患者較單獨(dú)應(yīng)用射波刀治療有著更好的臨床癥狀改善率、更長(zhǎng)的ＰＦＳ和總生存期。由于樣本量不足，２組治療有效率并未呈現(xiàn)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。總之，射波刀聯(lián)合貝伐單抗治療復(fù)發(fā)高級(jí)別腦膠質(zhì)瘤有較好療效和安全性，聯(lián)合替莫唑胺、貝伐單抗藥物或許會(huì)有更好的臨床獲益，但仍有諸多問(wèn)題亟待解決。如放射治療的劑量分割模式，哪些患者是此種治療模式的獲益人群，治療的最佳劑量和療程是多少，哪些患者是嚴(yán)重不良反應(yīng)的高危人群，影響療效的預(yù)后因素有哪些，這些都需要進(jìn)行更為深入的研究。

[摘要]目的介紹圖像引導(dǎo)的體部多源γ射束立體定向放射治療系統(tǒng)性能測(cè)量。方法應(yīng)用深圳市奧沃醫(yī)學(xué)新技術(shù)發(fā)展有限公司生產(chǎn)的體部多源γ射束立體定向放射治療系統(tǒng)及江蘇瑞爾醫(yī)療科技有限公司的圖像引導(dǎo)放射治療定位系統(tǒng)，采用ＰＴＷ￣ＵＮＩＤＯＳ劑量?jī)x、ＰＴＷ０.６ｃｃ電離室、ＰＴＷ０.１２５ｃｃ電離室、ＰＴＷ０.０１５ｃｃ電離室、ＰＴＷ￣ＴＷ６０００８半導(dǎo)體探測(cè)器、ＥＰＳＯＮ１００００ＸＬ背透光掃描儀、ＥＢＴ２免沖洗放療膠片,測(cè)量γ射束立體定向放射治療定位參考點(diǎn)偏差、焦點(diǎn)劑量率、治療計(jì)劃軟件三維圖像重建位置誤差以及系統(tǒng)綜合定位精度。結(jié)果定位參考點(diǎn)偏差Δ＝０.４３３ｍｍ,焦點(diǎn)吸收劑量率２８５.５Ｇｙ/ｍｉｎ,三維圖像重建位置誤差０.８ｍｍ,綜合定位精度最大值Δ＝１.７２９ｍｍ。結(jié)論該圖像引導(dǎo)的體部多源γ射束立體定向放射治療系統(tǒng)符合國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)要求。２０世紀(jì)５０年代初，瑞典Ｋａｒｏｌｉｎｓｋａ大學(xué)的Ｌｅｋ￣ｓｅｌｌ教授首先研發(fā)使用γ射束立體定向放射治療系統(tǒng)[１￣２]。２０００年后，我國(guó)也研發(fā)出自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的γ射束立體定向放射治療系統(tǒng)，該系統(tǒng)為多源立體定向放射治療設(shè)備，同時(shí)用多個(gè)密封放射源對(duì)一個(gè)等中心進(jìn)行輻照。放射治療在腫瘤治療中占有越來(lái)越重要的地位６０％~７０％的腫瘤患者需接受放射治療。圖像引導(dǎo)放射治療(ｉｍａｇｅｇｕｉｄｅｄｒａｄｉｏｔｈｅｒａｐｙ，ＩＧＲＴ)是近十幾年逐步發(fā)展起來(lái)的腫瘤精確放射治療的最新理論和技術(shù)，通過(guò)先進(jìn)的醫(yī)學(xué)影像設(shè)備及圖像處理方法對(duì)患者的病灶在治療前和治療中進(jìn)行定位跟蹤，實(shí)現(xiàn)對(duì)腫瘤的精確放射治療，降低對(duì)腫瘤周邊正常組織及關(guān)鍵器官的損傷，改善患者的治療效果。