介入科

泡沫硬化療法的歷史、現(xiàn)狀和未來(lái)一、前言靜脈系統(tǒng)的常見(jiàn)病和多發(fā)病主要包括各部位的靜脈曲張和靜脈畸形，其發(fā)病率較高并以較嚴(yán)重的臨床癥狀困擾著患者。使用硬化劑治療靜脈曲張和血管畸形已經(jīng)有150多年的歷史。液體硬化劑注入病變血管后，迅速被血液稀釋并被血流沖走，使得液體硬化劑的效力低下，需要使用大量濃縮的硬化劑以達(dá)到所期望的較大面積的內(nèi)皮損傷。因此，長(zhǎng)期以來(lái)硬化療法僅為外科手術(shù)的輔助治療措施。兩種最常用而且最有效的在歐美市售的硬化劑——十四烷基硫酸鈉和聚多卡醇均曾被作為清潔劑使用，都易于與空氣混合形成泡沫。泡沫硬化劑注入病變血管后，可將相當(dāng)于本身容量（氣體＋液體硬化劑）的血液從血管腔內(nèi)排擠出去，而且不易被血液稀釋和和被血流沖走，因此與血管內(nèi)皮的接觸面積增大且接觸時(shí)間延長(zhǎng)，提高了療效卻減少了硬化劑的用量從而降低了毒副反應(yīng)。同時(shí)，泡沫硬化劑可迅速誘發(fā)血管痙攣，進(jìn)一步增強(qiáng)了硬化效力。隨著泡沫硬化劑的廣泛應(yīng)用，液體硬化劑的局限性已經(jīng)在很大程度上得以克服。泡沫硬化療法以其高效、快捷、安全、平價(jià)的特點(diǎn)成為靜脈學(xué)領(lǐng)域近十年來(lái)最重要的發(fā)展之一，一般認(rèn)為其將在靜脈曲張和血管畸形的治療中居于主導(dǎo)地位。本文對(duì)泡沫硬化療法的歷史、現(xiàn)狀和未來(lái)作一簡(jiǎn)要綜述。二、定義（一）硬化療法硬化療法是通過(guò)硬化劑的直接化學(xué)刺激作用導(dǎo)致的蛋白質(zhì)變性引起明顯的血管內(nèi)皮損傷，繼而發(fā)生內(nèi)皮剝脫和膠原纖纖收縮，血管最終轉(zhuǎn)化為纖維條索而永久地閉塞，從而達(dá)到祛除病變血管的目的。這一過(guò)程稱(chēng)之為硬化。硬化治療的目的不僅僅是使血管內(nèi)形成血栓（血栓本身可能再通），而是最終轉(zhuǎn)化為纖維條索。這種纖維條索不能再通，其功能效果相當(dāng)于外科切除術(shù)[1-4]。泡沫硬化劑是具有表面活性的液態(tài)溶液和氣體組成的混合物。泡沫硬化療法通過(guò)將泡沫硬化劑注射入曲張靜脈或畸形靜脈團(tuán)使之閉塞而達(dá)到治療靜脈疾病的目的[4]。與射頻消融術(shù)和激光消融術(shù)等物理因素相對(duì)應(yīng)，有人將硬化療法稱(chēng)為化學(xué)消融術(shù)（chemical ablation），即通過(guò)注射化學(xué)藥物達(dá)到祛除病變或治療疾病的目的。（二）硬化劑硬化劑是指可引起不可逆的血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷、最終導(dǎo)致血管纖維化使血管腔閉塞的化學(xué)制劑（chemical agent）。1．理想硬化劑的條件[1]理想的硬化劑應(yīng)具備以下條件[1]： 無(wú)全身毒性 在一定的閾限濃度之上才起作用，可通過(guò)稀釋準(zhǔn)確地控制硬化效果 與內(nèi)皮接觸需持續(xù)一定的時(shí)間才起作用，以致于對(duì)于血流淤滯的區(qū)域相對(duì)更為有效而對(duì)于血液快速的深靜脈相對(duì)更為安全 不引起過(guò)敏反應(yīng) 對(duì)最粗大的血管也具有足夠的硬化作用，但溢出血管外時(shí)并不引起局部組織的損傷 不發(fā)生皮膚色斑或疤痕形成 不發(fā)生毛細(xì)管擴(kuò)張性血管叢生 完全溶于生理鹽水 注射時(shí)無(wú)痛 價(jià)格低廉 獲美國(guó)食品藥品管理局（United States Food and Drug Administration，F(xiàn)DA） 批準(zhǔn)遺憾的是，符合上述條件的理想硬化劑是不存在的。清潔劑類(lèi)硬化劑如十四烷基硫酸鈉和聚多卡醇長(zhǎng)期以來(lái)被公認(rèn)為是首選的硬化劑類(lèi)型，因?yàn)槠涓弊饔孟鄬?duì)較小且療效肯定。2．硬化劑的分類(lèi)及其作用機(jī)理目前使用的硬化劑包括三種類(lèi)型：滲透型硬化劑（osmotic sclerosant）、化學(xué)性硬化劑（chemical sclerosant）及清潔劑類(lèi)硬化劑（detergent sclerosant）。⑴ 清潔劑類(lèi)硬化劑：清潔劑類(lèi)硬化劑均為表面活性劑，具有固定的親水和親油基團(tuán)，在溶液的表面能定向排列，并能使液體表面張力顯著下降。常見(jiàn)的化學(xué)結(jié)構(gòu)為脂肪酸鹽、脂肪酸酯或脂肪醇醚，通過(guò)改變界面的能量分布在數(shù)秒鐘內(nèi)使細(xì)胞表面蛋白質(zhì)析出，破壞細(xì)胞膜脂質(zhì)雙分子層，導(dǎo)致細(xì)胞膜破裂，這種作用可持續(xù)數(shù)分鐘至數(shù)小時(shí)。清潔劑類(lèi)硬化劑均具有良好的起泡性能。目前可供使用的清潔劑類(lèi)硬化劑包括魚(yú)肝油酸鈉（sodium morrhuate）、乙醇胺油酸酯（ethanolamine oleate）、十四烷基硫酸鈉（sodium tetradecyl sulfate，sodium 1-isobutyl-4-ethyloctyl sulfate）和聚多卡醇（polidocanol，hydroxy-polyethoxy- dodecane）。① 魚(yú)肝油酸鈉：由從鱈魚(yú)肝油（cod liver oil）中提取出的飽和和不飽和脂肪酸的混合物組成，從1920年代引入后一直沿用至今。由于應(yīng)用非常廣泛，具備所有安全性和有效性的必備條件，F(xiàn)DA免除其申報(bào)申請(qǐng)而批準(zhǔn)在美國(guó)銷(xiāo)售。但是，因?yàn)橐韵聨讉€(gè)原因，魚(yú)肝油酸鈉并不是太理想的硬化劑：它是一種生物提取物而不是化學(xué)合成劑，其成分變化很大；對(duì)其分子結(jié)構(gòu)的認(rèn)識(shí)不完全，其長(zhǎng)鏈上的一個(gè)重要的脂肪酸和脂肪醇可能與硬化作用無(wú)關(guān)；其溶液不穩(wěn)定；溢出血管外可發(fā)生廣泛的皮膚壞死，并可出現(xiàn)過(guò)敏反應(yīng)[1]。② 乙醇胺油酸酯：是由油酸和乙醇胺組成的化學(xué)合成劑，因親水鏈長(zhǎng)度較長(zhǎng)使其極易溶解，也使細(xì)胞表面蛋白變性的能力減弱，所以其硬化效力較弱，需要高濃度的藥物才能發(fā)揮硬化作用。過(guò)敏反應(yīng)并不常見(jiàn)，但在食道靜脈曲張注射乙醇胺油酸酯后有肺炎、胸膜滲出和其他肺部癥狀的報(bào)道。與魚(yú)肝油酸鈉一樣，F(xiàn)DA免除其申報(bào)申請(qǐng)而批準(zhǔn)在美國(guó)銷(xiāo)售。乙醇胺油酸酯的主要缺點(diǎn)是粘滯性高，注射困難；具有產(chǎn)生紅細(xì)胞溶血和血紅蛋白尿的傾向，大劑量使用時(shí)偶可致腎功能衰竭；具有肺部并發(fā)癥的可能；與其他硬化劑相比硬化效力相對(duì)不足[1]。③ 十四烷基硫酸鈉：是1946年Reiner首次描述的一種化學(xué)合成的表面活性劑。自1950年代以來(lái)被廣泛使用，許多作者描述了它的安全性和效力。它是具有肥皂性質(zhì)的一種堿金屬（alkali metal）的長(zhǎng)鏈脂肪酸。由1-異丁基-4-乙基硫酸鈉組成，加入2%苯甲醇（作為麻醉劑）和磷酸鹽緩沖液使之pH值為7.6。十四烷基硫酸鈉是一種無(wú)粘性的低表面張力的清澈溶液，極易溶于血液中，注入血液后分布均勻。其作用機(jī)制為分解內(nèi)皮細(xì)胞之間的胞間粘合質(zhì)（intercellular cement）導(dǎo)致細(xì)胞呈斑片狀脫落。內(nèi)皮的破壞引起內(nèi)皮下膠原纖維暴露。對(duì)損傷的應(yīng)答包括血管痙攣和血小板聚集，隨之發(fā)生使靜脈消融的纖維化。過(guò)多的十四烷基硫酸鈉迅速被血流稀釋而失效，其后吸附于紅細(xì)胞可導(dǎo)致溶血。FDA以前批準(zhǔn)的十四烷基硫酸鈉的版本是由Elkins Sinn制造和分銷(xiāo)的。但是，2000年這種產(chǎn)品停止了生產(chǎn)。2005年Bioniche Pharma Group Ltd.（Inverin, Co. Galway, Ireland）獲得FDA的批準(zhǔn)以統(tǒng)一的名稱(chēng)“Sotradecol”進(jìn)行十四烷基硫酸鈉的銷(xiāo)售和經(jīng)營(yíng)。也可使用TromboveinTM （Omega Pharmaceuticals Ltd, Montreal, Canada）和Fibro-VeinTM （STD Pharmaceutical Products Ltd. Hereford, United Kingdom）提供的十四烷基硫酸鈉。Fibro-Vein可供使用的劑型包括濃度為0.5%、1%和3%的2-mL安瓿以及0.2%和3%的5-mL瓶[1-3]。④ 聚多卡醇：是由溶解入蒸餾水的羥基聚乙氧基十二烷（hydroxypolyethoxydodecane）組成，加入5％體積比的96%的乙醇以確保聚多卡醇微團(tuán)（清澈液體）的乳化并減少制作過(guò)程中的泡沫形成。其他成分為磷酸氫二鈉二水合物（disodium hydrogen orthophosphate dihydrate）和磷酸二氫鈉鉀（potassium dihydrogen orthophosphate）。為非離子化合物，由非極性的疏水部分、十二醇、極性的親水部分和酯化聚乙烯氧化物鏈（polyethylene oxide chain）組成。在溶液中，聚多卡醇為連接第一個(gè)分子中羥基的氫離子和第二個(gè)分子中O2二聚物的三個(gè)電子對(duì)之間的靜電氫（electrostatic hydrogen）結(jié)合而成的大分子（macromolecule）。這種連接形成網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)。其硬化活性由疏水和親水兩種不同作用產(chǎn)生。可供使用的聚多卡醇劑型為濃度為0.5%、1%、2%、3%和5%的30-mL多用途瓶裝Sclerovein（Resinag, Switzerland），也可使用濃度為0.25%、0.5%、1%、2%、3%和 4%的2-mL安瓿裝以及濃度為0.5%和1%的30-mL瓶裝Aethoxysklerol（Kreussler Phxrm, Wiesbaden, Germany）。FDA未批準(zhǔn)任何劑型和版本的聚多卡醇在美國(guó)銷(xiāo)售，但在歐洲卻是最為常用的硬化劑[1-3]。國(guó)內(nèi)曾稱(chēng)之為乙氧硬化醇。國(guó)產(chǎn)的相似產(chǎn)品——聚桂醇（氧乙烯月桂醇醚）注射液已于2008年獲準(zhǔn)上市。十四烷基硫酸鈉和聚多卡醇的優(yōu)點(diǎn)在于血管內(nèi)注射時(shí)無(wú)痛，過(guò)敏反應(yīng)很少見(jiàn)，不產(chǎn)生溶血現(xiàn)象，因而發(fā)生色素沉著的可能性很小。主要缺點(diǎn)是可產(chǎn)生血管外壞死和潰瘍。但是，使用0.1%～0.5%的低濃度藥物治療毛細(xì)管擴(kuò)張和微靜脈擴(kuò)張時(shí)并不發(fā)生血管外壞死[3]。⑵ 滲透型硬化劑：滲透型硬化劑通過(guò)滲透性脫水（osmotic dehydration）作用使注射部位的紅細(xì)胞和鄰近的內(nèi)皮細(xì)胞破裂[1-3]。① 高滲鹽水：23.4%的氯化鈉溶液也許是美國(guó)最有名的硬化劑。高滲鹽水作為硬化劑使用并未獲得FDA的批準(zhǔn)，但在美國(guó)卻經(jīng)常標(biāo)識(shí)外使用于治療下肢靜脈曲張。根據(jù)靜脈的大小和反應(yīng)性，使用的濃度在11.7%到23.4%之間。高滲鹽水易獲得，價(jià)格便宜，且極少過(guò)敏；但是可引起燒灼性疼痛，因引起紅細(xì)胞溶血而產(chǎn)生明顯的含鐵血黃素色斑，可能引起皮膚潰瘍，而且極易稀釋?zhuān)拗屏嗽谳^粗大靜脈中的應(yīng)用[2, 3]。② Sclerodex：加拿大Omega Laboratories制造的一種滲透型硬化劑的商品名，是一種高滲葡萄糖和高滲鹽水的混合物（其成分包括葡萄糖250 mg/mL、氯化鈉100 mg/mL、丙二醇100 mg/mL、苯乙醇8 mg/mL），但在美國(guó)尚未被FDA批準(zhǔn)。它的效果類(lèi)似高滲鹽水，但由于其鹽濃度較低，因此引起的注射時(shí)疼痛較輕，出現(xiàn)因溶血所致色素沉著以及皮膚壞死和潰瘍的風(fēng)險(xiǎn)也較小。它主要用于治療細(xì)小的血管如毛細(xì)管擴(kuò)張、微靜脈擴(kuò)張和血管叢生[2, 3]。⑶ 化學(xué)性硬化劑：化學(xué)性硬化劑通過(guò)其直接腐蝕作用（direct corrosive effect）使細(xì)胞間粘合質(zhì)（intercellular cement）裂解、破壞細(xì)胞表面蛋白質(zhì)和改變靜脈壁的化學(xué)鍵(（chemical bond）而發(fā)揮硬化效應(yīng)。常見(jiàn)的化學(xué)刺激性硬化劑包括鉻酸甘油酯（chromated glycerin）、多碘化碘（polyiodinated iodine）、20%水楊酸鈉、50%奎寧烏拉坦和95%酒精。① 鉻酸甘油酯：商品名為Scleremo或Chromex，含有72%的鉻酸甘油酯。在歐洲應(yīng)用廣泛，但FDA未批準(zhǔn)在美國(guó)使用。與其他硬化劑相比，這種硬化劑硬化效力非常弱（在相同濃度和體積下，相當(dāng)于聚多卡醇效力的），主要用于小血管的硬化治療。主要優(yōu)點(diǎn)是很少引起色素沉著過(guò)度和毛細(xì)管擴(kuò)張性血管叢生，也很少引起血管外壞死。主要缺點(diǎn)包括溶液極度粘稠，注射困難；注射時(shí)可出現(xiàn)劇烈疼痛；鉻酸成分具有高度的致敏性；偶有腎絞痛和血尿的報(bào)道。② 多碘化碘：商品名Variglobin或Sclerodine，是元素碘（elemental iodine）和碘化鈉（sodium iodide）的混合物（mixture），同時(shí)含有少量苯甲醇。注射入血管后迅速離子化形成蛋白結(jié)合碘，可能通過(guò)原位裂解細(xì)胞表面蛋白質(zhì)來(lái)發(fā)揮作用。在體內(nèi)碘離子轉(zhuǎn)化為碘化物后則失去硬化作用，所以其硬化作用局限于注射區(qū)域。同樣在歐洲應(yīng)用廣泛，但FDA未批準(zhǔn)在美國(guó)使用。這種硬化劑的缺點(diǎn)包括具有引起血管外壞死的高度傾向（high tendency），硬化作用局限于距注射部位的一定范圍內(nèi)，具有過(guò)敏反應(yīng)和腎毒性的風(fēng)險(xiǎn)。三、泡沫硬化劑的歷史使用硬化療法治療下肢靜脈曲張最早記錄見(jiàn)于1835年，來(lái)自美國(guó)馬薩諸塞州總醫(yī)院（Massachusetts General Hospital）的Chassaignac于1851年報(bào)道了注射氯化鋅 （zinc chloride）治療1853例下肢靜脈曲張例患者的資料[5]。