北京大學第一醫(yī)院

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疾病： 自身免疫性肝病
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自身免疫性肝炎病理、診斷與治療1.病理特征1.1組織學表現(xiàn)自身免疫性肝炎（AIH）的組織學表現(xiàn)具有獨特性，是診斷的重要依據(jù)之一。?界面性肝炎：這是AIH的典型組織學特征之一，表現(xiàn)為肝實質(zhì)與間質(zhì)（匯管區(qū)/纖維間隔）交界處的炎癥細胞浸潤，炎癥細胞向小葉內(nèi)延伸，導致肝細胞呈單個或小簇狀壞死、脫落，界面呈“蟲蛀”狀。根據(jù)界面破壞范圍，界面性肝炎可分為輕、中、重度。中度及以上界面性肝炎支持AIH診斷，但該表現(xiàn)也可見于其他慢性肝病，如病毒性或藥物性肝炎，不過程度一般較輕。?淋巴-漿細胞浸潤：多見于匯管區(qū)及其周圍，漿細胞分泌的免疫球蛋白有助于鑒別AIH與其他肝病。AIH以IgG陽性漿細胞為主，而其他疾病如原發(fā)性膽汁性膽管炎（PBC）則以IgM陽性為主。但需注意，約30%的AIH患者漿細胞浸潤并不明顯甚至缺失。?“玫瑰花環(huán)樣”肝細胞：由35個水樣變性的肝細胞形成假腺樣結(jié)構(gòu)，因形似玫瑰花而得名，也可出現(xiàn)于毛細膽管膽汁淤積，但后者往往伴膽栓形成。?穿入現(xiàn)象：指淋巴細胞主動進入肝細胞的現(xiàn)象，多見于界面炎附近，是AIH的另一典型組織學表現(xiàn)。其出現(xiàn)數(shù)量與肝內(nèi)炎癥和纖維化程度呈正相關。發(fā)生穿入的細胞主要是CD8+T細胞，可誘導肝細胞發(fā)生凋亡，可能參與AIH的發(fā)病。?其他表現(xiàn)：還包括小葉中央壞死、多核或巨核肝細胞以及膽管損傷等。1.2免疫學異常AIH的免疫學異常主要體現(xiàn)在以下幾個方面：?自身抗體陽性：AIH患者血清中可檢測到多種自身抗體，這是診斷AIH的重要依據(jù)之一。根據(jù)血清自身抗體檢測，AIH分為3型：?1型：以抗平滑肌抗體（SMA）和（或）抗核抗體（ANA）陽性為特征，最常見。?2型：以抗肝腎微粒體抗體（LKM-1）陽性為特征，該型成人罕見。?3型：特征為抗可溶性肝抗原抗體/抗肝胰抗體（SLA/LP）陽性。?免疫球蛋白升高：AIH患者常伴有血清免疫球蛋白IgG升高。?細胞免疫異常：AIH患者體內(nèi)存在針對肝細胞的自身免疫反應，CD4+T細胞、Th1、Th2、Treg、Th17等多種細胞參與了AIH的發(fā)生發(fā)展。其中，CD8+細胞毒性淋巴細胞是主要的效應細胞。#2.診斷方法2.1臨床表現(xiàn)評估自身免疫性肝炎（AIH）的臨床表現(xiàn)復雜多樣且缺乏特異性，但對診斷仍具有重要提示作用。AIH多見于女性（占比約70%），各年齡段和各種族均可發(fā)病。2型AIH常見于兒童，約20%的成人患者在60歲后發(fā)病。其發(fā)病率為0.1‰0.2‰，常合并其他自身免疫性疾病。少數(shù)患者可能發(fā)生暴發(fā)性肝炎和肝功能衰竭，部分患者尤其是老年人可能無癥狀。急性AIH的臨床表現(xiàn)為黃疸、關節(jié)疼痛、食欲不振和乏力，肝組織活檢可能是急性肝炎的表現(xiàn)；部分患者雖有急性肝炎癥狀，但肝活檢卻顯示為纖維化或肝硬化等慢性肝病表現(xiàn)。AIH也可能隱匿起病，僅在進展到失代償期肝硬化后才有臨床表現(xiàn)，常見于老年人。越來越多的AIH是因體檢或其他疾病就診時發(fā)現(xiàn)肝臟生化指標異常而診斷的。體格檢查可能正常，也可能出現(xiàn)肝腫大、脾腫大、黃疸等慢性肝病表現(xiàn)。2.2實驗室檢查實驗室檢查在AIH的診斷中起著關鍵作用。AIH以血清轉(zhuǎn)氨酶升高為主，伴堿性磷酸酶輕度升高為特征。