圖像引導(dǎo)是現(xiàn)代新興放射治療技術(shù)的基礎(chǔ)，如立體定向神經(jīng)放射外科手術(shù)、體部立體定向放射治療(ｓｔｅｒｅｏ￣ｔａｃｔｉｃｂｏｄｙｒａｄｉａｔｉｏｎｔｈｅｒａｐｙ，ＳＢＲＴ)、圖像引導(dǎo)調(diào)強(qiáng)放射治療。體部γ刀放療系統(tǒng)采用γ射線多元幾何聚焦方式，通過(guò)精確的立體定向，將經(jīng)過(guò)治療計(jì)劃系統(tǒng)計(jì)算規(guī)劃的一定劑量的γ射線從不同方向集中射于體內(nèi)的預(yù)選靶區(qū)，聚焦效應(yīng)使該點(diǎn)產(chǎn)生一個(gè)γ射線高劑量區(qū)，一次性或分幾次摧毀靶區(qū)內(nèi)的病變組織，以達(dá)到外科手術(shù)切除或損毀的效果，而靶區(qū)周邊的正常組織和關(guān)鍵器官僅受到很小劑量的瞬時(shí)照射，基本不受損傷。體部γ刀自誕生以來(lái)，一直沿用機(jī)械框架和體表畫線相結(jié)合的傳統(tǒng)定位技術(shù)，然而體部γ刀系統(tǒng)需要精確圖像引導(dǎo)定位，以滿足ＳＢＲＴ對(duì)精度的要求。由江蘇瑞爾醫(yī)療科技有限公司研發(fā)生產(chǎn)的ＩＧＰＳ-Ｖ型圖像引導(dǎo)放療定位系統(tǒng)，采用ｋＶ級(jí)Ｘ射線投影交角成像技術(shù)，用于體部γ刀以及其他放療設(shè)備的精確圖像引導(dǎo)定位。ＩＧＰＳ-Ｖ型系統(tǒng)采用的ｋＶ級(jí)Ｘ射線交角透視成像技術(shù)已成功應(yīng)用于放療中的圖像引導(dǎo)定位多年，與電子直線加速器等多種放射治療系統(tǒng)結(jié)合使用，技術(shù)成熟，臨床應(yīng)用廣泛大量的臨床數(shù)據(jù)已證實(shí)了其有效性和安全性。美國(guó)Ａｃｃｕｒａｙ公司的ＣｙｂｅｒＫｎｉｆｅ目標(biāo)定位系統(tǒng)和德國(guó)Ｂｒａｉｎｌａｂ公司的ＥｘａｃＴｒａｃ患者定位系統(tǒng)均采用類似的ｋＶ級(jí)Ｘ射線交角透視成像技術(shù)。ＣｙｂｅｒＫｎｉｆｅ和ＥｘａｃＴｒａｃ從２００３年開(kāi)始在全球得到廣泛應(yīng)用，到目前為止，在全球范圍內(nèi)已安裝了近３００臺(tái)ＣｙｂｅｒＫｎｉｆｅ、６００余臺(tái)ＥｘａｃＴｒａｃ，已有數(shù)十萬(wàn)患者得到了安全、有效的治療，并發(fā)表了幾千篇技術(shù)和臨床應(yīng)用的學(xué)術(shù)論文。美國(guó)放射腫瘤學(xué)會(huì)和美國(guó)醫(yī)學(xué)物理學(xué)家協(xié)會(huì)根據(jù)大量文獻(xiàn)資料得到的臨床應(yīng)用歷史數(shù)據(jù)，對(duì)ＳＢＲＴ的圖像引導(dǎo)定位精度作了分析和總結(jié)，推薦符合ＳＢＲＴ要求的定位精度應(yīng)≤１ｍｍ。ＩＧＰＳ-Ｖ型圖像引導(dǎo)放療定位系統(tǒng)在線校正、驗(yàn)證患者擺位實(shí)現(xiàn)圖像引導(dǎo)體部腫瘤立體定向放射治療。１材料與方法１.