使用液化硬化劑治療靜脈疾病的首次報(bào)道見(jiàn)于1840年，當(dāng)時(shí)使用無(wú)水酒精作為硬化劑[6]。魚(yú)肝油酸鈉（sodium morrhuate）是最古老的典型清潔劑類(lèi)硬化劑（detergent-type sclerosant agents），1930年被Higgins和Kittel首次應(yīng)用于下肢靜脈曲張的治療[7]。1937年Biegeleisen在紐約描述了乙醇胺油酸酯（ethanolamine oleate）的應(yīng)用[8]。1946年Reiner將十四烷基硫酸鈉（sodium tetradecyl sulfate）引入到靜脈疾病的治療中[9]，1966年后Henschel首次報(bào)道了聚多卡醇（polidocanol）在下肢靜脈曲張硬化治療中的效果[8]。目前十四烷基硫酸鈉和聚多卡醇是世界范圍內(nèi)應(yīng)用最廣泛的兩種硬化溶液。只有具有表面活性的清潔劑類(lèi)硬化劑才可以產(chǎn)生泡沫。因此，1930年之前，當(dāng)?shù)谝环N清潔劑類(lèi)硬化劑被引入時(shí)，沒(méi)有人考慮過(guò)將普通液體硬化劑轉(zhuǎn)變?yōu)榕菽⑸洹Ｔ隰~(yú)肝油酸鈉開(kāi)始使用后差不多十年，1939年McAusland描述了在毛細(xì)管擴(kuò)張的注射治療中泡沫硬化劑的新用法[10]。他使用了魚(yú)肝油酸鈉的“泡沫”（“froth”）形式，通過(guò)搖動(dòng)橡皮帽密封瓶獲得泡沫并將泡沫抽吸入注射器中進(jìn)行注射。1944年Orbach[11]在注射十四烷基硫酸鈉液體之前將少許空氣注射入被治療的靜脈節(jié)段以取代血管內(nèi)的血液，目的在于防止注射入靜脈的液體硬化劑被血液稀釋?zhuān)源_保硬化劑與靜脈內(nèi)膜的緊密接觸。他將這種方法稱(chēng)為“空氣阻滯技術(shù)”（“air-block technique”）。在臨床上，這種技術(shù)僅用于治療小或中等程度大小的靜脈曲張。3-mL最大注射空氣量成為大多數(shù)醫(yī)生使用空氣阻滯技術(shù)的定數(shù)。在較粗大的血管中，注入的氣體漂浮于血柱中，阻礙了硬化劑與血管上壁的接觸，因此不能良好地發(fā)揮作用。目前，空氣阻滯技術(shù)已經(jīng)不再被使用。也就在1944年，Robert Rowden Foote[8]在倫敦出版了一本書(shū)。他在關(guān)于蜘蛛型靜脈曲張（spider vein）的治療中寫(xiě)道：“最好的注射液體是通過(guò)搖動(dòng)2-mL注射器內(nèi)的1-mL乙醇胺油酸酯獲得的肥皂泡（soapy froth）”。Foote描述的1:1的液氣比提示非常接近液態(tài)，因此于粗大的靜脈內(nèi)不能起到置換血液的作用[8]。1950年，Orbach發(fā)表的論文中顯示他們第一次比較了泡沫硬化劑與液體硬化劑的療效[12]。通過(guò)搖動(dòng)注射器或藥瓶產(chǎn)生泡沫，泡沫的效力與同等量的“常規(guī)液體”相比增加了大約3.5倍～4倍。他還觀察到在注射泡沫后“顯著的血管痙攣”。1956年，Peter Flückiger描述了制作泡沫硬化劑的“抽吸技術(shù)”（“aspiration technique”）, 將細(xì)針斜著插入安瓿，針尖2/3位于液面下，當(dāng)拉起針?biāo)〞r(shí)，伴隨著嘶嘶的聲音注射器內(nèi)充入乙醇胺油酸脂泡沫，泡沫在幾分鐘之內(nèi)保持穩(wěn)定[8, 13]。他第一次描述了泡沫硬化劑的特性，認(rèn)為與液體硬化劑相比，泡沫增加了有效表面積從而增加的療效，泡沫以較小的用量獲得了較大的硬化效力，并提出了應(yīng)盡可能降低氣泡大小以保證泡沫的均一性。1957年Mayer和Brücker描述了一種制作微泡沫的特殊裝置，這是關(guān)于泡沫硬化劑制作和標(biāo)準(zhǔn)化的里程碑。他們使用了一種特殊的雙針?biāo)ㄗ⑸淦鳎╠ouble-piston syringe）,主針?biāo)ㄇ傲韼б粋€(gè)具有許多細(xì)孔（tiny hole）的內(nèi)針?biāo)ā．?dāng)主針?biāo)ü潭〞r(shí)，快速來(lái)回推動(dòng)帶孔的小針?biāo)ɑ旌厢樛矁?nèi)的硬化劑和空氣形成氣泡細(xì)微的黏滯泡沫。推動(dòng)主針?biāo)纯勺⑸渑菽璠8, 13]。1962年，F(xiàn)liickiger描述了另一種制備泡沫的技術(shù)：在藥瓶及與之相連接的注射器之間來(lái)回抽動(dòng)空氣和硬化劑產(chǎn)生泡沫。這種泡沫氣泡細(xì)微，如奶油般稠濃[8, 13]。1969年發(fā)表的Gillesberger技術(shù)是在一個(gè)注射器內(nèi)產(chǎn)生負(fù)壓為基礎(chǔ)，空氣通過(guò)注射器針?biāo)ㄅc針筒之間的細(xì)小縫隙進(jìn)入而產(chǎn)生氣泡[8, 13]。1984年，Hauer[獲得了制備泡沫的雙體注射器套裝（twin-syringe set）的專(zhuān)利權(quán)：兩個(gè)相互平行的注射筒，一個(gè)裝滿(mǎn)了空氣，另一個(gè)裝滿(mǎn)了硬化劑溶液，兩個(gè)注射器同時(shí)注入到“混合室內(nèi)”（“mixing chamber”），在注射的過(guò)程中就產(chǎn)生泡沫[8, 13]。1986年Grigg展示了一種新的泡沫制作方法，通過(guò)抽動(dòng)與1根塑料輸液管（plastic infusion tube）連接的兩個(gè)注射器產(chǎn)生的湍流使液體和空氣被前后來(lái)回地抽動(dòng)從而混合產(chǎn)生泡沫[8, 13]。1994年6月，Juan Cabrera提交了制備泡沫硬化劑的方法以及“微泡沫”（“microfoam”）在靜脈學(xué)中一般應(yīng)用的專(zhuān)利申請(qǐng)。一年后，他第一次發(fā)表了自制的泡沫硬化劑對(duì)隱靜脈進(jìn)行超聲引導(dǎo)治療的病例系列研究[8, 13]。從歷史上看，是他第一次把泡沫硬化療法與實(shí)時(shí)超聲引導(dǎo)和監(jiān)測(cè)的優(yōu)點(diǎn)結(jié)合了起來(lái)。Cabrera的專(zhuān)利申請(qǐng)直到1999年才公開(kāi)，大家才知道他以高速旋轉(zhuǎn)的毛刷（一種改良的牙鉆）通過(guò)攪拌獲得泡沫，類(lèi)似于食品攪拌器制作奶油，特別添加了二氧化碳和/或氧氣作為載氣[8]。1997年，Monfreux提出了所謂“MUS法”（Méthode MUS）的泡沫制作技術(shù)[8, 13]。其基本原理與1962年的Gillesberger技術(shù)相似：在裝滿(mǎn)硬化劑溶液的玻璃注射器內(nèi)產(chǎn)生負(fù)壓，空氣通過(guò)注射器筒和針?biāo)ㄖg的細(xì)小縫隙進(jìn)入溶液形成珠狀，轉(zhuǎn)化成泡沫。與Gillesberger技術(shù)不同的是，MUS法通過(guò)所設(shè)置的注射器帽形成了“絕對(duì)”的負(fù)壓[8, 13]。除了法國(guó)的靜脈學(xué)專(zhuān)家外，一些意大利同行也嘗試過(guò)這種方法，但并不完全滿(mǎn)意。 分別在一年和兩年后，Sadoun和Benigni以及Santos Gaston發(fā)表了他們對(duì)Monfreux方法的改進(jìn)[8, 13]。2000年，Tessari以視頻文件中第一次介紹了他的著名的“渦流技術(shù)”（“tourbillon technique”），無(wú)需使用特殊器材即可制備出稠如奶油的泡沫，僅僅是使用普通的醫(yī)療器材（普通注射器和三通開(kāi)關(guān)）和幾個(gè)抽吸動(dòng)作。2001年Tessar發(fā)表了有關(guān)提高泡沫標(biāo)準(zhǔn)化的抽吸過(guò)程的更為詳細(xì)的說(shuō)明[14]。也就在2000年，F(xiàn)rullini描述了另一種制作泡沫的方法[15]：使用1個(gè)較小的連接器（connector）連接注射器和1個(gè)盛裝硬化劑液體的具有橡皮塞的藥瓶，使用類(lèi)似于Tessari法的抽吸動(dòng)作產(chǎn)生優(yōu)質(zhì)泡沫。2001年，文獻(xiàn)中提及一種“雙注射器技術(shù)”（double syringe system）或稱(chēng)為“Tessari-DSS”技術(shù)，用1個(gè)0.2-μm過(guò)濾器（用于空氣消毒）抽取空氣后以Tessari法制作泡沫[8, 13]。2002年以后，Wollmann等發(fā)表了關(guān)于不同變量及其對(duì)泡沫穩(wěn)定性和血液置換作用的因果關(guān)系的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)，結(jié)果表明液-氣比為1:4的泡沫穩(wěn)定性最好，對(duì)血液的置換能力最佳[8]。迄今為止，臨床上所使用的泡沫硬化劑都是在使用前臨時(shí)制備的。2001年開(kāi)始，英國(guó)BTG公司下屬的Provensis公司開(kāi)始了商用泡沫的研制和臨床試驗(yàn)。2008年，Varisolve歐洲III期臨床研究協(xié)作組公布了商用聚多卡醇微泡沫Varisolve的III期臨床試驗(yàn)結(jié)果[16]。2003年4月，歐洲專(zhuān)家在德國(guó)泰根塞（Tegernsee, Germany）召開(kāi)了“泡沫硬化療法歐洲共識(shí)會(huì)議”（ European Consensus Meeting on Foam Sclerotherapy）[17]。與會(huì)專(zhuān)家一致認(rèn)為泡沫硬化劑療法是靜脈曲張治療的有效方法之一。會(huì)議發(fā)表的共同聲明（general statements）確定了泡沫硬化劑（sclerosing foam）的定義，規(guī)范了臨時(shí)制備泡沫的方法，建議有液體硬化療法經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)生應(yīng)用泡沫硬化劑治療包括隱靜脈主干的粗大曲張靜脈。會(huì)議發(fā)表的共識(shí)聲明（consensus statements）對(duì)下肢靜脈曲張泡沫硬化療法的操作方法、療效判定進(jìn)行了詳細(xì)闡述。會(huì)后德國(guó)靜脈學(xué)會(huì)根據(jù)會(huì)議的內(nèi)容制定了“德國(guó)靜脈學(xué)會(huì)硬化療法指南”。2006年1月，來(lái)自11個(gè)國(guó)家的29名專(zhuān)家再次聚集德國(guó)泰根塞召開(kāi)了“第二屆泡沫硬化療法歐洲共識(shí)會(huì)議”（2nd European Consensus Meeting on Foam Sclerotherapy）[4]。為了保證泡沫硬化療法的安全性和效果，對(duì)第一屆會(huì)議提出的建議和聲明進(jìn)行了修訂和擴(kuò)展，重點(diǎn)集中在泡沫硬化療法的適應(yīng)證、液體硬化劑的濃度和泡沫硬化劑的用量、穿刺部位和方法、治療效果的臨床和超聲評(píng)價(jià)等。德國(guó)靜脈學(xué)會(huì)隨即修訂了“德國(guó)靜脈學(xué)會(huì)靜脈曲張硬化療法指南”[18]。四、泡沫硬化劑的臨時(shí)制作方法第一屆和第二屆泡沫硬化療法歐洲共識(shí)會(huì)議推薦了3種制作泡沫的方法[4, 17]：1．Monfreux法也被稱(chēng)為MUS方法（“Méthode MUS”），使用1支盛有液體硬化劑溶液的玻璃注射器產(chǎn)生泡沫。注射器端口用一個(gè)橡皮帽或塑料帽封閉。回抽注射器活塞產(chǎn)生負(fù)壓（subatmospheric pressure），經(jīng)注射器針筒與活塞之間的間隙將空氣抽入注射器內(nèi)，產(chǎn)生含有大氣泡的液態(tài)泡沫（fluid foam）。Monfreux泡沫的性質(zhì)因液體硬化劑溶液的濃度、所使用的注射器類(lèi)型和回抽活塞的方法而各不相同。2．Tessari法也稱(chēng)為渦流技術(shù)(Tourbillion technique）,早期曾被稱(chēng)為SFT法（sclerosing foam technique）。使用2個(gè)一次性塑料注射器產(chǎn)生硬化泡沫。一個(gè)注射器內(nèi)盛有液體硬化劑溶液，另一個(gè)注射器內(nèi)盛有空氣。兩個(gè)注射器的端口［最好使用具有Luer-Lock接頭的注射器（即螺口注射器）］與一個(gè)三通開(kāi)關(guān)（three-way-tap）連接呈90°角?？焖賮?lái)回推送兩個(gè)注射器的內(nèi)含物20次，在完成前10次推注后將通道口盡可能關(guān)小，通過(guò)由此形成的湍流產(chǎn)生泡沫。3．Tessari/DSS法即Tessari/雙注射器套裝技術(shù)（the double-syringe system technique）。以Tessari基本方法為基礎(chǔ)，使用兩個(gè)不含乳膠的10 ml一次性塑料注射器產(chǎn)生泡沫，其中一個(gè)注射器帶有橡膠活塞。一個(gè)注射器內(nèi)盛有1份液體硬化劑溶液，另一個(gè)注射器內(nèi)盛有4份空氣。兩個(gè)注射器的端口［最好使用具有Luer-Lock接頭的注射器（即螺口注射器）］與一個(gè)二通接頭（two-way-connector）連接呈180°角?？焖賮?lái)回推送兩個(gè)注射器的內(nèi)含物5次（通過(guò)緊握其中一個(gè)注射器的活塞產(chǎn)生附加壓力），再重復(fù)推送動(dòng)作7次（無(wú)附加壓力）。2006年召開(kāi)第二屆泡沫硬化療法歐洲共識(shí)會(huì)議時(shí)，已經(jīng)很少有人使用Monfreux泡沫，即使有也僅用于C2期靜脈曲張。幾乎所有的與會(huì)者均使用致密而粘滯的Tessari泡沫或Tessari/DSS泡沫行。用于制備泡沫硬化劑的氣體以空氣最為常用，也有人使用CO2、O2 或CO2-O2混合氣者。絕大多數(shù)靜脈學(xué)專(zhuān)家用于制備泡沫的液體硬化劑溶液為聚多卡醇或十四烷基硫酸鈉，所使用的濃度依被治療的病變類(lèi)型和病變血管的大小而定。最常用的液-氣比為1:4；對(duì)于網(wǎng)狀型靜脈曲張和毛細(xì)管擴(kuò)張，也有使用1:1～1:5者[4]。五、泡沫硬化劑的特性[19]泡沫是一種由相對(duì)少量的表面活性高分子（表面活性劑）液體和氣體構(gòu)成的非平衡分散體系（nonequilibrium dispersion）的氣泡。這些表面活性劑被優(yōu)先附著于氣液界面，具有液體向泡沫轉(zhuǎn)變的趨勢(shì)并影響泡沫穩(wěn)定性。泡沫硬化劑的注射技術(shù)不同于液體硬化劑。硬化泡沫注射入靜脈內(nèi)后呈團(tuán)狀（coherent bolus），阻止了血液對(duì)藥物的稀釋。