免疫學檢查顯示高循環(huán)γ球蛋白和高滴度的自身抗體。根據(jù)血清自身抗體檢測，AIH分為3型：?1型：以抗平滑肌抗體（SMA）和（或）抗核抗體（ANA）陽性為特征，最常見。ANA陽性率可達70%80%，SMA陽性率約為60%。?2型：以抗肝腎微粒體抗體（LKM-1）陽性為特征，該型成人罕見。LKM-1陽性率在兒童AIH患者中可達20%30%。?3型：特征為抗可溶性肝抗原抗體/抗肝胰抗體（SLA/LP）陽性。SLA/LP陽性率約為10%。此外，約20%的AIH患者自身抗體陰性，但通常免疫球蛋白IgG升高。血清IgG升高是AIH的重要實驗室指標之一，IgG水平可升高至正常上限的23倍。其他自身抗體如抗瓜氨酸肽抗體（CCPs）在9%的AIH患者中陽性，且此類患者組織學肝硬化表現(xiàn)較多，因肝功能衰竭死亡的風險較高?？谷ネ僖核崽堑鞍资荏w和抗中性粒細胞胞漿抗體（ANCA）等也可在部分患者中檢測到。2.3肝組織活檢肝組織活檢是AIH診斷的“金標準”，對明確診斷和評估疾病嚴重程度至關重要。AIH的肝組織學典型表現(xiàn)為匯管區(qū)及門靜脈周圍漿細胞-單核細胞浸潤，界面炎，常伴門靜脈周圍肝細胞氣球樣變和玫瑰花結(jié)形成。這些病變最終導致門靜脈周圍纖維化。肝組織學檢查可見不同程度的肝小葉炎癥壞死，如點灶狀壞死、嗜酸性小體形成、融合性壞死或橋接壞死。急性重型AIH肝小葉炎癥壞死較明顯，急性暴發(fā)性AIH可見典型大面積全小葉壞死。多數(shù)急性肝炎表現(xiàn)的AIH組織學特征為慢性表現(xiàn)，即橋接樣纖維化或肝硬化。肝組織學活檢不僅可支持AIH的診斷，還能幫助評估疾病的活動度和纖維化程度，為治療方案的選擇和預后評估提供重要依據(jù)。#3.治療策略3.1一線治療方案自身免疫性肝炎（AIH）的一線治療方案主要基于免疫抑制治療，目的是迅速控制炎癥反應，誘導病情緩解，防止疾病進展至肝硬化或肝功能衰竭。?糖皮質(zhì)激素單用或聯(lián)合硫唑嘌呤：潑尼松（龍）是誘導緩解治療的常用藥物，初始劑量為0.51.0mg/kg/d（通常3040mg/d），并逐漸減量以誘導生化緩解。對于年輕患者，可應用大劑量的潑尼松龍1mg/kg或60mg/d；若轉(zhuǎn)氨酶水平開始下降，每周減量10mg直至減至20mg/d，隨后緩慢減至10mg/d，直到肝功能檢查正常才可進一步減量。聯(lián)合治療時可在潑尼松（龍）基礎上再加用硫唑嘌呤1mg/kg/d（通常50mg/d），聯(lián)合治療可提高緩解率并減少糖皮質(zhì)激素的用量。有學者提倡潑尼松龍治療23周后再加用硫唑嘌呤，因為糖皮質(zhì)激素治療的效果可進一步證實AIH的診斷，且可避免硫唑嘌呤的肝毒性與治療無反應相混淆。然而，對于老年患者或有合并癥（如高血壓、骨質(zhì)疏松和糖尿?。┱?，潑尼松龍的用量需保持最小量，潑尼松龍2030mg/d和硫唑嘌呤12mg/kg即可。?布地奈德聯(lián)合硫唑嘌呤：布地奈德是一種二代糖皮質(zhì)激素，具有首過效應，90%的藥物可被肝臟清除，局部組織濃度高且全身不良反應相對較少。多項研究證實布地奈德聯(lián)合硫唑嘌呤的有效率及不良事件發(fā)生率均優(yōu)于潑尼松（龍）聯(lián)合硫唑嘌呤。中國的一項meta分析也支持此觀點。因此，美國肝病研究學會（AASLD）已將布地奈德聯(lián)合硫唑嘌呤作為AIH的一線治療方案。但在肝硬化患者中，因門脈系統(tǒng)側(cè)支循環(huán)的開放，布地奈德可直接進入體循環(huán)而喪失優(yōu)勢，故不推薦這類患者使用。3.2二線治療方案對于一線治療無應答或不耐受的患者，二線治療方案是重要的替代選擇。?嗎替麥考酚酯（MMF）聯(lián)合潑尼松：MMF是一種次黃嘌呤核苷酸抑制劑，可抑制鳥嘌呤核苷酸的合成，從而抑制T淋巴細胞和B淋巴細胞內(nèi)DNA的復制。