１材料采用深圳市奧沃醫(yī)學(xué)新技術(shù)發(fā)展有限公司生產(chǎn)的體部多源γ射束立體定向放射治療系統(tǒng)、江蘇瑞爾醫(yī)療科技有限公司的圖像引導(dǎo)放療定位系統(tǒng)，以及ＰＴＷ-ＵＮＩＤＯＳ劑量?jī)x、ＰＴＷ０.６ｃｃ電離室、ＰＴＷ０.１２５ｃｃ電離室、ＰＴＷ０.０１５ｃｃ電離室、ＰＴＷ-ＴＷ６０００８半導(dǎo)體探測(cè)器、ＥＰＳＯＮ１００００ＸＬ背透光掃描儀和ＥＢＴ２(美國(guó)ＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌＳｐｅｃｉａｌｔｙＰｒｏ-ｄｕｃｔｓ公司)免沖洗放療膠片分別對(duì)焦點(diǎn)劑量率和絕對(duì)劑量精度進(jìn)行測(cè)量。１.２方法根據(jù)臨床質(zhì)量保證和質(zhì)量控制要求[３]，測(cè)量定位參考點(diǎn)偏差、焦點(diǎn)劑量率、治療計(jì)劃軟件三維圖像重建位置誤差、綜合定位精度。１.２.１定位參考點(diǎn)偏差定位參考點(diǎn)偏差≤０.５ｍｍ測(cè)量方法:①把裁剪好的膠片裝入焦點(diǎn)測(cè)量棒的暗盒腔內(nèi)，用白色透明膠帶固定，在膠片上標(biāo)志方向并寫上編號(hào)。②將膠片平面處在Ｘ￣０￣Ｙ平面，把焦點(diǎn)測(cè)量棒固定安裝在測(cè)量支架上，預(yù)選足夠輻照時(shí)間開(kāi)啟直徑１０ｍｍ準(zhǔn)直器進(jìn)床輻照。③輻照結(jié)束用焦點(diǎn)測(cè)量棒的專用扎針在膠片上扎出標(biāo)志點(diǎn)膠片上的小孔作為定位參考點(diǎn)的機(jī)械中心位置重復(fù)以上３步，把膠片擺在Ｘ-０-Ｚ方向進(jìn)床輻照。１.２.２焦點(diǎn)劑量率水中的吸收劑量率不應(yīng)小于２.０Ｇｙ/ｍｉｎ用于測(cè)量的電離室和劑量?jī)x應(yīng)滿足測(cè)量條件的要求[４￣１２]將直徑１６０ｍｍ的專用球形模體安裝在定位支架上，模體中心位于定位參考點(diǎn)，插入電離室，使其有效測(cè)量點(diǎn)與模體中心重合將專用模體隨治療床送入預(yù)定輻射位置，使用最大聚焦野，開(kāi)啟輻照系統(tǒng)進(jìn)行輻照輻照時(shí)間為ｔ分鐘，讀取劑量計(jì)讀數(shù)，計(jì)算焦點(diǎn)處相應(yīng)于水中的吸收劑量Ｄｗａｔｅｒ。焦點(diǎn)處在水中的吸收劑量率ＤＲａｔｅ按式(１)計(jì)算[１３]:ＤＲａｔｅ＝Ｄｗａｔｅｒｔ(１)其中，ＤＲａｔｅ為測(cè)量時(shí)刻最大聚焦野水中焦點(diǎn)吸收劑量率，單位為Ｇｙ/ｍｉｎＤｗａｔｅｒ?yàn)樽畲缶劢挂皶r(shí)模體內(nèi)焦點(diǎn)處水中的吸收劑量，單位Ｇｙ利用式(２)將測(cè)量時(shí)刻水中的劑量率轉(zhuǎn)換到初裝源時(shí)刻的劑量率[１４]:Ｄ０Ｒａｔｅ＝ＤＲａｔｅ.ｅ０.６９３(Ｔ０－Ｔ１)/Ｔ１/２(２)其中，Ｄ０Ｒａｔｅ為初裝源時(shí)的焦點(diǎn)劑量率，Ｔ０為初裝源的日期，Ｔ１為測(cè)量日期，Ｔ１/２為放射源衰變的半衰期對(duì)于鈷￣６０，Ｔ１/２＝５.２７年＝１９２６ｄ。１.