因此，硬化治療的效果被顯著增強(qiáng)。把泡沫視為單一物質(zhì)是一種常見(jiàn)的錯(cuò)誤。事實(shí)上，泡沫的特性可因制作方法的不同而發(fā)生改變?？梢愿鶕?jù)不同的特征、并發(fā)癥發(fā)生率和適應(yīng)證制造出各不相同的泡沫。可根據(jù)氣泡的直徑［大型泡沫（froth foam），小型泡沫（mini-foam）和微泡沫（micro-foam）］或液體的相對(duì)含量（濕泡沫和干泡沫）進(jìn)行泡沫的分類(lèi)。氣泡的形狀是表面張力（surface tension）和界面應(yīng)力（interface forces）之間互相抗衡的結(jié)果。濕泡沫（wet foam）幾乎總是形成球形氣泡。濕泡沫的液體體積分?jǐn)?shù)的濕度（Wetness of the volume fraction of liquid）超過(guò)5%。干泡沫（dry foam）幾乎總是形成多面體氣泡，而且其液體體積分?jǐn)?shù)低于5%。濕泡沫的穩(wěn)定性最高，因?yàn)楫?dāng)氣泡為多面體時(shí)如干泡沫，表面張力與界面應(yīng)力之間互相抗衡較大。氣泡的直徑均一性也意味著較高的穩(wěn)定性，因?yàn)楦鶕?jù)LaPlace定律氣泡直徑越小內(nèi)壓越大，小氣泡向相鄰的大氣泡擴(kuò)散，小氣泡變得越來(lái)越小，最終消失，大氣泡越來(lái)越大，變得更不穩(wěn)定。臨時(shí)制備的硬化泡沫如Monfreux's泡沫通常表現(xiàn)為兩個(gè)階段的狀態(tài)，首先表現(xiàn)為具有多面體氣泡的干泡沫，再分散為較大的球形氣泡產(chǎn)生一個(gè)濕泡沫環(huán)境。更多的標(biāo)準(zhǔn)化硬化泡沫如Tessari's泡沫即使是在初始階段也表現(xiàn)為濕泡沫，因而具有更好的穩(wěn)定性和均一性。另外的泡沫分類(lèi)方法顧及其制作標(biāo)準(zhǔn)。根據(jù)制作標(biāo)準(zhǔn)可將泡沫分為低級(jí)（low grade）或中級(jí)（medium grade）的臨時(shí)制作的泡沫，而高級(jí)者為工業(yè)標(biāo)準(zhǔn)泡沫。即使泡沫似乎非常穩(wěn)定，但也總是在不斷地變化。影響泡沫穩(wěn)定性的三個(gè)因素：滲流（drainage）（使泡沫轉(zhuǎn)變成液體，直接影響泡沫結(jié)構(gòu)的穩(wěn)定性）、歧化（disproportionation，disproportion）［氣泡大小分布（bubble-size distribution）的變化］和聚結(jié)（coalescence）［氣泡融合（the fusion of bubbles）］。這三個(gè)因素在每一刻都可導(dǎo)致泡沫完全裂解。這一過(guò)程可被幾種方法所延緩如冷凍，但沒(méi)有必要在臨床中應(yīng)用，因?yàn)槠浒l(fā)揮各種治療作用的特點(diǎn)比泡沫持續(xù)時(shí)間更重要。泡沫的另一方面是對(duì)流體（rheology）或壓力的反應(yīng)。泡沫可以展現(xiàn)為不同的基本特征，呈固態(tài)、液態(tài)和氣態(tài)。事實(shí)上，硬化泡沫作為半固態(tài)（semi-solid）呈現(xiàn)出明顯的機(jī)械性能（mechanical property），當(dāng)被輕輕地注入靜脈內(nèi)時(shí)可抵抗推注壓力。但在注射器內(nèi)被強(qiáng)力推注時(shí)則為液態(tài)反應(yīng)［可注射性（syringeability）］，最后氣泡終究會(huì)破裂，整個(gè)泡沫分解為液體和氣體。泡沫顯示出一些優(yōu)越的特性如粘附性（adhesiveness）和致密性（compactness）。這些性質(zhì)使得泡沫在注射后易于控制，以排開(kāi)血液降低其稀釋效應(yīng)?？勺⑸湫裕╯yringeability）是泡沫的另一特性，使得泡沫可經(jīng)細(xì)小穿刺針注射而不改變其性質(zhì)。以同等量的液體制作較大劑量的泡沫（greater volume for the same quantity of liquid agent）是可能的，使之可治療長(zhǎng)段靜脈。只要泡沫具有較長(zhǎng)的持續(xù)時(shí)間即可保證其治療作用。另外，泡沫可促進(jìn)血管痙攣的發(fā)生（enhanced spasm generation），使之較少被受累靜脈內(nèi)的血液稀釋。泡沫的其他特性包括超聲可視性（echo visibility）以及對(duì)硬化能力的增強(qiáng)作用（enhancement of sclerosing power）從而減少了藥物的用量、降低了藥物濃度。泡沫對(duì)內(nèi)皮的選擇性作用（selectivity of action on endothelium）使之溢出血管外時(shí)對(duì)組織損傷的風(fēng)險(xiǎn)減小。必須強(qiáng)調(diào)的是每種類(lèi)型的泡沫都具有不同的性質(zhì)和特征。六、泡沫硬化療法的臨床應(yīng)用泡沫硬化療法的適應(yīng)證和禁忌證錄自意大利靜脈學(xué)會(huì)靜脈和淋巴疾病診斷和治療指南2004年版（Guidelines for the diagnosis and therapy of the vein and lymphatic disorders, the Italian College of Phlebology, Revision 2004）[20]和德國(guó)靜脈學(xué)會(huì)靜脈曲張硬化療法指南2007年版[18]。操作方法改編自第二屆泡沫硬化療法歐洲共識(shí)會(huì)議聲明[4]和德國(guó)靜脈學(xué)會(huì)靜脈曲張硬化療法指南2007年版[18]。療效、安全性和并發(fā)癥來(lái)自最新報(bào)道的臨床試驗(yàn)、薈萃分析和系統(tǒng)評(píng)價(jià)。（一）適應(yīng)證硬化治療的目的在于治療靜脈曲張和預(yù)防可能并發(fā)癥、減輕或消除現(xiàn)有的癥狀、改善病理性血液動(dòng)力學(xué)狀況、達(dá)到滿(mǎn)足美容和功能要求的良好效果。原則上，所有類(lèi)型的靜脈曲張均適合硬化治療，特別是：主干靜脈（大隱靜脈和小隱靜脈）、側(cè)枝靜脈、伴穿通靜脈功能不全的靜脈曲張、網(wǎng)狀型靜脈曲張、蜘蛛型靜脈曲張、治療后殘余和復(fù)發(fā)的靜脈曲張、外生殖器和外生殖器周?chē)o脈曲張、周?chē)o脈性潰瘍和靜脈畸形。（二）禁忌證1. 絕對(duì)禁忌證：已知對(duì)硬化劑過(guò)敏、嚴(yán)重的全身疾病、急性深靜脈血栓、硬化治療區(qū)局部感染或嚴(yán)重的全身感染、持續(xù)制動(dòng)和限制臥床、周?chē)鷦?dòng)脈閉塞性疾病晚期（Ⅲ或Ⅳ期）、甲狀腺機(jī)能亢進(jìn)（使用含碘硬化劑時(shí)）、妊娠（除非存在強(qiáng)制性醫(yī)學(xué)原因）、已知癥狀性卵圓孔未閉。2. 相對(duì)禁忌癥：失代償?shù)耐炔克[、糖尿病晚期并發(fā)癥（如多發(fā)性神經(jīng)病變）、動(dòng)脈閉塞性疾?、蚱?、一般健康狀況不佳、支氣管哮喘、明顯的過(guò)敏體質(zhì)、已知血栓形成傾向或高凝狀態(tài)伴或不伴深靜脈血栓病史、已知無(wú)癥狀性卵圓孔未閉、存在血栓栓塞事件的高危因素、既往泡沫硬化治療出現(xiàn)視覺(jué)障礙或神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙。（三）使用泡沫硬化劑治療下肢靜脈曲張的方法和效果1．超聲引導(dǎo)下使用泡沫硬化劑治療下肢靜脈曲張的方法⑴ 穿刺和注射: 直接穿刺行大隱靜脈治療時(shí)，建議于股部近側(cè)行靜脈穿刺。如果使用長(zhǎng)導(dǎo)管，建議于膝下建立入路。 直接穿刺行小隱靜脈治療時(shí)，建議于小腿近側(cè)或中段行靜脈穿刺。 治療穿通靜脈時(shí)，建議不宜直接注射入受累靜脈。⑵ 泡沫的制作、濃度和容量： 建議對(duì)所有適應(yīng)證均采用Tessari法和Tessari/DSS法制作泡沫硬化劑。 接受和/或建議對(duì)所有適應(yīng)證均采用空氣作為制作泡沫硬化劑的氣體成分。也可使用二氧化碳和氧氣的混合物。 制作泡沫硬化劑的液體硬化劑和氣體的推薦比例為1＋4（1份液體加4份氣體）。1＋1和1＋5之間的比例用于網(wǎng)狀型和蜘蛛型靜脈曲張，但多數(shù)使用1＋4的比例。 每次靜脈穿刺的泡沫推薦用量見(jiàn)表1、推薦濃度見(jiàn)表2和表3。 每條腿每個(gè)療程（單次注射或多次注射給予）的推薦最大泡沫用量為10mL。 在治療較粗大的曲張靜脈時(shí)，泡沫硬化劑應(yīng)盡可能粘稠。表1 每次靜脈穿刺的泡沫用量 每次穿刺的平均泡沫用量（mL） 每次穿刺的最大泡沫用量（mL）大隱靜脈 2～4 6小隱靜脈 2～4 4交通靜脈 4 6復(fù)發(fā)性靜脈曲張 4 8穿通靜脈 2 4網(wǎng)狀型靜脈曲張 ＜0.5 ＜1蜘蛛型靜脈曲張 ＜0.5 ＜0.5靜脈畸形 2～6 ＜8表2 各種適應(yīng)證的聚多卡醇濃度 液體 0.25% 0.5% 1% 2% 3% 4%大隱靜脈 + ++ ++ 小隱靜脈 + ++ + 交通靜脈 ++ 復(fù)發(fā)性靜脈曲張 (+) ++ ++ + 穿通靜脈 (+) ++ + (+) 網(wǎng)狀型靜脈曲張 (+) (+) ++ + 蜘蛛型靜脈曲張b ++★ (+)★ (+)★ 靜脈畸形 + ++ + 注：上述濃度是指用于制作硬化泡沫的液態(tài)聚多卡醇溶液的濃度。++ 表示大多數(shù)專(zhuān)家用于制作泡沫+ 表示有專(zhuān)家使用，但不如++常見(jiàn)(+) 表示某些或少數(shù)專(zhuān)家使用或不常用++★ 對(duì)于蜘蛛型靜脈曲張的硬化治療，建議首先使用聚多卡醇液體。(+)★ 如果使用聚多卡醇泡沫，建議給予小劑量的0.25%的泡沫，也可用0.5%。表3 各種適應(yīng)證的十四烷基硫酸鈉濃度 液體 0.2% 0.5% 1% 2% 3%大隱靜脈 (+) + + ++小隱靜脈 (+) ++ + +交通靜脈 (+) + ++ (+) 復(fù)發(fā)性靜脈曲張 + ++ ++ ++穿通靜脈 + ++ + (+)網(wǎng)狀型靜脈曲張 ++★ ++★ +★ +★ 蜘蛛型靜脈曲張b ++★★ +★ 注：上述濃度是指用于制作硬化泡沫的液態(tài)十四烷基硫酸鈉溶液的濃度。++ 表示大多數(shù)專(zhuān)家用于制作泡沫+ 表示有專(zhuān)家使用，但不如++常見(jiàn)(+) 表示某些或少數(shù)專(zhuān)家使用或不常用★ 絕大多數(shù)專(zhuān)家不推薦以十四烷基硫酸鈉進(jìn)行網(wǎng)狀型靜脈曲張的泡沫硬化治療。如果以十四烷基硫酸鈉行泡沫硬化治療，首選濃度為0.2%，多不使用0.5%和1%。★★ 不推薦以十四烷基硫酸鈉進(jìn)行蜘蛛型靜脈曲張的泡沫硬化治療。如果以十四烷基硫酸鈉行泡沫硬化治療，濃度為0.2%。⑶ 安全措施： 采取以下措施提高大隱靜脈和小隱靜脈泡沫硬化治療中的安全性： 避免立即壓迫注射區(qū) 使用超聲監(jiān)控泡沫的分布 注射高度粘稠的泡沫 保證患者或腿部在2～5分鐘內(nèi)不移動(dòng)，不行Valsalva動(dòng)作，其他肌肉也不能運(yùn)動(dòng) 如果在深靜脈系統(tǒng)內(nèi)發(fā)現(xiàn)較大劑量的泡沫，鼓勵(lì)主動(dòng)活動(dòng)肌肉如反復(fù)屈曲足部 已知存在卵圓孔未閉者為泡沫硬化治療的相對(duì)禁忌證。對(duì)于這種病人，建議采取取以下措施： 患者應(yīng)保持臥位較長(zhǎng)時(shí)間（8～30分鐘） 僅使用小劑量的泡沫（2-mL）或使用液體硬化治療 避免Valsalva動(dòng)作 患者腿部抬高30-cm。 在泡沫硬化治療前，沒(méi)有必要進(jìn)行卵圓孔未閉的特殊檢查。 患者病史中具有血栓栓塞高度風(fēng)險(xiǎn)者和已知血栓形成傾向者（特別是同時(shí)存在血栓栓塞高度風(fēng)險(xiǎn)者）為泡沫硬化治療的相對(duì)禁忌證。對(duì)于這些病人，建議采取取以下措施： 實(shí)施藥物性血栓預(yù)防，使用適量低分子肝素（遵循相關(guān)指南/建議） 實(shí)施機(jī)械性血栓預(yù)防 使用低濃度的硬化劑制作泡沫 根據(jù)個(gè)案的具體情況決定（進(jìn)行基于特殊適應(yīng)證的效益～風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估） 泡沫硬化治療前，沒(méi)有必要進(jìn)行血栓形成傾向的特殊檢查。⑷ 病人告知： 在泡沫硬化治療前，應(yīng)告知病人治療的風(fēng)險(xiǎn)和可能的不良反應(yīng)；液體硬化治療前亦然。另外，還應(yīng)告訴病人： 存在色素沉著過(guò)度和炎癥的稍高風(fēng)險(xiǎn) 存在漸進(jìn)性（短暫的）神經(jīng)癥狀的風(fēng)險(xiǎn) 存在漸進(jìn)性（短暫的）視覺(jué)障礙的風(fēng)險(xiǎn) 存在觸發(fā)偏頭痛的風(fēng)險(xiǎn) 在液體硬化治療前，應(yīng)告知病人預(yù)期的治療效果。另外，還應(yīng)告訴病人： 短期效果非常滿(mǎn)意 可能需要進(jìn)一步治療，對(duì)某些病人甚至是必要的，特別是粗大的靜脈曲張 泡沫硬化治療比液體硬化治療更有效⑸ 泡沫硬化治療中的彩超引導(dǎo) 對(duì)于病人和病人的腿部，泡沫硬化療法的治療效果的評(píng)價(jià)應(yīng)臨床表現(xiàn)尤其是癥狀為基礎(chǔ)。 對(duì)于大隱靜脈、小隱靜脈、交通靜脈、復(fù)發(fā)性靜脈曲張、穿通靜脈和靜脈畸形，泡沫硬化療法的治療效果的評(píng)價(jià)可輔以彩色多普勒超聲。 對(duì)于體表不可見(jiàn)的曲張靜脈，彩色多普勒超聲是避免穿刺失誤的重要設(shè)備。對(duì)于體表不可見(jiàn)的大隱靜脈、小隱靜脈、穿通靜脈以及體表不可見(jiàn)的腹股溝和國(guó)窩的靜脈曲張的直接穿刺，超聲顯像（彩超引導(dǎo)更佳）是必要的。 對(duì)于其他體表不可見(jiàn)的靜脈曲張推薦彩超引導(dǎo)。泡沫硬化療法的治療效果評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)見(jiàn)表3.4。表4 泡沫硬化療法的療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)分級(jí)/名稱(chēng) 彩超標(biāo)準(zhǔn) 臨床標(biāo)準(zhǔn) 癥狀2成功 無(wú)逆流 (a) 靶靜脈完全消失或“纖維條索”（靶靜脈區(qū)內(nèi)不可壓縮的條索狀回聲）(b)靶靜脈節(jié)段完全閉塞（不可壓縮）(c)靶靜脈未閉合，可見(jiàn)管徑縮小和前向血流 正常（如無(wú)肉眼可見(jiàn)的靜脈曲張） 消失或改善1部分成功 逆流<1 s 部分不可壓縮和 靶靜脈節(jié)段部分閉塞和 管徑縮小 正?