在一項meta分析中，MMF+潑尼松聯(lián)合用藥被證明是最廣泛使用的二線治療，使89%的患者獲得了組織學緩解。甚至有研究表明，與標準治療相比，強的松聯(lián)合MMF作為一線治療使AIH患者轉(zhuǎn)氨酶和IgG水平緩解率更高，無應答率更低。但潑尼松（龍）聯(lián)合MMF方案能否取代一線方案尚沒有足夠的隨機對照試驗驗證。值得注意的是，有研究表示，對硫唑嘌呤無應答的AIH患者對MMF的療效亦較差。此外，MMF的不良反應主要是骨髓抑制、感染風險、感覺異常、胃腸道癥狀和淋巴組織增生性疾病。?鈣調(diào)磷酸酶抑制劑：環(huán)孢素（CyA）和他克莫司（TAC）都是鈣調(diào)磷酸酶抑制劑。在一項關于TAC作為二線方案治療AIH的多中心研究顯示，TAC對78%的患者有效，且安全性良好，可以考慮用于治療不適合經(jīng)典一線方案的AIH患者。在另一個使用TAC作為替代治療的多中心研究中，80位患者（不耐受一線治療的患者34例，無應答的患者46例）在隨訪結(jié)束時，72.5%的患者獲得了完全緩解，12.5%的患者因嚴重不良反應（其中包括神經(jīng)系統(tǒng)副作用4例、高血壓和全身性水腫2例、胃腸道副作用2例、脫發(fā)1例、腎功能衰竭1例）而停藥?？傮w而言，MMF、CyA、TAC均是有效的替代治療方案。但多項研究均提示MMF對硫唑嘌呤無應答的AIH患者完全緩解率低，對硫唑嘌呤不耐受的AIH患者完全緩解率高；而相較于MMF，TAC在硫唑嘌呤無應答的AIH患者中應答率更高。3.3治療目標與監(jiān)測治療AIH的目標是獲得并維持生化緩解和肝組織學緩解，以防止疾病進展。?治療目標：生化緩解是指血清氨基轉(zhuǎn)移酶和IgG水平恢復正常。肝組織學緩解是指肝組織學炎癥活動消失，纖維化程度不再進展。治療目標是維持免疫抑制治療療程在3年或獲得生化緩解后2年以上。?監(jiān)測與評估：建議在治療過程中定期監(jiān)測血清氨基轉(zhuǎn)移酶、IgG水平和肝功能指標。對于治療過程中反跳或停藥后復發(fā)者，可采用聯(lián)合治療方案進行治療。在停藥前，建議再次進行肝組織學檢查，獲得肝組織學緩解者方可考慮停藥。此外，對于接受糖皮質(zhì)激素治療的AIH患者，建議在基線時和每年進行骨密度檢測，并適當補充維生素D和鈣劑，骨質(zhì)疏松嚴重者可使用雙磷酸鹽類藥物治療。#4.總結(jié)自身免疫性肝炎（AIH）是一種復雜的慢性炎癥性肝臟疾病，其診斷和治療需要綜合多方面的信息和手段。通過對病理特征、診斷方法和治療策略的深入研究，我們對AIH的認識和管理能力得到了顯著提升。從病理特征來看，AIH的組織學表現(xiàn)如界面性肝炎、淋巴-漿細胞浸潤、“玫瑰花環(huán)樣”肝細胞和穿入現(xiàn)象等具有重要診斷價值。這些特征不僅為診斷提供了依據(jù)，還幫助我們理解了AIH的發(fā)病機制。免疫學異常方面，自身抗體陽性、免疫球蛋白升高以及細胞免疫異常等進一步揭示了AIH的免疫病理機制。在診斷方法上，臨床表現(xiàn)評估、實驗室檢查和肝組織活檢三者相互補充，共同構(gòu)成了AIH的診斷體系。臨床表現(xiàn)雖缺乏特異性，但對診斷有提示作用；實驗室檢查中的自身抗體檢測和免疫球蛋白水平測定是診斷的關鍵指標；肝組織活檢作為“金標準”，能夠明確診斷并評估疾病嚴重程度。治療策略方面，一線治療方案以糖皮質(zhì)激素單用或聯(lián)合硫唑嘌呤為主，布地奈德聯(lián)合硫唑嘌呤也顯示出良好的療效和較低的不良反應。對于一線治療無應答或不耐受的患者，二線治療方案如嗎替麥考酚酯聯(lián)合潑尼松、鈣調(diào)磷酸酶抑制劑等提供了有效的替代選擇。治療目標是獲得并維持生化緩解和肝組織學緩解，以防止疾病進展，同時需定期監(jiān)測和評估患者的病情。綜上所述，AIH的診斷和治療需要多學科的協(xié)作和個體化的治療方案。未來的研究應進一步探索AIH的發(fā)病機制，開發(fā)更特異的診斷標志物和更有效的治療方法，以改善患者的預后和生活質(zhì)量。