２.３治療計(jì)劃軟件三維圖像重建位置誤差治療計(jì)劃軟件三維圖像重建位置偏差≤１.５ｍｍ采用２個(gè)直徑１６０ｍｍ有機(jī)玻璃球模、測(cè)量支架分別將２個(gè)直徑１６０ｍｍ有機(jī)玻璃球模放置在測(cè)量支架上和負(fù)壓袋(負(fù)壓袋上的球模放上Ｎ型尺)上進(jìn)行ＣＴ掃描，將掃描后的圖片進(jìn)行治療計(jì)劃設(shè)計(jì)計(jì)算出測(cè)量支架上球模中心的坐標(biāo)與實(shí)際坐標(biāo)的誤差，分別計(jì)算出Ｘ、Ｙ、Ｚ３個(gè)方向上３個(gè)靶區(qū)的位置坐標(biāo)，按式(３)計(jì)算治療計(jì)劃軟件三維圖像重建位置偏差:Δ＝(３)式中:Δ為實(shí)際靶區(qū)中心與治療計(jì)劃軟件重建靶區(qū)中心之間的距離，單位為ｍｍΔＸ為Ｘ軸方向?qū)嶋H靶區(qū)中心與治療計(jì)劃軟件重建靶區(qū)中心之間的距離，單位為ｍｍΔＹ為Ｙ軸方向?qū)嶋H靶區(qū)中心與治療計(jì)劃軟件重建靶區(qū)中心之間的距離，單位為ｍｍ；ΔＺ為Ｚ軸方向?qū)嶋H靶區(qū)中心與治療計(jì)劃軟件重建靶區(qū)中心之間的距離，單位為ｍｍ。１.３綜合定位精度綜合定位精度≤２.５ｍｍ采用一個(gè)直徑１６０ｍｍ有機(jī)玻璃球模、負(fù)壓袋/負(fù)壓床、仿真體模(海軍總醫(yī)院射波刀仿真體模)、Ｎ型尺用膠片法測(cè)試，測(cè)試結(jié)果應(yīng)符合企業(yè)標(biāo)準(zhǔn)中５.６.２的要求，膠片應(yīng)采用低靈敏度的自顯影膠片。測(cè)試步驟:(１)把球模/仿真體模連同測(cè)量專用的空暗盒裝于負(fù)壓定位床的Ａ位置，送入ＣＴ機(jī)掃描(分別用Ｎ型尺定位和激光定位)。(２)把球模連同測(cè)量專用的空暗盒裝于負(fù)壓定位床的Ｂ位置，送入ＣＴ機(jī)掃描(分別用Ｎ型尺定位和激光定位)。(３)把球模連同測(cè)量專用的空暗盒裝于負(fù)壓定位床的Ｃ位置，送入ＣＴ機(jī)掃描(分別用Ｎ型尺定位和激光定位)。(４)根據(jù)ＣＴ片治療計(jì)劃系統(tǒng)分別采用４種方式(做４種計(jì)劃)用１號(hào)準(zhǔn)直器在靶點(diǎn)中心布靶:①掃描使用Ｎ型尺定位，治療使用ＩＧＲＴ輔助定位；②掃描使用Ｎ型尺定位，治療不用ＩＧＲＴ輔助定位；③掃描使用激光定位，治療使用ＩＧＲＴ輔助定位；④掃描使用激光定位，治療不用ＩＧＲＴ輔助定位計(jì)算出該中心在患者坐標(biāo)系的坐標(biāo)Ｘ０、Ｙ０、Ｚ０。(５)將Ｘ０、Ｙ０、Ｚ０經(jīng)坐標(biāo)轉(zhuǎn)換后輸出到服務(wù)器由控制機(jī)/ＩＧＲＴ計(jì)劃軟件讀取。(６)把膠片放入暗盒中，將膠片粘牢于暗盒上，并用專用扎針在膠片上扎出標(biāo)志點(diǎn)，作為靶點(diǎn)在膠片上的位置，將暗盒裝進(jìn)球模/仿真體模中。(７)分別把膠片、球模/仿真體模、負(fù)壓袋裝于治療床上，并分別:①掃描使用Ｎ型尺定位，治療使用ＩＧＲＴ輔助定位②掃描使用Ｎ型尺定位，治療不用ＩＧＲＴ輔助定位③掃描使用激光定位，治療使用ＩＧＲＴ輔助定位④掃描使用激光定位，治療不用ＩＧＲＴ輔助定位用１號(hào)準(zhǔn)直器進(jìn)行輻照。