；蚋纳疲ㄈ巛^小的肉眼可見(jiàn)靜脈曲張） 消失或改善0未成功 逆流>1 s或無(wú)變化 完全（或不完全）未閉合 管徑無(wú)變化 無(wú)變化或加重（如曲張靜脈增粗或CEAP標(biāo)準(zhǔn)惡化） 無(wú)變化或加重更多的信息： 病人取直立位行彩色多普勒超聲檢查。 閉塞靜脈節(jié)段的長(zhǎng)度必須與硬化治療所閉塞的功能不全的靜脈節(jié)段作比較（因此在注射硬化劑前必須勾畫(huà)出擬治療的靜脈節(jié)段）。這對(duì)于確定硬化治療后“全部靜脈”是否閉塞是非常重要的。 在Vasalva動(dòng)作下或遠(yuǎn)側(cè)壓迫/去壓迫時(shí)評(píng)價(jià)靜脈逆流。 在癥狀評(píng)價(jià)方面，可適當(dāng)?shù)厥褂酶?xì)的標(biāo)準(zhǔn)化癥狀評(píng)分如VCSS；使用另外的從1到10的視覺(jué)類(lèi)比評(píng)分也簡(jiǎn)單實(shí)用。 在臨床評(píng)價(jià)方面，可適當(dāng)?shù)厥褂酶?xì)的標(biāo)準(zhǔn)化分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)如CEAP分級(jí)。 在同時(shí)給予藥物和美容處理時(shí)，應(yīng)分別使用兩種評(píng)價(jià)方法。 本療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)適用于所有血管內(nèi)治療技術(shù)（激光、射頻和硬化療法），易于相互比較。 應(yīng)詳細(xì)記錄治療的次數(shù)（注射劑和療程）和治療的類(lèi)型。2．超聲引導(dǎo)下使用泡沫硬化劑治療下肢靜脈曲張的效果已發(fā)表的大量臨床病例研究和臨床對(duì)照試驗(yàn)提供了無(wú)庸置疑的證據(jù)支持使用泡沫硬化劑治療下肢靜脈曲張。2003年，Belcaro等[21]發(fā)表了一項(xiàng)前瞻性隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的10年結(jié)果。這項(xiàng)研究以前瞻性隨機(jī)對(duì)照的方法比較了6種治療選擇的結(jié)果：液化硬化療法（A組）、大劑量液體硬化療法（B組）、多重結(jié)扎術(shù)（multiple ligations）（C組）、點(diǎn)式抽剝術(shù)（Stab avulsion）（D組）、泡沫硬化療法（E組）和外科手術(shù)（結(jié)扎）聯(lián)合液體硬化治療（F組）。研究的終點(diǎn)取決于下肢動(dòng)態(tài)靜脈壓（ambulatory venous pressure，AVP）和靜脈再充盈時(shí)間（refilling time，RT）的變化、彩色多普勒超聲返流信號(hào)的表現(xiàn)、復(fù)發(fā)的數(shù)量或新發(fā)靜脈功能不全的部位。6種治療方法的病例數(shù)、肢體數(shù)和被治療靜脈節(jié)段具有可比性，年齡和性別分布也具有可比性。5年新發(fā)靜脈曲張的發(fā)生率，手術(shù)加液體硬化療法組和多重結(jié)扎術(shù)組為34%，泡沫硬化療法組和大劑量液體硬化療法組為44%，液體硬化療法組為48%。10年時(shí)新發(fā)靜脈曲張的發(fā)生率在F組的37%到A組的56%之間變動(dòng)。各組之間的下肢動(dòng)態(tài)靜脈壓相當(dāng)。10年時(shí)普遍出現(xiàn)下肢動(dòng)態(tài)靜脈壓升高而再充盈時(shí)間下降（提示返流減輕），各組之間的結(jié)果相當(dāng)。10年時(shí)各治療組的新發(fā)靜脈功能不全的部位也相似。結(jié)果提示如果正確完成各項(xiàng)操作，所有治療方法具有相似的效果。對(duì)于經(jīng)選擇的病例，大劑量液體硬化療法和泡沫硬化療法可獲得與外科手術(shù)相媲美的效果；但是，“標(biāo)準(zhǔn)”的小劑量液體硬化療法的效果似乎較差。Hamel-Desnos等[22]將85例下肢靜脈曲張病人隨機(jī)分為泡沫硬化劑治療組（n=45）和液體硬化劑治療組（n=43）。兩組病人分別在超聲引導(dǎo)下直接穿刺大隱靜脈注入3%聚多卡醇溶液或DSS泡沫2.0或2.5ml。3周后隨訪(fǎng)示使用DSS泡沫和液體硬化劑的兩組病人大隱靜脈返流的消除率分別為84%和40%（P＜0.01）。6個(gè)月時(shí)，液體硬化劑治療組6例病人出現(xiàn)血管再通，泡沫硬化劑治療組2例病人血管再通；1年后，兩組中均未見(jiàn)更多的血管再通者。兩組病人的不良反應(yīng)無(wú)差異。結(jié)果表明泡沫硬化劑對(duì)消除大隱靜脈返流優(yōu)于液體硬化劑。2005年，Rao等[23]發(fā)表了一項(xiàng)比較聚多卡醇和十四烷基硫酸鈉對(duì)下肢靜脈曲張和毛細(xì)管擴(kuò)張療效和安全性的前瞻性雙盲對(duì)照試驗(yàn)的結(jié)果。排除隱股靜脈連接點(diǎn)功能不全的病人，按其靜脈曲張的大小進(jìn)行分類(lèi)（直徑＜1 mm, 1～3 mm和3～6 mm）。每條肢體根據(jù)曲張靜脈的大小隨機(jī)使用0.5%、1%的聚多卡醇溶液或 1% 聚多卡醇泡沫，或0.25%、0.5%的十四烷基硫酸鈉溶液或0.5%十四烷基硫酸鈉泡沫進(jìn)行治療。由4名醫(yī)生獨(dú)立評(píng)估、盲法治療，對(duì)治療前和治療后12周獲得的照片進(jìn)行隨機(jī)評(píng)價(jià)。同時(shí)進(jìn)行病人滿(mǎn)意度評(píng)分和總體臨床好轉(zhuǎn)率評(píng)價(jià)。結(jié)果顯示，使用聚多卡醇和十四烷基硫酸鈉單次治療后所有病人的所有靜脈的好轉(zhuǎn)率平均為83%。病人對(duì)治療滿(mǎn)意，無(wú)論使用哪種硬化劑和何種大小的靜脈。兩組病人的不良反應(yīng)無(wú)明顯差異。結(jié)果表明，聚多卡醇和十四烷基硫酸鈉都是治療下肢靜脈曲張和毛細(xì)管擴(kuò)張的安全、有效的硬化劑，病人耐受很好，顯示了相似的治療結(jié)果。2006年，Alòs等[24]發(fā)表了比較聚多卡醇液體和泡沫的效果和安全性的臨床對(duì)照試驗(yàn)結(jié)果。75例患有網(wǎng)狀型靜脈曲張或復(fù)發(fā)性靜脈曲張的病人（男性6例，女性69例）對(duì)相似的曲張靜脈區(qū)使用等量的硬化劑以液體和Tessari泡沫形式進(jìn)行治療，共進(jìn)行了150次治療。硬化劑濃度根據(jù)超聲測(cè)量的靜脈直徑進(jìn)行調(diào)整，泡沫組給予比液化組低50%的濃度。術(shù)后15、30、90和365天進(jìn)行臨床評(píng)價(jià)（疼痛、炎癥、色素沉著）和超聲檢查（血管腔的直徑和血管的硬化長(zhǎng)度）。結(jié)果顯示，90天時(shí)泡沫組的血管完全硬化率優(yōu)于液體組（94.4%對(duì)53%，P＜0.01），泡沫可使更大范圍的血管被硬化（10.1cm對(duì)7.2cm，P＜0.01）。使用泡沫硬化劑時(shí)疼痛、炎癥表現(xiàn)和色素沉著似乎更為多見(jiàn)，具有明顯的統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。兩組病人的滿(mǎn)意度相似。結(jié)果表明，盡管泡沫硬化劑具有較高的輕度不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)，但對(duì)靜脈的硬化效果似乎優(yōu)于液體硬化劑。Bountouroglou等[25]報(bào)道了比較超聲引導(dǎo)下泡沫硬化療法聯(lián)合隱股靜脈結(jié)扎術(shù)與外科手術(shù)（隱股靜脈結(jié)扎術(shù)加大隱靜脈剝脫術(shù)和點(diǎn)式抽剝術(shù)）的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的早期結(jié)果。適合日間手術(shù)的60例因大隱靜脈功能不全的原發(fā)性靜脈曲張病人，隨機(jī)分入局麻下超聲引導(dǎo)下泡沫硬化療法聯(lián)合隱股靜脈結(jié)扎術(shù)組（n=30）和全麻下外科手術(shù)組（n=30）。研究方案包括病史、體格檢查、CEAP分級(jí)評(píng)價(jià)、靜脈嚴(yán)重程度評(píng)分（venous clinical severity score，VCSS）、完成Aberdeen靜脈曲張問(wèn)卷（Aberdeen vein questionnaire，AVQ）和彩色多普勒超聲檢查。結(jié)果顯示，所有治療均按計(jì)劃完成；泡沫硬化療法組的中位數(shù)恢復(fù)正?；顒?dòng)時(shí)間明顯少于常規(guī)外科手術(shù)組（2天對(duì)8天；P＜0.001，Mann-Whitney檢驗(yàn)），硬化療法組的AVQ評(píng)分也明顯低于常規(guī)外科手術(shù)組（46%對(duì)40%；P＜0.001，Mann-Whitney檢驗(yàn)），硬化療法組完成治療需要的時(shí)間少于常規(guī)外科手術(shù)組（45分鐘對(duì)85分鐘；P＜0.001，Mann-Whitney檢驗(yàn)），硬化治療組的總成本明顯低于常規(guī)外科手術(shù)組（372.97英磅對(duì)1120.64英磅；P＜0.001，Mann-Whitney檢驗(yàn)）；術(shù)后3周時(shí)，兩組病人的并發(fā)癥發(fā)生率無(wú)明顯差異，平均CEAP分級(jí)從術(shù)前的4級(jí)下降至1級(jí)，VCSS評(píng)分硬化治療組從術(shù)前的5分下降至1分、外科手術(shù)組從術(shù)前的7分下降至3分（P＜0.001，Wilcoxon檢驗(yàn)）。硬化治療組中4例病人發(fā)生血管再通需再次行泡沫硬化治療，因此早期血管閉塞率為87%。結(jié)果表明，與常規(guī)外科手術(shù)（隱股靜脈結(jié)扎術(shù)加大隱靜脈剝脫術(shù)和點(diǎn)式抽剝術(shù)）相比，超聲引導(dǎo)下自作主張泡沫硬化療法聯(lián)合隱股靜脈連接點(diǎn)結(jié)扎術(shù)費(fèi)用低廉、治療時(shí)間短、恢復(fù)迅速。2007年，Ceulen等[26]發(fā)表了一項(xiàng)比較1%和3%聚多卡醇泡沫效果和不良反應(yīng)的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的1年隨訪(fǎng)結(jié)果。80例按序編號(hào)的原發(fā)性大隱靜脈功能不全合并隱股靜脈連接點(diǎn)功能不全的病人，隨機(jī)使用1%或3%聚多卡醇泡沫進(jìn)行治療。以彩色多普勒超聲于治療前和隨訪(fǎng)期內(nèi)評(píng)價(jià)返流的存在與否。1年后，兩組病人的大隱靜脈閉塞存在臨床相關(guān)差異（1%濃度組的69.5%對(duì)3%濃度組的80.1%），但無(wú)明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P=0.249）。隨訪(fǎng)1年后，3%聚多卡醇泡沫組表現(xiàn)出比1%濃度組更好的外觀改善。結(jié)果表明，3%聚多卡醇泡沫似乎比1%聚多卡醇泡沫更為有效，兩組病人的不良反應(yīng)大致相同。Hamel-Desnos等[27]報(bào)道了一項(xiàng)比較1%和3%聚多卡醇泡沫的多中心雙盲隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的2年隨訪(fǎng)結(jié)果。148例大隱靜脈返流（大隱靜脈直徑4～8mm）的病人隨機(jī)分為兩組，在超聲引導(dǎo)下分別以1%或3%聚多卡醇泡沫行單次硬化治療。采用含有消毒空氣的一次性注射器和Turbofoam機(jī)使泡沫的制作標(biāo)準(zhǔn)化。使用彩超于3周、6個(gè)月、1年、18個(gè)月和2年評(píng)價(jià)結(jié)果。治療成功的主要標(biāo)準(zhǔn)為靜脈返流消失，次要標(biāo)準(zhǔn)為靜脈閉塞的長(zhǎng)度（僅在3周時(shí)用超聲測(cè)量）。結(jié)果顯示，每組各74例病人；3%組平均泡沫用量為4.4ml、1%組為4.6ml。3周后，3%組中96%的病人（71例）返流消失，1%組中88%的病人（68例）返流消失，兩組比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異；3%組的靜脈平均閉塞長(zhǎng)度為38cm，1%組為34cm，兩組比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。2年時(shí)14例病人失訪(fǎng)。2年后3%組中69%的病人返流消失，1%組中68%的病人返流消失。結(jié)果表明，1%和3%聚多卡醇泡沫對(duì)直徑小于8mm的大隱靜脈主干具有相同的硬化效果。2008年，Rabe等[28]發(fā)表了比較標(biāo)準(zhǔn)化聚多卡醇泡沫和液體聚多卡醇硬化治療大隱靜脈功能主干的療效和安全性的多中心隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)結(jié)果。106例因大隱靜脈功能不全引起的原發(fā)性靜脈曲張病人隨機(jī)使用3%的聚多卡醇泡沫或3%聚多卡醇液體進(jìn)行治療。主要療效指標(biāo)為末次治療后3個(gè)月彩超測(cè)量到隱股靜脈連接點(diǎn)下3cm處返流消失。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，泡沫硬化療法組治療成功的病人數(shù)明顯多于液體硬化治療組，返流消除率分別為69%和27%。泡沫硬化療法組的次要療效指標(biāo)如靜脈閉塞、返流時(shí)間、再充盈時(shí)間和病人滿(mǎn)意度等也更為明顯地改善。泡沫硬化療法組的平均治療次數(shù)為1.3次，液體硬化治療組為1.6次。不同研究中心的療效存在差別，6個(gè)中心的返流消除率為96%，其它4個(gè)中心為36%。高反應(yīng)率的中心對(duì)直徑較小的靜脈（7.4mm對(duì)8.4mm）首次注射較大劑量的泡沫（4.3ml對(duì)3.6ml）。兩組病人的不良反應(yīng)無(wú)差異。結(jié)果表明，標(biāo)準(zhǔn)化的3%聚多卡醇泡沫比3%聚多卡醇液體更為有效，二者的安全性相同。與其它研究相比所注射的泡沫用量相對(duì)較少。Ouvry等[29]報(bào)道了另一項(xiàng)比較聚多卡醇泡沫和聚多卡醇液體硬化治療大隱靜脈功能主干的療效和安全性的多中心隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)結(jié)果。95例主干直徑為4～8mm的大隱靜脈功能不全的病人隨機(jī)分為泡沫硬化劑組（n=47）和液體硬化劑組（n=48），兩組病人的性別、年齡、身高、體重和隱靜脈直徑無(wú)明顯差異。超聲引導(dǎo)下于大隱靜脈內(nèi)注射3%聚多卡醇溶液或3%聚多卡醇DSS泡沫2～2.5ml。