自身免疫性肝病患者要不要補充維生素？很多自身免疫性肝病患者詢問要不要補充維生素。其實，對于是否應該服用維生素補充劑，或者哪種類型的免疫性肝病應該補哪種維生素并沒有達成共識。近期，免疫學期刊《ImmunityInflammationAndDisease》發(fā)表了一篇綜述論文1,系統(tǒng)地總結(jié)了各種自身免疫性肝病患者血清維生素水平相關研究結(jié)果，以期為自身免疫性肝病臨床治療提供指導。以下分享本論文主要內(nèi)容。維生素A維生素A以視黃醇的形式，主要儲存在肝細胞和肝星狀細胞中。據(jù)報道，慢性肝病中維生素A缺乏的發(fā)生率高達62.4%，血清視黃醇缺乏的程度與肝病的嚴重程度和進展呈正相關。迄今，共有6項研究分析了自身免疫性肝病患者維生素A水平。基于疾病類型的亞組分析顯示，原發(fā)性膽汁性膽管炎（PBC）和原發(fā)性硬化性膽管炎（PSC）患者血清維生素A含量降低1.56倍。一項研究探討了自身免疫性肝炎（AIH）患者血清維生素A水平，結(jié)果顯示含量降低了0.79倍。B族維生素B族維生素是一種水溶性小分子化合物，它們以輔酶的形式廣泛參與各種生理過程。維生素B6、B9（葉酸）和B12，共同參與葉酸循環(huán)和蛋氨酸代謝，促進紅細胞的產(chǎn)生和成熟。研究發(fā)現(xiàn)，與對照組相比，PBC患者的維生素B6和B9顯著降低，而血清維生素B12水平顯著升高。維生素C維生素C是一種強大的抗氧化劑，能夠清除生理自由基、促進鐵吸收、參與解毒等。研究發(fā)現(xiàn)，與健康對照組相比，PBC患者的血清維生素C水平顯著降低，但AIH患者血清維生素C沒有降低。維生素D維生素D是一類重要的脂溶性維生素，其主要功能包括調(diào)節(jié)血鈣磷濃度、新骨形成和鈣化、促進皮膚細胞生長和分化、調(diào)節(jié)免疫功能等。維生素D的活性形式有25-羥維生素D3和1，25-二羥維生素D3，其中以1，25-二羥維生素D3為主要形式。許多研究報道了慢性肝病患者缺乏維生素D。嚴重維生素D缺乏可能是AIH或PBC的重要預后生物標志物，與PBC熊去氧膽酸治療應答不佳、進展為肝硬化和肝臟相關死亡和需要肝移植密切相關。與健康對照組相比，PBC和AIH患者的25-羥維生素D3水平均有所下降。一項研究報告了10名PBC患者和對照組的血清1，25-二羥維生素D3變化，PBC患者的血清1，25-二羥維生素D3水平顯著降低。維生素E維生素E是一種不可或缺的脂溶性復合維生素，具有很強的抗氧化和抗衰老能力?；诩膊☆愋偷膩喗M分析顯示，PBC或PSC患者，血清維生素E含量降低了1.19倍。一項研究報告了AIH患者的血清維生素E變化，發(fā)現(xiàn)AIH患者的血清維生素E含量下降了0.72倍。維生素K維生素K是體內(nèi)重要的脂溶性維生素，在異源性物質(zhì)的解毒、凝血因子的合成和膽汁酸代謝中起著關鍵作用。維生素K參與肝臟中凝血因子II.、VII.、IX.、X.、抗凝蛋白C和抗凝血S的合成。因此，維生素K缺乏在各種肝病中很常見，尤其是膽汁淤積患者，并且與肝病嚴重程度顯著相關。一項研究討論了77名PBC患者和255名健康對照者維生素K1之間的差異，發(fā)現(xiàn)PBC患者的血漿維生素K1水平顯著降低。總結(jié)：自身免疫性肝病普遍存在維生素缺乏。維生素（如A、E和25-羥維生素D3）在AIH和PBC及PSC患者中均減少。維生素C僅在PBC患者中減少，在AIH患者中沒有減少。PBC患者的維生素B6、B9、K1和1，25-二羥維生素D3也顯著降低。適當補充缺乏的維生素可能對病情有益。同時，這些研究結(jié)果異質(zhì)性很大，未來還需要更大樣本量的臨床研究來證實。