(８)取出膠片，測(cè)量靶點(diǎn)中心對(duì)輻射野中心的偏離，即為在該方向的定位偏離把３個(gè)方向的偏離合成即得空間偏離。取４個(gè)靶點(diǎn)中心與輻射野中心的距離偏離值ΔＸ中的最大值、ΔＹ中的最大值、ΔＺ中的最大值按式(４)計(jì)算靶點(diǎn)位置總誤差:Δ＝(４)式中:Δ為實(shí)際靶區(qū)中心與治療計(jì)劃軟件重建靶區(qū)中心之間的距離，單位為ｍｍ；ΔＸ為Ｘ軸方向?qū)嶋H靶區(qū)中心與治療計(jì)劃軟件重建靶區(qū)中心之間的偏離最大值，單位為ｍｍ；ΔＹ為Ｙ軸方向?qū)嶋H靶區(qū)中心與治療計(jì)劃軟件重建靶區(qū)中心之間的偏離最大值，單位為ｍｍ；ΔＺ為Ｚ軸方向?qū)嶋H靶區(qū)中心與治療計(jì)劃軟件重建靶區(qū)中心之間的偏離最大值，單位為ｍｍ２，結(jié)果定位參考點(diǎn)偏差，△＝０.４３３ｍｍ，小于０.５ｍｍ，合格(表１)焦點(diǎn)吸收劑量率平均值２８５.５Ｇｙ/ｍｉｎ治療計(jì)劃軟件三維圖像重建位置誤差；綜合定位精度最大值Δ為１.７２９ｍｍ，小于２.５ｍｍ，合格。３結(jié)論輻射劑量學(xué)指標(biāo)測(cè)量結(jié)果滿足體部多源γ射束立體定向放射治療系統(tǒng)要求。４討論用０.６ｃｃ電離室可準(zhǔn)確刻度直徑３０ｍｍ以上的聚焦野，能夠得到準(zhǔn)確的刻度參數(shù)[１５]濕度修正(２０％~７０％):Ｋｈ＝０.９９７；電離室照射量修正因子:Ｎｘ＝１.００３；離子收集非飽和修正因子:Ｋｓ＝１；Ｋａｔｔ為光子在電離室材料(包括平衡帽)中的吸收與散射的修正因子；Ｋｍ為電離室材料非空氣等效的修正因子:Ｋａｔｔ×Ｋｍ＝０.９７５；有機(jī)玻璃與空氣的組織本領(lǐng)比:Ｓｏ，ａｉｒ＝１.１２０；擾動(dòng)修正因子:Ｐｕ＝１.０２；電離室中心電極的非空氣等效的修正因子:Ｐｃｅｌ＝１；水對(duì)有機(jī)玻璃的質(zhì)能吸收系數(shù):ｕ/ｐ＝１.０３；Ｒ-ｃＧｙ轉(zhuǎn)換因子＝２.５８×１０－４×３３.９７＝０.８７６由于０.６ｃｃ電離室體積過(guò)大，對(duì)于直徑３０ｍｍ以下的聚焦野測(cè)量不準(zhǔn)用０.１２５ｃｃ電離室和０.０１５ｃｃ電離室，能準(zhǔn)確測(cè)量直徑３０ｍｍ以上尺寸聚焦野膠片測(cè)量有待更深入研究對(duì)于直徑３０ｍｍ以上尺寸聚焦野，膠片測(cè)量也能測(cè)量準(zhǔn)確；而對(duì)于直徑３０ｍｍ以下尺寸聚焦野，膠片測(cè)量效果則不理想采用半導(dǎo)體和電離室結(jié)合的測(cè)量方法，能較好地完成γ射束立體定向放射治療質(zhì)量控制中焦點(diǎn)劑量率和絕對(duì)劑量精度的測(cè)量，先用電離室測(cè)量準(zhǔn)直徑３０ｍｍ以上尺寸聚焦野的焦點(diǎn)劑量率和絕對(duì)劑量精度，再由高靈敏度半導(dǎo)體測(cè)量出各個(gè)尺寸聚焦野的輸出因子，推出各個(gè)尺寸聚焦野的焦點(diǎn)劑量率和絕對(duì)劑量，能較好地完成γ射束立體定向放射治療質(zhì)量控制工作。