術(shù)后3周和2年內(nèi)每6個(gè)月進(jìn)行臨床評(píng)價(jià)和彩超檢查。術(shù)后3周時(shí)，液體硬化劑組48例病人中17例（35%）返流完全消除，泡沫硬化劑組47例病人中40例（85%）返流完全消除（P＜0.001，Chi squared檢驗(yàn)）。泡沫硬化劑組的即刻血管痙攣發(fā)生率和超聲測(cè)量的血管閉塞長(zhǎng)度明顯較高。瘀癍、炎癥反應(yīng)或其它不良反應(yīng)的發(fā)生率無(wú)差異。6、12、18、24個(gè)月的隨訪(fǎng)結(jié)果證實(shí)了Hamel-Desnos等[22]于2003年報(bào)道的這一隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的早期結(jié)果。2年的隨訪(fǎng)期中僅5例病人失訪(fǎng)。治療失敗率為本研究的最終結(jié)果分析指標(biāo)，泡沫硬化劑組的2年治療成功率為53%，液體石化劑組2年治療成功率為12%。結(jié)果表明，本研究中使用的泡沫硬化劑的療效是用于制作泡沫的液體硬化劑療效的兩倍。2007年，Jia等[6]在一項(xiàng)包括69項(xiàng)研究的系統(tǒng)評(píng)價(jià)中指出泡沫硬化療法的療效低于外科手術(shù)（風(fēng)險(xiǎn)比=0.86，95%可信區(qū)間=0.67～1.10）但優(yōu)于液體硬化療法（風(fēng)險(xiǎn)比=1.39，95%可信區(qū)間=0.91～2.11），認(rèn)為泡沫硬化劑與其他微創(chuàng)方法和外科手術(shù)相比較的證據(jù)不足。2008年，Luebke[30]等發(fā)表的一項(xiàng)比較射頻消融術(shù)、血管內(nèi)激光治療和泡沫硬化硬化療法安全性和療效的系統(tǒng)評(píng)價(jià)和薈萃分析中，通過(guò)對(duì)27項(xiàng)血管內(nèi)激光治療的研究、30項(xiàng)射頻消融術(shù)的研究和22項(xiàng)泡沫硬化療法的研究的分析，認(rèn)為合并隱股靜脈連接點(diǎn)功能不全的靜脈曲張病人行泡沫硬化治療的復(fù)發(fā)率高于射頻消融術(shù)和血管內(nèi)激光治療。2009年，van den Bos等[31]在一項(xiàng)比較靜脈曲張微創(chuàng)治療技術(shù)和外科剝脫術(shù)的薈萃分析中，追溯了64項(xiàng)研究并評(píng)價(jià)了12,320條肢體，平均隨訪(fǎng)期為32.2個(gè)月。3年后，外科剝脫術(shù)、泡沫硬化療法、射頻消融術(shù)和激光治療的估計(jì)合并成功率（estimated pooled success rates）（95%可信區(qū)間）分別為78%（70%～84%）、77%（69%～84%）、84%（75%～90%）和94%（87%～98%）。進(jìn)行隨訪(fǎng)期校正后，泡沫硬化療法和射頻消融術(shù)的療效與外科剝脫術(shù)相同（校正風(fēng)險(xiǎn)比=0.12，95%可信區(qū)間= －0.61～0.58；校正風(fēng)險(xiǎn)比=0.43，95%可信區(qū)間= －0.19～1.04）；血管內(nèi)激光治療的療效優(yōu)于外科剝脫術(shù)（校正風(fēng)險(xiǎn)比=1.13，95%可信區(qū)間= －0.40～1.87）、泡沫硬化療法（校正風(fēng)險(xiǎn)比=1.02，95%可信區(qū)間=0.28～1.75）和射頻消融術(shù)（校正風(fēng)險(xiǎn)比=0.71，95%可信區(qū)間= 0.15～1.27）。作者認(rèn)為，在缺乏大樣本的隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)時(shí)，微創(chuàng)技術(shù)治療下肢靜脈曲張的效果至少是與外科手術(shù)一樣。2008年，Varisolve歐洲III期臨床研究協(xié)作組[16]發(fā)表的商用聚多卡醇微泡沫Varisolve的III期臨床試驗(yàn)結(jié)果中發(fā)現(xiàn)，由血管外科醫(yī)生實(shí)施泡沫硬化治療時(shí)，聚多卡醇泡沫Varisolve的療效不如外科手術(shù)（Varisolve為68%，外科手術(shù)為87%），而由靜脈學(xué)專(zhuān)家實(shí)施泡沫硬化治療時(shí)3個(gè)月時(shí)的療效驚人地達(dá)到了93.8%。血管外科醫(yī)生施行泡沫硬化治療時(shí)效果降低的可能解釋是，事實(shí)上大多數(shù)血管外科醫(yī)生對(duì)粗大靜脈硬化治療的經(jīng)驗(yàn)有限，他們往往靠超聲技師完成彩超掃描并做出檢查報(bào)告。為了完成Varisolve技術(shù)，外科醫(yī)生必須學(xué)會(huì)使超聲探頭和手的動(dòng)作互相配合，或者必須在工作實(shí)踐中與超聲技師相互依賴(lài)。相反，靜脈學(xué)專(zhuān)家使用超聲引導(dǎo)下的硬化療法是其處理起源于主干的靜脈曲張的日常工作?？梢灶A(yù)見(jiàn)到一旦泡沫硬化治療技術(shù)充分發(fā)展并由經(jīng)驗(yàn)豐富的醫(yī)生實(shí)施，無(wú)論是外科醫(yī)生、靜脈學(xué)專(zhuān)家或是介入放射科醫(yī)生，其療效將與外科手術(shù)相當(dāng)。（四）使用泡沫硬化劑治療靜脈畸形的方法和效果1．超聲引導(dǎo)下使用泡沫硬化劑治療靜脈畸形的方法使用泡沫硬化劑治療靜脈畸形的首次大宗病例報(bào)道是來(lái)自西班牙格蘭納達(dá)的Cabrera于2003年發(fā)表的[32]。他所描述的操作方法要點(diǎn)包括： 每次治療可注射20～100ml微泡沫，相當(dāng)于液體硬化劑3～6ml。 使用的聚多卡醇濃度為0.25%~4%，取決于畸形血管團(tuán)的大小和治療區(qū)的血流動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)。肌間靜脈畸形（浸潤(rùn)型）需要使用較高濃度（3%～4%）。巨大靜脈畸形的周邊部分和Klippel-Trénaunay綜合征病人的淺靜脈擴(kuò)張應(yīng)使用較低濃度（0.25%～0.5%）治療。治療后的殘余部分使用1%～2%的濃度治療。 使用20-G×40-mm的注射針或20-G×51-mm的導(dǎo)管針，在彩超引導(dǎo)下注射微泡沫20~25 ml后，用注射器持續(xù)回抽以顯示微泡沫的稀釋程度。如果抽吸出紅色物，提示微泡沫被明顯稀釋?zhuān)瑧?yīng)抬高肢體或用手壓迫治療區(qū)以減少局部血容量，在某些情況下應(yīng)壓迫供動(dòng)脈主干。再次注射相似劑量的泡沫后應(yīng)達(dá)到的目標(biāo)是回抽得粉紅色或白色物（提示稀釋程度較輕或無(wú)稀釋?zhuān)?。有時(shí)，快速注射第二次用量，增加微泡沫的流速可獲得更大的置換血液的機(jī)械作用。 在下一次療程開(kāi)始前使用彩超評(píng)價(jià)每一療程的結(jié)果，觀察注射區(qū)內(nèi)的血管內(nèi)高回聲和不可壓縮性。 治療次數(shù)變動(dòng)在1～46次之間（平均12次）。每次治療的間隔時(shí)間為2～4周。Bergan等[33-35]在2005年、2006年和2007年發(fā)表的論文中提到使用25#蝶型針穿刺和注射1%或2%聚多卡醇Tessari泡沫治療靜脈畸形和Klippel-Trénaunay綜合征，使用彩超監(jiān)控治療進(jìn)程和治療效果，但對(duì)具體方法未作詳細(xì)描述。Nitecki 等[36]報(bào)道的超聲引導(dǎo)下使用泡沫硬化劑治療Klippel-Trenaunay綜合征所使用的方法引用的是Cabrera于2003年報(bào)道的方法。Yamaki等[37]使用1%聚多卡醇或3%十四烷基硫酸鈉Tessari泡沫，在超聲引導(dǎo)下將20-gauge塑料針刺入靜脈腔內(nèi)，回抽得血證實(shí)其位置后將充滿(mǎn)生理鹽水的細(xì)塑料管與針連接，再緩慢注射泡沫。超聲監(jiān)控確保泡沫泡沫位于血管內(nèi)。治療結(jié)束后，使用使用彈力繃帶壓迫維持3天以加強(qiáng)硬化作用。2．超聲引導(dǎo)下使用泡沫硬化劑治療靜脈畸形的效果2003年，Cabrera等[32]于發(fā)表的首次大宗病例報(bào)道中使用聚多卡醇微泡沫硬化療法治療了50例靜脈優(yōu)勢(shì)型先天性血管畸形患者。在這些病人中，男性18例，女性32例，年齡范圍8歲～62歲。根據(jù)漢堡分類(lèi)法將病人分為三組：第1組為浸潤(rùn)性病變（n=16），第2組為局限性病變（n=19），第3組為Klippel-Trenaunay綜合征型混合血管畸形（n=15）。主要療效終點(diǎn)定義為治療完成后病變大小的縮小（畸形血管團(tuán)完全消失、畸形血管團(tuán)縮小超過(guò)50%、畸形畸形血管團(tuán)縮小不足50%、無(wú)變化），通過(guò)病人的體格檢查包括MRI、醫(yī)學(xué)照片和彩超檢查評(píng)價(jià)次要療效終點(diǎn)；次要療效指標(biāo)包括客觀方面（如凝血功能的糾正、皮膚潰瘍愈合和出血事件減少）和主觀方面［包括疼痛、功能限制和病人自我評(píng)價(jià)（包括病變的色澤、大小、腫脹和外觀結(jié)果）的減輕］。要求病人或其父母以“優(yōu)（完全治愈）、良（明顯好轉(zhuǎn)）、中、無(wú)變化或加重”敘述最終結(jié)果。46例（92%）患者的臨床表現(xiàn)和影像學(xué)表現(xiàn)改善，僅4例對(duì)治療無(wú)反應(yīng)。在46例有效者中，18例（39%）畸形完全消失，15例（33%）畸形縮小超過(guò)50%，13例（28%）畸形縮小不足50%。在訴疼痛的39例病人中，25例疼痛消失，其余14例疼痛減輕。5例病人的慢性潰瘍均完全愈合，具有出血表現(xiàn)的9例病人均停止或減少。至于不良反應(yīng)，4例病人出現(xiàn)可自行消失的色素沉著。2例病人在0.5%聚多卡醇微泡沫進(jìn)行淺表病變硬化治療后出現(xiàn)小范圍壞死，另有1例病人由于藥物意外注入末梢動(dòng)脈出現(xiàn)較廣泛的皮膚壞死。未見(jiàn)出現(xiàn)深靜脈血栓、肺栓塞和神經(jīng)損害者。Pascarella等[33]于2005年和Bergan等[34, 35]于2006年和2007年報(bào)道了在彩超引導(dǎo)下使用1%或2%聚多卡醇Tessari泡沫治療10例靜脈畸形的結(jié)果。平均進(jìn)行了3.6 ± 2.8次（范圍1～10次）治療，所有病人外觀改善、疼痛癥狀緩解。2007年，Nitecki等[36]報(bào)道了在彩超引導(dǎo)下使用2%～4%聚多卡醇Tessari泡沫治療7例Klippel- Trenaunay綜合征的結(jié)果。7例病人，女性4例，男性3例，平均年齡26歲（范圍15～54歲）。所有病人主訴為因巨大靜脈曲張和葡萄酒色斑所致的肢體畸形，合并因下肢腫脹和沉重感所致的功能損害；CEAP分級(jí)C4級(jí)5例，C5級(jí)和C6級(jí)各1例。平均治療次數(shù)14.5次（范圍9～21次）。治療過(guò)程中未見(jiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)。7例病人訴癥狀和體征改善。7例病人中5例對(duì)外觀結(jié)果滿(mǎn)意。Tan等[38]使用2%十四烷基硫酸鈉Tessari泡沫治療對(duì)78例靜脈畸形病人進(jìn)行了硬化治療，其中6例病人失訪(fǎng)。72例病人，男性24例，女性48例，平均年齡31.7歲（范圍14～62歲）,其中7例為Klippel-Trénaunay綜合征。72例病人共進(jìn)行226次硬化治療，平均每例病人3.1次（范圍1～13次）。平均隨訪(fǎng)41個(gè)月（范圍21～84個(gè)月）。主要療效指標(biāo)包括病人敘述疼痛減輕、外觀和功能改善，還要求病人以“治愈（無(wú)癥狀）、明顯改善（良）、中度改善（中）、無(wú)變化或加重”對(duì)其最終結(jié)果進(jìn)行分級(jí)。次要療效終點(diǎn)定義為治療完成后以臨床和影像檢查評(píng)價(jià)畸形大小的縮小。治療完成后，療效為11例（15%）治愈、20例（28%）為良、17例（24%）為中、20例（28%）無(wú)變化、4例（5.6%）加重；靜脈畸形大小19例（54%）縮小，11例（31%）無(wú)變化，5例（14%）增大。無(wú)嚴(yán)重并發(fā)癥發(fā)生，發(fā)生7人次輕微并發(fā)癥（占治療次數(shù)的3.1%，占病例數(shù)的9.7%），包括皮膚壞死和/或潰瘍5例次、短暫性感覺(jué)異常1例次、輕度過(guò)敏反應(yīng)1例次。所有皮膚壞死的病例經(jīng)保守治療后緩解，無(wú)需皮膚移植。作者認(rèn)為，靜脈畸形的泡沫硬化治療使70%病人的癥狀得以改善，但完全治療并不常見(jiàn)，幾乎總是需要多次治療。2008年，Yamaki等[37]發(fā)表了比較超聲引導(dǎo)下泡沫硬化劑和液體硬化劑治療靜脈畸形臨床結(jié)果的前瞻性隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的結(jié)果。89例癥狀性靜脈畸形病人，男性22例，女性67例，平均年齡14.5歲。硬化劑使用1%聚多卡醇或10%油酸乙醇胺（ethanolamine oleate），聚多卡醇用于體積較小、位置淺表的病變，油酸乙醇胺用于體積較大、位置深在的病變；以Tessari法制作泡沫。病人隨機(jī)分成泡沫硬化劑組49例和液體硬化劑組40例，兩組病人的年齡和性別無(wú)明顯差異。末次治療后使用彩超隨訪(fǎng)6個(gè)月。彩超掃描的結(jié)果分為4種類(lèi)型：⑴ 消失型（disappeared group）：靜脈腔隙（venous space）閉塞，完全皺縮；⑵ 部分再通型（partially recanalized group）：靜脈腔隙部分再通、部分皺縮；⑶ 完全再通型（totally recanalized group）：靜脈腔隙完全再通，恢復(fù)到相同的大??；⑷ 加重型（worsened group）：靜脈腔隙完全再通，病情加重。泡沫硬化劑組的病變完全消失和部分再通病人明顯多于液體硬化劑組［44/49（89.8%）對(duì)25/40（62.5%），P=0.002］。兩組病人均未見(jiàn)相關(guān)嚴(yán)重并發(fā)癥。結(jié)果表明，使用聚多卡醇或油酸乙醇胺的超聲引導(dǎo)下泡沫硬化療法治療癥狀性靜脈畸形是安全、有效的，泡沫硬化療法的優(yōu)點(diǎn)在于減少液體硬化劑的用量和濃度，提高了療效。（五）使用泡沫硬化劑治療其它靜脈疾病1．精索靜脈曲張2008年，Gandini等[39]對(duì)244例連續(xù)編號(hào)的男性病人（平均年齡28.2歲，年齡范圍17～42歲）的280條精索靜脈曲張進(jìn)行了經(jīng)導(dǎo)管泡沫硬化治療。使用左側(cè)肘前區(qū)經(jīng)肱靜脈入路行睪丸靜脈選擇性插管，注入3%十四烷基硫酸鈉Tessari泡沫3～5ml。研究終點(diǎn)為精索靜脈曲張復(fù)發(fā)、疼痛緩解、精液參數(shù)改善和妊娠成功。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，技術(shù)成功率為97.1%（272/280）；225條曲張精索靜脈脈的全部隨訪(fǎng)期（平均40.3 ± 19.46個(gè)月）結(jié)果顯示8例（3.6%）出現(xiàn)Ⅱ-Ⅲ級(jí)精索靜脈曲張復(fù)發(fā)，有癥狀的170例病人中164例（96.5%）疼痛緩解，治療前不孕者的所有精液參數(shù)明顯好轉(zhuǎn)（P＜0.001），術(shù)前精液異常又渴望生育的59例病人中23例（39.0%）妊娠成功（平均隨訪(fǎng)28.6 ± 7.77個(gè)月）。結(jié)果表明，使用3%十四烷基硫酸鈉泡沫行精索靜脈曲張經(jīng)導(dǎo)管泡沫硬化治療復(fù)發(fā)率低、疼痛緩解率高，精液參數(shù)明顯改善，使渴望生育的術(shù)前精液異常者的受孕率顯著增高。Reiner等[40]報(bào)道了使用2%十四烷基硫酸鈉Tessari泡沫聯(lián)合可推動(dòng)纖毛簧圈（pushable fibered coils）治療16例青少年（16～19歲）精索靜脈曲張的結(jié)果。經(jīng)右股靜脈入路將7 F導(dǎo)引導(dǎo)管插入左側(cè)精索靜脈近段，再將5 F端孔Glide導(dǎo)管引入至精索靜脈內(nèi)，于腹股溝內(nèi)環(huán)平面置入第一枚簧圈（直徑大于精索靜脈直徑2mm）。在valsalva動(dòng)作下以戴鉛手套的手或內(nèi)襯紗布的止血鉗壓迫腹股溝管前、后行靜脈造影以顯示面條樣雜亂的平行走行的靜脈分支（“spaghettilike”parallel collateral veins）。注入液-氣比為1:1的2%十四烷基硫酸鈉Tessari泡沫2 ～3ml。再在骶髂關(guān)節(jié)上平面的精索靜脈內(nèi)置入第2枚簧圈，并在同一平面的精索靜脈內(nèi)注入2～3ml泡沫。16例病人均成功完成治療。平均隨訪(fǎng)5個(gè)月（范圍2～12個(gè)月），1例病人隨訪(fǎng)期內(nèi)未行臨床檢查或超聲檢查但其父母訴其靜脈曲張和癥狀持續(xù)存在；其余15例病人中1例病人超聲檢查示曲張精索靜脈明顯縮小但仍見(jiàn)超過(guò)3mm的輕度擴(kuò)張的靜脈，14例病人癥狀無(wú)緩解，1例病人雖然曲張靜脈團(tuán)消失但仍有輕微癥狀。作者認(rèn)為使用十四烷基硫酸鈉泡沫聯(lián)合簧圈栓塞可降低復(fù)發(fā)率。但根據(jù)筆者的經(jīng)驗(yàn)，二者聯(lián)合使用純屬無(wú)謂地增加成本而并不一定確實(shí)能降低復(fù)發(fā)率。2．卵巢靜脈曲張2008年，Gandini等[41]報(bào)道了對(duì)38例盆腔淤血綜合征的病人使用3%十四烷基硫酸鈉泡沫治療卵巢靜脈曲張的結(jié)果。38例病人，平均年齡36.9歲（范圍22～44歲）；盆腔疼痛合并性交困難23例（90.3%）、尿急9例（23.7%），盆腔疼痛在經(jīng)期加重者7例（18.4%）、在白天工作結(jié)束時(shí)加重者7例（18.4%）。所有病人以經(jīng)盆腔和經(jīng)陰道彩超明確診斷，顯示卵巢或盆腔靜脈曲張、直徑＞5mm并存在靜脈返流。經(jīng)右肘前靜脈入路將4-Fr Simmons 2造影導(dǎo)管超選擇插入左側(cè)卵巢靜脈。對(duì)于顯示盆腔交通靜脈的病例，于左側(cè)卵巢靜脈內(nèi)注射～30ml的3%十四烷基硫酸鈉Tessari泡沫；對(duì)于未顯示盆腔交通靜脈的病例，于經(jīng)左側(cè)卵巢靜脈遠(yuǎn)側(cè)將～30ml泡沫注射入曲張靜脈團(tuán)。對(duì)可能存在右側(cè)卵巢靜脈曲張的病人，換入4-Fr多用途導(dǎo)管經(jīng)造影證實(shí)右側(cè)卵巢靜脈曲張后，于右側(cè)卵巢靜脈遠(yuǎn)側(cè)注入～20ml的泡沫。手推造影顯示曲張靜脈無(wú)返流時(shí)終止注射泡沫。術(shù)后3、6和12個(gè)月使用癥狀嚴(yán)重程度評(píng)分（Symptom Severity Score）（以0～10分評(píng)價(jià)盆腔疼痛、性交困難、尿急和痛經(jīng)等癥狀的嚴(yán)重程度）問(wèn)卷、體格檢查和經(jīng)盆腔、經(jīng)陰道彩超進(jìn)行隨訪(fǎng)。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，所有病人在12個(gè)月隨訪(fǎng)期內(nèi)無(wú)復(fù)發(fā)，盆腔靜脈曲張的大小持續(xù)縮小，所有癥狀明顯改善（Student’s t檢驗(yàn)，P＜0.01）。作者認(rèn)為，經(jīng)導(dǎo)管泡沫硬化療法是治療女性卵巢靜脈曲張的一種安全有效的治療方法，復(fù)發(fā)率低并可顯著地減輕癥狀。3．痔Benin等[42]在可曲式內(nèi)鏡（flexible endoscope）下使用十四烷基硫酸鈉（Sotradecol）泡沫對(duì)250例II～I(xiàn)V級(jí)痔進(jìn)行了硬化治療。每處病變痔核內(nèi)注射泡沫1～2-mL，每次注射總量為6 -mL。評(píng)價(jià)療效的指標(biāo)為疼痛、出血和脫垂。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，出血和脫垂一般以2次硬化治療后消退，而疼痛通常在首次治療后即可消失；未見(jiàn)注射部位粘膜糜爛、膿腫形成、菌血癥或瘺管形成等并發(fā)癥發(fā)生。作者認(rèn)為，泡沫硬化劑以其粘附性和致密性使之具有體積較大、促進(jìn)血管痙攣并增強(qiáng)硬化效力的優(yōu)點(diǎn)，使用泡沫進(jìn)行硬化治療以小劑量的硬化劑和很小并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)而達(dá)到理想的效果。（六）泡沫硬化劑的安全性泡沫硬化劑是液體硬化劑和氣體（常用空氣，也有使用CO2和/或O2）按一定的體積比（常用1:4）組成的混合物。在理論上，氣體注射入血流中預(yù)示著發(fā)生氣體栓塞的可能性，而這正是人們對(duì)泡沫硬化硬化療法的主要安全性顧慮?？諝膺M(jìn)入靜脈后，對(duì)人體影響依其量與速度及機(jī)體狀態(tài)而不同，正常時(shí)血液僅能溶解很少量空氣而不致引起嚴(yán)重后果。如果大量空氣短時(shí)間內(nèi)迅速進(jìn)入循環(huán)，血液則形成氣泡阻塞血管即空氣栓塞。靜脈空氣栓塞的發(fā)病率和死亡率取決于氣體進(jìn)入量、進(jìn)入速度、氣體類(lèi)型和氣體進(jìn)入時(shí)患者的體位[43]。在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，靜脈空氣注射的致死劑量為超過(guò)1.8-mL/kgmin[44]；人體所能耐受的實(shí)際空氣量還不清楚，但靜脈空氣注射的致死量為100～300-mL（2-mL/kgmin）[45, 46]。早在1944年Orbach應(yīng)用“空氣阻滯技術(shù)”治療較大的曲張靜脈和大隱靜脈主干時(shí)，強(qiáng)調(diào)注射空氣的總量不應(yīng)當(dāng)超過(guò)3-mL[11]。1957年Meyer和Briicke注入過(guò)40-mL較大量的空氣，未出現(xiàn)栓塞或中風(fēng)等問(wèn)題[8]。大約在同一時(shí)期，除空氣之外其他氣體被用于放射診斷學(xué)，發(fā)表了關(guān)于血管內(nèi)注射二氧化碳的安全性以及用于X線(xiàn)顯示心腔內(nèi)結(jié)構(gòu)和血管[47, 48] ，靜脈注射量為50～100-mL[49, 50]。Bendib等[51]將200-mL的CO2注入10,000名患者的右心并未觀察到并發(fā)癥。Fermand等[52]以30-mL/s的速率注射CO2作為主動(dòng)脈造影的對(duì)比劑，未觀察到副作用，甚至單次檢查注入450-mL亦如此。盡管有在使用泡沫硬化劑治療后發(fā)生了較嚴(yán)重神經(jīng)并發(fā)癥的個(gè)案報(bào)道[53-56]，但多數(shù)文獻(xiàn)報(bào)道的不良反應(yīng)是可以接受的。2005年，Guss等[57]在一項(xiàng)前瞻性多中心注冊(cè)研究中觀察了12,173次硬化治療的并發(fā)癥。12,173次治療中，使用液體硬化劑者5,434次，使用泡沫硬化劑者6,395次，同時(shí)使用兩種硬化劑者344次。49次（0.4%）治療中出現(xiàn)各種并發(fā)癥，其中使用液體硬化劑者12次，使用泡沫硬化劑者37次。20次治療后出現(xiàn)短暫的視覺(jué)障礙（0.16%），其中19次為使用泡沫硬化劑或空氣阻滯技術(shù)者（0.3%）。輕微靜脈血栓形成的發(fā)生率為0.1%，血栓性靜脈炎的發(fā)生率為0.05 %。未見(jiàn)肺栓塞的發(fā)生，亦無(wú)出現(xiàn)頭痛者，唯一的1例嚴(yán)重并發(fā)癥為股靜脈血栓形成（0.02%）。2007年，匈牙利的Bihari等[58]報(bào)道他使用硬化劑注射療法治療下肢靜脈曲張25年的經(jīng)驗(yàn)，共對(duì)3,107例患者的4,025條肢體進(jìn)行了115,000次治療，早期主要使用液體硬化劑，近年來(lái)主要使用泡沫硬化劑。主要的不良反應(yīng)是局部注射點(diǎn)周?chē)膹浡造o脈炎充血或色素沉著。作者的結(jié)果和對(duì)匈牙利的調(diào)查統(tǒng)計(jì)顯示嚴(yán)重并發(fā)癥的發(fā)生率為1.5%，包括注射部位水皰、過(guò)敏反應(yīng)和深靜脈血栓形成，并未提及氣體栓塞或神經(jīng)并發(fā)癥。2007年，英國(guó)阿伯丁大學(xué)健康服務(wù)研究小組的Jia等[6]對(duì)69項(xiàng)關(guān)于下肢靜脈曲張泡沫硬化治療安全性和效果的研究進(jìn)行了系統(tǒng)評(píng)價(jià)和薈萃分析。結(jié)果顯示，嚴(yán)重不良事件的發(fā)生率中位數(shù)小于1%。其中在5項(xiàng)英語(yǔ)病例系列研究包括的1316例病人中僅見(jiàn)1例發(fā)生肺栓塞者；深靜脈血栓形成的發(fā)生率中位數(shù)為0.6%（范圍0～5.7%）；在2篇會(huì)議摘要包括的253例病人中動(dòng)脈不良事件的發(fā)生率中位數(shù)為2.1%（范圍1.4～2.8%）；在5項(xiàng)英語(yǔ)病例系列研究包括的781例病人中皮膚壞死的發(fā)生率中位數(shù)為1.3%（范圍0.3～2.6%），在5篇會(huì)議摘要或非英語(yǔ)研究中包括的766例病人中皮膚壞死的發(fā)生率中位數(shù)為0（范圍0～0.2%）。在發(fā)生中風(fēng)事件的2例個(gè)案報(bào)道中的病人均存在右向左分流的卵圓孔未閉或房間隔缺損。在泡沫硬化療法相關(guān)不良事件中，視覺(jué)障礙的發(fā)生率中位數(shù)為1.4%（范圍0～6%），所有報(bào)道的視覺(jué)障礙均不超過(guò)2小時(shí)；短暫性意識(shí)模糊的發(fā)生率中位數(shù)為0.5%（范圍0～1.2%），頭痛為14.2%（范圍5.4～23.0%），血栓性靜脈炎為4.7 %（范圍0～25.0%）。后期（超過(guò)30天后）血管叢生/皮膚著色/色素沉著的發(fā)生率中位數(shù)為17.8%（范圍0～66.7%）。在所有研究中局部神經(jīng)損傷的發(fā)生率不到1%，注射部位疼痛的發(fā)生率中位數(shù)為25.6%（范圍0.6～41.0%）。其他不良事件包括過(guò)敏反應(yīng)、血腫、血管外注射和腰背疼，在一項(xiàng)英語(yǔ)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中血腫的發(fā)生率為11.2%（29/259），在7項(xiàng)其他研究中報(bào)道其他不良事件的發(fā)生率范圍為0～6.2%。結(jié)果表明，泡沫硬化療法相關(guān)嚴(yán)重不良事件極少見(jiàn)（rare）。第二屆泡沫硬化療法歐洲共識(shí)會(huì)議對(duì)泡沫硬化劑的安全性進(jìn)行了重點(diǎn)討論，建議 MUS法泡沫硬化劑的用量應(yīng)控制在 4-mL 以下，SFT法泡沫硬化劑的用量 6～8-mL 是安全的；常規(guī)應(yīng)用40mL以?xún)?nèi)的泡沫硬化劑都未見(jiàn)嚴(yán)重并發(fā)癥，但超過(guò)這個(gè)劑量可見(jiàn)干咳、胸悶、一過(guò)性缺血性休克和黑朦等[4]。（七）泡沫硬化療法的并發(fā)癥及防治措施關(guān)于注射泡沫硬化劑后不良事件的效益/風(fēng)險(xiǎn)比（benefit/risk ratio）的描述、說(shuō)明和大多數(shù)評(píng)價(jià)仍然存在爭(zhēng)議。并發(fā)癥和不良反應(yīng)的發(fā)生率因研究方法以及作者的背景和個(gè)人實(shí)踐而各不相同。并發(fā)癥的發(fā)生率雖然很低，而嚴(yán)重并發(fā)癥極為特別，二者并不比其它治療方法多[57]。但是，幾個(gè)因素似乎是共同的。即使在解釋、處理和結(jié)論上存在一定的差別，但是某些一致性意見(jiàn)已經(jīng)開(kāi)始形成。已報(bào)道的并發(fā)癥類(lèi)型包括神經(jīng)/感覺(jué)并發(fā)癥（視覺(jué)障礙、偏頭痛、類(lèi)似于或?qū)嶋H的短暫性腦缺血發(fā)作或中風(fēng)）、肺部并發(fā)癥（心悸/胸悶）、血栓并發(fā)癥（血栓性淺靜脈炎、肌間靜脈叢血栓形成、下肢深靜脈血栓形成或肺栓塞）、壞死性并發(fā)癥（動(dòng)脈內(nèi)注射）以及從血管迷走神經(jīng)性暈厥到敗血癥的各種不同的非特異性不良反應(yīng)。必須強(qiáng)調(diào)的是，這些并不是與使用泡沫硬化劑本身相關(guān)的特殊并發(fā)癥，見(jiàn)于使用各種硬化劑進(jìn)行的靜脈疾病的硬化治療，只是液體硬化療法和泡沫硬化療法的并發(fā)癥發(fā)生率略有不同[54]。Munavalli等[59]將硬化療法的并發(fā)癥分為以下三種類(lèi)型： 常見(jiàn)但短暫的并發(fā)癥（Frequent, transient）： 毛細(xì)管擴(kuò)張性血管叢生（telangiectatic matting） 色素沉著（postsclerotherapy pigmentation） 注射部位疼痛（pain with injection） 刺癢(urtication post-injection）（聚多卡醇最重） 罕見(jiàn)但自限性的并發(fā)癥（Rare, self-limited）： 皮膚壞死（cutaneous necrosis） 血栓性淺靜脈炎（superficial thrombophlebitis） 神經(jīng)損傷（隱神經(jīng)、腓神經(jīng)） 短暫性視覺(jué)障礙（transient visual disturbances），特別偏頭痛病人 血尿（hematuria），特別是使用泡沫硬化劑和鉻酸甘油（chromated glycerin）者 罕見(jiàn)的嚴(yán)重并發(fā)癥（Rare, major）： 過(guò)敏反應(yīng)（anaphylaxis） 深靜脈血栓形成（deep vein thrombosis） 肺栓塞（pulmonary embolism）1．過(guò)敏反應(yīng)過(guò)敏反應(yīng)無(wú)疑是與硬化劑相關(guān)，而不是泡沫。過(guò)敏反應(yīng)發(fā)生率約0.3％，任何硬化劑均可引起，通常在治療后30分鐘內(nèi)發(fā)生，但亦可以發(fā)生于更晚期。所有清潔劑類(lèi)硬化劑均有重度過(guò)敏反應(yīng)的報(bào)道[60-69]，泡沫性硬化劑所致變態(tài)反應(yīng)的發(fā)生率低于液體硬化劑?？赡苁荌gE或IgG介導(dǎo)的內(nèi)皮細(xì)胞受刺激活化和/或血管旁肥大細(xì)胞釋放組織胺所致。處理過(guò)敏反應(yīng)的關(guān)鍵是盡早發(fā)現(xiàn)，每個(gè)治療室應(yīng)備有治療這些并發(fā)癥的預(yù)備方案和復(fù)蘇設(shè)備，醫(yī)務(wù)人員應(yīng)熟習(xí)基本搶救復(fù)蘇技術(shù)，備有急救藥和氧氣，應(yīng)知道如何和急救部門(mén)聯(lián)系。當(dāng)然必須告知患者硬化治療中潛在的過(guò)敏風(fēng)險(xiǎn)。過(guò)敏反應(yīng)的臨床表現(xiàn)包括氣道水腫、支氣管痙攣和循環(huán)衰竭。早期的癥狀和體征可較輕微，包括焦慮、瘙癢、噴嚏、咳嗽、蕁麻疹、血管性水腫、喘息和嘔吐，進(jìn)而發(fā)生循環(huán)衰竭和心力衰竭。因?yàn)榇嬖谘苄运[或支氣管痙攣的可能性，所以每例病人應(yīng)在呼吸正常時(shí)于頸部和胸部聽(tīng)診以檢查喘鳴音和哮鳴音。大多數(shù)時(shí)候，表現(xiàn)為輕微的局部或全身蕁麻疹。局部蕁麻疹在注射后立即出現(xiàn)，一般在治療后30分鐘消失，可使用口服抗組胺劑治療；但是，如果存在喘鳴音，則應(yīng)肌注苯海拉明和靜脈注射皮質(zhì)類(lèi)固醇。據(jù)估計(jì)硬化治療后支氣管痙攣發(fā)生于0.001%的病人，對(duì)吸入支氣管擴(kuò)張劑或靜脈注射氨茶堿有效。全身反應(yīng)者應(yīng)皮下注射腎上腺素0.2～0.5-mL，間隔5～15分鐘重復(fù)3～4次；靜脈注射抗組織胺劑和類(lèi)固醇。對(duì)嚴(yán)重反應(yīng)者必要時(shí)行氣管插管，采用急救措施。2．深靜脈血栓形成和肺栓塞深靜脈血栓形成和肺栓塞的個(gè)別病例已經(jīng)被報(bào)道，必須采取預(yù)防措施。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)過(guò)量的泡沫增加了深靜脈血栓形成的發(fā)生率。術(shù)前停用口服避孕藥。存在血栓形成傾向以及存在深靜脈血栓形成和肺栓塞個(gè)人史甚至家族史的病人必須得到更多的關(guān)注。對(duì)于使用低分子肝素或口服抗凝劑進(jìn)行預(yù)防是一種極具吸引力的選擇。為了減少深靜脈血栓形成的發(fā)生，Myers等[70]認(rèn)為應(yīng)使用高濃度的硬化劑、被治療的靜脈直徑不應(yīng)超過(guò)5-mm、泡沫用量應(yīng)限制在10-mL之內(nèi)。術(shù)中要求病人反復(fù)足部背屈[71]，有助于驅(qū)除進(jìn)入深靜脈內(nèi)的硬化劑。治療后病人先步行走動(dòng)15～30分鐘后再離開(kāi)治療區(qū)，步行有助于減緩淺表靜脈的壓力，增加流入深靜脈系統(tǒng)內(nèi)的血流。治療后病人一般穿Ⅰ級(jí)彈力襪（20～30mmHg）或Ⅱ級(jí)彈力襪（30～40mmHg）2周，頭7天白天和夜間全天持續(xù)穿著[72-75]。小規(guī)模的研究證明硬化治療后穿階梯彈力襪能改善療效，緩解硬化療法引起的不適，降低術(shù)后深靜脈血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)。治療后1～2周每天戶(hù)外活動(dòng)至少30～60分鐘，應(yīng)避免熱水浴、蒸汽浴等，因?yàn)闊釙?huì)使靜脈擴(kuò)張，亦應(yīng)避免舉重，特別是隱股靜脈結(jié)合處功能不全者，宜對(duì)病人提供書(shū)面建議。已報(bào)道深靜脈血栓形成的每個(gè)病例在3個(gè)月內(nèi)均無(wú)癥狀亦不導(dǎo)致后遺癥[76]。通過(guò)彈力襪或繃帶壓迫以及運(yùn)動(dòng)鍛煉后緩解，多無(wú)需使用抗凝劑。但必須強(qiáng)調(diào)治療后常規(guī)超聲檢查的必要性。3．神經(jīng)并發(fā)癥神經(jīng)并發(fā)癥包括短暫性視覺(jué)障礙、偏頭痛、類(lèi)似于或?qū)嶋H的短暫性腦缺血發(fā)作或中風(fēng)等癥狀，見(jiàn)于所有硬化劑，但更多見(jiàn)于泡沫硬化劑[53-59, 77-79]。神經(jīng)并發(fā)癥的形成機(jī)制仍然不太清楚，考慮為氣體栓塞可能，可能是氣泡經(jīng)右向左循環(huán)分流的通路（卵圓孔未閉或肺動(dòng)靜脈瘺）導(dǎo)致的大腦氣體栓塞。卵圓孔未閉在普通人群的發(fā)病率約15%～25% [80, 81]。心臟科醫(yī)生將鹽水和空氣混合物注射入臂部靜脈用于超聲診斷卵圓孔未閉，發(fā)生短暫性視覺(jué)障礙者極少見(jiàn)。因此，如果氣體栓塞是發(fā)病機(jī)制的話(huà)，那么短暫性視覺(jué)障礙的發(fā)生率要比已經(jīng)觀察到的要多得多。另一方面，短暫性視覺(jué)障礙也可發(fā)生于液體硬化劑注射后[57, 59]。即使短暫性視覺(jué)障礙在臨床上確實(shí)令人憂(yōu)慮，但重要的是，使病人了解這純屬短暫現(xiàn)象以打消疑慮、恢復(fù)信心是很有必要的。短暫性視覺(jué)障礙一般表現(xiàn)為閃光幻視、視力模糊乃至一過(guò)性黑朦，持續(xù)不超過(guò)2小時(shí)。出現(xiàn)盲點(diǎn)者多伴有其他視覺(jué)異常如視野局部模糊不清和不規(guī)則彩色圖案。短暫性視覺(jué)障礙可合并頭痛、惡心和血管迷走神經(jīng)性暈厥。一些病例可發(fā)生眼性偏頭痛，發(fā)生率低于0.1%。短暫性視覺(jué)障礙可在后續(xù)的硬化治療過(guò)程中再次出現(xiàn)。在注射泡沫時(shí)下肢抬高30°～45°并保持這種姿勢(shì)5～10分鐘時(shí)，注射泡沫后病人仰臥30分鐘，可避免此類(lèi)并發(fā)癥的發(fā)生[71, 82]。采取這個(gè)動(dòng)作的目的在于使下肢內(nèi)的泡沫散布全身之前恢復(fù)為液體狀態(tài)。也有人認(rèn)為使用CO2泡沫可減少神經(jīng)并發(fā)癥的發(fā)生[83]，但對(duì)于這一點(diǎn)并未達(dá)成共識(shí)[84]。3．血栓性淺靜脈炎血栓性淺靜脈炎的發(fā)生率中位數(shù)為4.7 %（范圍0～25.0%），后期（超過(guò)30天后）血栓性淺靜脈炎的發(fā)生率為1.3%~10.3%[25]。泡沫硬化治療后血栓性淺靜脈炎的發(fā)生率與外科手術(shù)[24]和液體硬化治療[22, 24, 85]相比并無(wú)差異。血栓性淺靜脈炎為淺表靜脈的炎癥和血栓形成，表現(xiàn)為沿受累靜脈分布的疼痛、灼熱、皮膚紅斑的索條狀物。經(jīng)常誤為急性蜂窩織炎。常發(fā)生于治療后數(shù)周內(nèi)，累及到注射治療部位的靜脈。血栓性淺靜脈炎是一種炎癥性病變，但在大多數(shù)病例中未發(fā)現(xiàn)感染，因此無(wú)需靜脈內(nèi)抗生素治療。硬化療法引起的靜脈炎使用非甾體抗炎藥和壓迫療法處理。硬化治療期間同時(shí)使用口服避孕藥和激素替代治療可增加血栓性淺靜脈炎的發(fā)生率，甚至發(fā)生深靜脈血栓形成，因此應(yīng)避免使用這些藥物。通常也發(fā)生于硬化治療后未被充分硬化的血管。擬診為血栓性淺靜脈炎時(shí)，使用彩超認(rèn)真監(jiān)測(cè)以確定上行性血栓性淺靜脈炎。如果隱股靜脈連接點(diǎn)或隱腘靜脈連接點(diǎn)受到威脅，適當(dāng)時(shí)應(yīng)給病人使用低分子肝素。血栓性淺靜脈炎的許多病人在數(shù)月后可完全再通，在此之前不能予以決定性治療。可通過(guò)壓迫和使用鎮(zhèn)痛劑、非甾體抗炎劑治療。如果靜脈或曲張靜脈內(nèi)含有大量血栓，在治療后1～2周內(nèi)受累靜脈可在超聲控制下和少許局部麻醉藥下使用粗針（19-gauge）引流，其優(yōu)點(diǎn)在于可迅速去除可觸及的硬結(jié)。對(duì)于治療后6個(gè)月內(nèi)仍未能吸收的病人，可在血栓性淺靜脈炎近端和遠(yuǎn)端予以硬化治療。對(duì)血栓形成風(fēng)險(xiǎn)高的病人（懷孕后、高凝狀態(tài)、不能活動(dòng)、治療后遠(yuǎn)程旅游），治療時(shí)考慮預(yù)防性應(yīng)用低分子肝素。使用適量的合適濃度的硬化劑，治療后加壓包扎、使用2級(jí)醫(yī)用彈力襪和活動(dòng)有助于預(yù)防并發(fā)癥的發(fā)生[72-75]。4．色素沉著色素沉著過(guò)度的發(fā)生率范圍在0.3%至10%之間[86, 87]。一般說(shuō)來(lái)，這種現(xiàn)象減退緩慢。色素沉著的發(fā)生率可能在泡沫硬化治療后高些[85, 88, 89]。色素沉著主要原因是炎癥誘導(dǎo)的黑素生成刺激、紅細(xì)胞外溢、血栓退化以及繼發(fā)的含鐵血黃素沉積。炎癥的發(fā)生率與所注射的硬化劑作用的強(qiáng)弱、濃度的高低和劑量的大小有關(guān)。微血栓的存在是硬化治療后色素沉著的重要影響因素。血栓形成不能被完全阻止，但應(yīng)使之盡可能少發(fā)生。硬化劑的效力過(guò)強(qiáng)、濃度過(guò)大和注射劑量過(guò)多可使血栓增大。因此，建議使用最低有效劑量和濃度。早期通過(guò)小切口清除微血栓可顯著減輕色素沉著的發(fā)生[90]。使用醫(yī)用彈力襪的壓迫治療可使色素沉著的發(fā)生率明顯下降[72-75, 86, 91]。微血栓形成和大多數(shù)色素沉著均隨著時(shí)間的延長(zhǎng)而消失，通常于6～12個(gè)月內(nèi)自行消失，個(gè)別情況下會(huì)持續(xù)一年。5．毛細(xì)管擴(kuò)張性血管叢生毛細(xì)管擴(kuò)張性血管叢生定義為毛細(xì)管擴(kuò)張和靜脈曲張治療后新出現(xiàn)的色澤鮮紅的毛細(xì)管擴(kuò)張，是硬化治療和外科治療后一種影響美觀的不良反應(yīng)。一般地，毛細(xì)管擴(kuò)張性血管叢生在治療后3～6周出現(xiàn)，多在3～12月后自行緩解，僅20%的病人無(wú)限期地持續(xù)下去[88, 89, 91]。毛細(xì)管擴(kuò)張性血管叢生很可能是因?yàn)榕c局部靜脈壓的增高、炎癥的程度和血栓的數(shù)量成比例的血管新生。由于這些原因，毛細(xì)管擴(kuò)張性血管叢生更多地繼發(fā)于泡沫硬化治療。發(fā)生毛細(xì)管擴(kuò)張性血管叢生的危險(xiǎn)因素包括肥胖、使用雌激素/促孕激素、毛細(xì)管擴(kuò)張家族史以及長(zhǎng)期毛細(xì)管擴(kuò)張（平均17年）[92]。毛細(xì)管擴(kuò)張性血管叢生的治療較為棘手。根據(jù)經(jīng)驗(yàn)，建議等待觀察，僅在6個(gè)月至1年后對(duì)持續(xù)存在的毛細(xì)管擴(kuò)張才使用作用弱的硬化劑（如鉻酸甘油，甚至予以稀釋?zhuān)┮孕┝?、低濃度試行治療。?duì)于無(wú)效的病例，激光可能是有益的選擇。6．皮膚壞死在Jia等[6]的系統(tǒng)評(píng)價(jià)中，在5項(xiàng)英語(yǔ)病例系列研究包括的781例病人中皮膚壞死的發(fā)生率中位數(shù)為1.3%（范圍0.3～2.6%），在5篇會(huì)議摘要或非英語(yǔ)研究中包括的766例病人中皮膚壞死的發(fā)生率中位數(shù)為0（范圍0～0.2%）。其風(fēng)險(xiǎn)主要與硬化劑類(lèi)型及其濃度、硬化劑溢出血管外、動(dòng)脈內(nèi)注射以及硬化劑經(jīng)動(dòng)靜脈吻合擴(kuò)散等因素有關(guān)[6, 88, 93-95]。在個(gè)別病例中，皮膚壞死被描述為藥物性皮膚栓塞（embolic cutis medicamentosa）[96]。意外的動(dòng)脈內(nèi)注射是引起毛皮膚壞死和潰瘍的主要原因之一。盡管這是即發(fā)性并發(fā)癥，但典型的臨床表現(xiàn)——潰瘍?cè)谥委熀?周才能觀察到。對(duì)于硬化劑血管外注射引起的皮膚壞死，可使用透明質(zhì)酸酶促進(jìn)藥物在組織中的擴(kuò)散滲透，增強(qiáng)組織對(duì)藥物的吸收[97]。對(duì)于意外動(dòng)脈內(nèi)注射引起的皮膚壞死，有報(bào)道稱(chēng)可使用伊洛前列素（Iloprost）[98]。但形成的潰瘍面積較大者只有植皮。7．其他并發(fā)癥一些病人在治療后可出現(xiàn)胸悶或咳嗽。認(rèn)為是泡沫在肺部的直接效應(yīng)，也可發(fā)生于液體硬化劑注射后。約30分鐘后緩解，治療后再仰臥一段時(shí)間是有益的[57, 58, 76, 77, 80, 83, 84, 99]。據(jù)報(bào)道使用二氧化碳泡沫后視覺(jué)障礙和胸部癥狀的發(fā)生率降低[83]。其他硬化治療后的短暫不良事件包括注射部位疼痛、腫脹、硬結(jié)，輕微心血管反應(yīng)和味覺(jué)異常、惡心。罕見(jiàn)血管迷走神經(jīng)性暈厥[6, 57, 58]。控制疼痛、觀察病人對(duì)治療的反應(yīng)以及病人取臥位行硬化治療可很好地預(yù)防血管迷走神經(jīng)性暈厥。偶見(jiàn)出現(xiàn)隱神經(jīng)或腓神經(jīng)損傷的報(bào)道，為穿刺時(shí)誤傷所致[99, 100]。七、泡沫硬化療法未來(lái)發(fā)展的思考1．影像引導(dǎo)設(shè)備文獻(xiàn)中絕大多數(shù)的泡沫硬化治療均在超聲尤其是彩超引導(dǎo)下進(jìn)行的，盡管認(rèn)為安全性可以接受；但是也有血管外注射[6, 88]和動(dòng)脈內(nèi)意外注射[93]的報(bào)道，同時(shí)也有泡沫硬化劑進(jìn)入深靜脈甚至肺循環(huán)和腦循環(huán)出現(xiàn)神經(jīng)并發(fā)癥[53-59, 77-79]、肺部并發(fā)癥[57, 58, 76, 77, 80, 83, 84, 99]和血栓并發(fā)癥[6, 57, 58]的報(bào)道。由于超聲探頭觀察范圍的局限，不能全面地監(jiān)控硬化劑的注射過(guò)程也是顯而易見(jiàn)。這都說(shuō)明使用超聲引導(dǎo)監(jiān)控泡沫硬化劑在血管內(nèi)的流動(dòng)并不是完美的。介入放射學(xué)專(zhuān)家在X線(xiàn)透視引導(dǎo)下注射液體硬化劑進(jìn)行血管栓塞治療和血管疾病的硬化治療積累了豐富的經(jīng)驗(yàn)[101-115]，X線(xiàn)透視對(duì)于實(shí)時(shí)觀察液體硬化劑在血管內(nèi)的流動(dòng)具有獨(dú)特的價(jià)值。Donnelly等[115]血管畸形的硬化治療中使用超聲引導(dǎo)穿刺血管，而在X線(xiàn)透視下注射液體硬化劑，認(rèn)為可保證穿刺和注射的準(zhǔn)確性，使意外動(dòng)脈內(nèi)注射和血管外注射的風(fēng)險(xiǎn)減至最小。在X線(xiàn)透視引導(dǎo)下注射液體硬化劑時(shí)，多在液體硬化劑中加入少量對(duì)比劑以利于注射過(guò)程的監(jiān)控[101-115]。但是在泡沫硬化劑中加入對(duì)比劑改變不了泡沫硬化劑中氣體占大部分體積（液-氣比1:3～1:5）的特點(diǎn)，使X線(xiàn)透視顯示泡沫硬化劑困難。再者，在泡沫硬化劑中加入對(duì)比劑是否改變了泡沫硬化劑的特性[19]、二者是否會(huì)發(fā)生化學(xué)反應(yīng)，我們不得而知，至少目前缺乏明確的證據(jù)支持或否認(rèn)這一點(diǎn)。二氧化碳在血管造影中的安全性和可靠性已經(jīng)得到公認(rèn)[116-118]，以氣體為主要成分的泡沫硬化劑是否也可以作為一種陰性對(duì)比劑在X線(xiàn)透視下使用尚無(wú)文獻(xiàn)報(bào)道。盡管已有在X線(xiàn)透視下使用泡沫硬化劑治療精索靜脈曲張[39, 40]或卵巢靜脈曲張[41]和靜脈畸形[38]的報(bào)道，但對(duì)X線(xiàn)透視下如何監(jiān)控泡沫硬化劑注射過(guò)程的詳細(xì)方法未見(jiàn)描述。李龍等[119]報(bào)道了一種所謂“充盈缺損技術(shù)”——在X線(xiàn)透視下使用泡沫硬化劑治療靜脈畸形的方法，由于泡沫為透X線(xiàn)物質(zhì)，先在病變中注射對(duì)比劑作對(duì)比，以造影劑為背景觀察泡沫的流向(充盈缺損)，控制泡沫的注射過(guò)程和注射劑量。但是，他僅描述了在簡(jiǎn)單的無(wú)回流靜脈的靜脈畸形（Hamburg分類(lèi)中的局限型靜脈畸形）中的應(yīng)用。如何在X線(xiàn)透視下使用泡沫硬化劑治療復(fù)雜靜脈畸形和下肢靜脈曲張有待于進(jìn)一步研究。2．硬化劑十四烷基硫酸鈉和聚多卡醇是世界范圍內(nèi)應(yīng)用最廣泛的兩種硬化劑。 但是，只有Sotradecol的十四烷基硫酸鈉獲FDA批準(zhǔn)在美國(guó)使用和銷(xiāo)售的硬化劑，聚多卡醇未獲得FDA的批準(zhǔn)。魚(yú)肝油酸鈉是獲FDA批準(zhǔn)的硬化劑，1934 年以鱈魚(yú)肝油為原料制備的5%的魚(yú)肝油酸鈉溶液作為硬化劑被美國(guó)藥典收載。1954年用鰩魚(yú)肝油制備的國(guó)產(chǎn)魚(yú)肝油酸鈉試制成功并開(kāi)始臨床試用，1963年版中國(guó)藥典收載了魚(yú)肝油酸鈉。但在1940年代報(bào)道可出現(xiàn)嚴(yán)重過(guò)敏反應(yīng)甚至死亡的病例[59-62]后，在國(guó)外很少被使用。對(duì)魚(yú)肝油酸鈉最普遍的異議是該溶液沒(méi)有一個(gè)標(biāo)準(zhǔn)這個(gè)事實(shí), 不同的原料和生產(chǎn)工藝使其性質(zhì)和同一性變化很大。早期魚(yú)肝油酸鈉應(yīng)用中可能引起過(guò)敏性休克, 含氮脂肪酸的去除解除了這一問(wèn)題[120]。進(jìn)一步的研究發(fā)現(xiàn)含有少量飽和脂肪酸鈉鹽的魚(yú)肝油酸鈉是理想的硬化劑。李建英[121]使用魚(yú)肝油酸鈉治療單純性大隱靜脈曲張2733例，僅有2例在首次試驗(yàn)劑量（1ml）時(shí)出現(xiàn)過(guò)敏反應(yīng)，經(jīng)對(duì)癥處理后好轉(zhuǎn)；梁荷英等[122]在超聲引導(dǎo)下經(jīng)皮穿刺瘤內(nèi)注射魚(yú)肝油酸鈉治療肝血管瘤3750例，未見(jiàn)魚(yú)肝油酸不良反應(yīng)的報(bào)道。魚(yú)肝油酸鈉價(jià)格低廉、療效確切，重新認(rèn)識(shí)其安全性對(duì)于泡沫硬化療法的發(fā)展似乎是有價(jià)值的。3．泡沫硬化劑的安全性盡管硬化療法治療結(jié)果的全球觀測(cè)資料顯示出良好的療效和非常有限的并發(fā)癥發(fā)生率，但是關(guān)于泡沫硬化劑的使用還有許多未解之謎：無(wú)人知曉在體循環(huán)中發(fā)現(xiàn)的殘留泡沫的實(shí)際成分，它們帶有硬化劑分子嗎？它們的大小有什么關(guān)系？是讓它們盡快進(jìn)入循環(huán)好呢，還是先把它們限制在肢體內(nèi)（下肢抬高，按壓隱股靜脈連接點(diǎn)，等等）好呢？使用其它氣體是不是比空氣更好？這些氣體是否可改變泡沫的質(zhì)量、效力和不良反應(yīng)？如果氣體是氧氣或者二氧化碳，是不是腦內(nèi)的氣體栓子就不太重要了？對(duì)這些問(wèn)題的回答可更好地認(rèn)識(shí)和預(yù)防泡沫硬化療法的不良事件。4．下肢靜脈曲張的治療靶點(diǎn)靜脈曲張的病因至今尚未完全闡明, 靜脈壁薄弱、靜脈瓣膜缺陷、靜脈壓增高以及腓腸肌泵功能不良都被認(rèn)為是靜脈曲張發(fā)生發(fā)展的重要因素, 但并未形成一個(gè)完整的、系統(tǒng)的理論。傳統(tǒng)的血流動(dòng)力學(xué)理論認(rèn)為大隱靜脈終端瓣膜或股穿通靜脈瓣膜功能不全引起的返流是隱靜脈功能不全發(fā)展過(guò)程的關(guān)鍵點(diǎn)，由近至遠(yuǎn)地逆行引起大隱靜脈所有屬支出現(xiàn)靜脈曲張[123,124]。這個(gè)理論在很長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)被人們廣泛接受，傳統(tǒng)外科手術(shù)（大隱靜脈橫斷切除術(shù)加剝脫術(shù)、大隱靜脈高位結(jié)扎術(shù)加剝脫術(shù)）、激光閉合術(shù)、射頻消融術(shù)和化學(xué)消融術(shù)（硬化療法）均以祛除大隱靜脈返流為主要治療目標(biāo)。但是不可忽視的是這些針對(duì)大隱靜脈主干的治療方法的復(fù)發(fā)率高達(dá)20%～30%[125-128]。1994年Gibbons等[129]提出了血管重塑的概念, 即血管重塑是細(xì)胞增殖、死亡、遷移以及細(xì)胞外基質(zhì)合成和降解所致的血管壁結(jié)構(gòu)動(dòng)態(tài)變化過(guò)程，并且這個(gè)過(guò)程與生長(zhǎng)因子、血管活性物質(zhì)和血流動(dòng)力學(xué)刺激等因素有關(guān)。近年來(lái)的研究表明：靜脈曲張是靜脈壁適應(yīng)各種病理狀態(tài)所引發(fā)的, 以血管壁細(xì)胞和細(xì)胞外基質(zhì)等有形成分變化為主的代償反應(yīng)的結(jié)果，即下肢靜脈曲張性疾病是從遠(yuǎn)端向近端逐漸順行形成的，靜脈壁的初始改變導(dǎo)致靜脈擴(kuò)張，因瓣膜小葉不能完全閉合引起靜脈瓣膜功能不全，這種理論被稱(chēng)為“靜脈血管壁重塑學(xué)說(shuō)”[130]1956年瑞士人Robert Müller在他撰寫(xiě)的《外科學(xué)教程》（《Textbook of Surgery》）中描述了一種特殊的曲張靜脈切除術(shù)，經(jīng)2～3-mm大小的切口使用特殊的鉤針摘除曲張靜脈團(tuán)并保留大隱靜脈主干，術(shù)后病人無(wú)需臥床，可立即步行回家[138]。他把這種方法稱(chēng)為非臥床式靜脈切除術(shù)（ambulatory phlebectomy，原意為術(shù)后可立即走路回家的靜脈切除術(shù)），文獻(xiàn)中或稱(chēng)鉤取式靜脈切除術(shù)或曲張靜脈鉤除術(shù)（hook phlebectomy）、ASVAL術(shù)（Ambulatory Selective Varices Ablation under Local anesthesia，局麻下非臥床的選擇性曲張靜脈切除術(shù)）或曲張靜脈點(diǎn)式剝脫術(shù)（stab avulsion）。靜脈血管壁重塑學(xué)說(shuō)發(fā)展起來(lái)后，這種只切除曲張靜脈團(tuán)而保留大隱靜脈主干的方法得到了高度重視[139]。ASVAL術(shù)3年后的靜脈曲張復(fù)發(fā)率（15.7%）接近于射頻消融術(shù)或傳統(tǒng)外科手術(shù)的數(shù)據(jù)[140]。Pittalugat等[140]于2007年2月14日在加利福尼亞圣迭哥舉行的美國(guó)靜脈論壇第19次年會(huì)（the American Venous Forum 19th Annual Congress）上報(bào)道了一項(xiàng)回顧性研究，對(duì)行ASVAL術(shù)治療的112條下肢進(jìn)行了平均24.4個(gè)月的隨訪(fǎng)，復(fù)發(fā)率為6.3%。Pittalugat等[139, 140]認(rèn)為使用非臥床式靜脈切除術(shù)乃至超聲引導(dǎo)的泡沫硬化療法嚴(yán)格地處理曲張淺靜脈團(tuán)而保留大隱靜脈的設(shè)想似乎是合理的，建議將祛除大隱靜脈主干的治療方法僅用于靜脈曲張性疾病的晚期或單純治療曲張淺靜脈團(tuán)無(wú)效的病例。八、小結(jié)使用泡沫硬化劑代替液體硬化劑使硬化療法產(chǎn)生了***性變化，泡沫硬化療法已經(jīng)成為治療靜脈疾病的引人注目的方法，注射泡沫硬化劑的效果和可靠性可與外科手術(shù)相媲美。泡沫硬化劑的末來(lái)發(fā)展需要更多的理論研究和中-長(zhǎng)期的臨床試驗(yàn)來(lái)提高治療的臨床效果和安全性。參考文獻(xiàn)

甲亢病人的治愈過(guò)程患者提問(wèn)：張博士，您好！想問(wèn)一下，您在醫(yī)院?jiǎn)?？廣東省第二人民醫(yī)院甲狀腺乳腺外科張士寧回復(fù)：這個(gè)周六過(guò)去患者提問(wèn)：那我15號(hào)再過(guò)去醫(yī)院吧廣東省第二人民醫(yī)院甲狀腺乳腺外科張士寧回復(fù)：暫時(shí)不去上班，下周五的時(shí)候再聯(lián)系吧。 患者提問(wèn)：好的謝謝患者提問(wèn)：醫(yī)生，您好！想問(wèn)一下星期六您上班嗎？廣東省第二人民醫(yī)院甲狀腺乳腺外科張士寧回復(fù)：上班，到時(shí)候直接到門(mén)診就可以了?；颊咛釂?wèn)：我現(xiàn)在怎么樣？廣東省第二人民醫(yī)院甲狀腺乳腺外科張士寧回復(fù)：收到了，甲狀腺功能恢復(fù)正常，半年后復(fù)查甲功就可以了。

MMI/CMZ和PTU暴露與兒童2歲前先天畸形的關(guān)系 研究要點(diǎn)： 該研究探討早期妊娠中甲巰咪唑/卡比馬唑和丙硫氧嘧啶的使用與胎兒先天畸形的關(guān)系； 該研究發(fā)現(xiàn)甲巰咪唑/卡比馬唑和丙硫氧嘧啶的使用都與胎兒先天畸形風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)； 不同種類(lèi)抗甲狀腺藥物所致先天畸形的類(lèi)型有差異。 孕婦甲狀腺功能亢進(jìn)癥應(yīng)給予充分治療，以預(yù)防產(chǎn)婦和胎兒的并發(fā)癥，但是，已有報(bào)道抗甲狀腺藥物（ATD）治療有致畸作用。關(guān)于妊娠早期抗甲狀腺藥物的選擇和安全性證據(jù)仍不足。為了確定早期妊娠中甲巰咪唑（MMI）/卡比馬唑（CMZ）和丙硫氧嘧啶（PTU）使用是否與先天畸形患病率增加有關(guān)，來(lái)自丹麥奧爾堡大學(xué)附屬醫(yī)院Stine Linding Andersen教授及其團(tuán)隊(duì)進(jìn)行了一項(xiàng)研究，該研究發(fā)現(xiàn)MMI/CMZ和PTU都與先天畸形有關(guān)，而且不同的藥物所致畸形的類(lèi)型有差異。該研究結(jié)果在線(xiàn)發(fā)表在2013年10月22日的《The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism》雜志上。 該研究是一項(xiàng)丹麥全國(guó)性注冊(cè)隊(duì)列研究，包含1996到2008年期間出生的817093例兒童。根據(jù)產(chǎn)婦在早期妊娠期間抗甲狀腺藥物的使用情況，將暴露組分為：PTU組（564例）；MMI/CMZ組（1097例）；MMI/CMZ和PTU組（159例）；無(wú)ATD組（使用過(guò)抗甲狀腺藥物，但不是在妊娠期間，3543例）；和非暴露組（從未使用過(guò)抗甲狀腺藥物，811730例）。在暴露和非暴露兒童中，使用多元logistic回歸評(píng)估2歲前診斷為先天畸形的校正比值比（OR）和95%可信區(qū)間（95%CI）。 該研究結(jié)果表明，早期妊娠期間暴露于抗甲狀腺藥物的兒童先天畸形患病率較高（PTU組, 8.0%; MMI/CMZ組, 9.1%; MMI/CMZ和PTU組, 10.1%; 無(wú)ATD組, 5.4%; 非暴露組, 5.7%)。早期妊娠期間產(chǎn)婦MMI/CMZ和PTU的使用，以及MMI/CMZ與PTU間轉(zhuǎn)換均與先天畸形OR值增加相關(guān)。MMI/CMZ和PTU都與泌尿系統(tǒng)畸形有關(guān)，而且PTU與面部和頸部畸形有關(guān)。后鼻孔閉鎖、食管閉鎖、臍疝、臍腸管異常、以及皮膚發(fā)育不全常見(jiàn)于MMI/CMZ暴露的兒童。 該研究發(fā)現(xiàn)，MMI/CMZ和PTU都與先天畸形有關(guān)，但畸形的類(lèi)型有差異。關(guān)于妊娠早期MMI/CMZ向PTU轉(zhuǎn)換的結(jié)果需要更多的研究進(jìn)一步確定。應(yīng)該開(kāi)發(fā)新型、副作用更少的抗甲狀腺藥物。 研究背景： 甲狀腺功能亢進(jìn)是妊娠期間最常見(jiàn)內(nèi)分泌疾病之一。0.1%到0.4%孕婦合并甲狀腺功能亢進(jìn)癥，而且最常見(jiàn)的病因是Graves病。未治療的臨床甲狀腺功能亢進(jìn)可能對(duì)母親和胎兒造成風(fēng)險(xiǎn)，而且與產(chǎn)婦心力衰竭、早產(chǎn)、低出生體重、乃至胎兒死亡有關(guān)。因此，在孕婦甲狀腺功能亢進(jìn)診斷時(shí)就應(yīng)該起始充分治療。 抗甲狀腺藥物是孕婦甲狀腺功能亢進(jìn)癥的首選治療，而且，現(xiàn)有的抗甲狀腺藥物是硫代酰胺類(lèi)藥物，包括丙硫氧嘧啶（PTU）、甲巰咪唑（MMI）和卡比馬唑（CMZ）。卡比馬唑是甲巰咪唑的前體藥物。這些藥物都可通過(guò)胎盤(pán)，在妊娠期甲狀腺功能亢進(jìn)癥的治療中有同等的療效，而且都有導(dǎo)致胎兒甲狀腺功能減退的潛能。