兒科

《性早熟診療指南（試行）》 衛(wèi)生部辦公廳關(guān)于印發(fā)《性早熟診療指南(試行)》的通知 衛(wèi)辦醫(yī)政發(fā)〔2010〕195號 各省、自治區(qū)、直轄市衛(wèi)生廳局，新疆生產(chǎn)建設(shè)兵團(tuán)衛(wèi)生局： 為科學(xué)、規(guī)范地做好性早熟診療工作，促進(jìn)兒童健康成長，我部制定了《性早熟診療指南(試行)》?，F(xiàn)印發(fā)給你們，供醫(yī)療機(jī)構(gòu)在臨床診療工作中參考使用。 二〇一〇年十二月七日 性早熟診療指南(試行) 一、定義 性早熟(precocious puberty)是指男童在9歲前，女童在8歲前呈現(xiàn)第二性征。按發(fā)病機(jī)理和臨床表現(xiàn)分為中樞性(促性腺激素釋放激素依賴性)性早熟和外周性(非促性腺激素釋放激素依賴性)性早熟，以往分別稱真性性早熟和假性性早熟。中樞性性早熟(central precocious puberty,CPP)具有與正常青春發(fā)育類同的下丘腦-垂體-性腺軸(HPGA)發(fā)動、成熟的程序性過程，直至生殖系統(tǒng)成熟；即由下丘腦提前分泌和釋放促性腺激素釋放激素(GnRH)，激活垂體分泌促性腺激素使性腺發(fā)育并分泌性激素，從而使內(nèi)、外生殖器發(fā)育和第二性征呈現(xiàn)。外周性性早熟是緣于各種原因引起的體內(nèi)性甾體激素升高至青春期水平，故只有第二性征的早現(xiàn)，不具有完整的性發(fā)育程序性過程。 二、病因 (一)中樞性性早熟。 1．中樞神經(jīng)系統(tǒng)器質(zhì)性病變，如下丘腦、垂體腫瘤或其他中樞神經(jīng)系統(tǒng)病變。 2．由外周性性早熟轉(zhuǎn)化而來。 3．未能發(fā)現(xiàn)器質(zhì)性病變的，稱為特發(fā)性中樞性性早熟(idiopathic CPP,ICPP)。 4．不完全性中樞性性早熟，是CPP的特殊類型，指患兒有第二性征的早現(xiàn)，其控制機(jī)制也在于下丘腦-垂體-性腺軸的發(fā)動，但它的性征發(fā)育呈自限性；最常見的類型為單純性乳房早發(fā)育，若發(fā)生于2歲內(nèi)女孩，可能是由于下丘腦-性腺軸處于生理性活躍狀態(tài)，又稱為“小青春期”。 女孩以ICPP為多，占CPP的80%-90%以上；而男孩則相反，80%以上是器質(zhì)性的。 (二)外周性性早熟。 1．按第二性征特征分類：早現(xiàn)的第二性征與患兒原性別相同時稱為同性性早熟，與原性別相反時稱為異性性早熟。 2．常見病因分類 2．1女孩 (1)同性性早熟(女孩的第二性征)：見于遺傳性卵巢功能異常如McCune-Albright綜合征、卵巢良性占位病變?nèi)缱月尚月殉材夷[、分泌雌激素的腎上腺皮質(zhì)腫瘤或卵巢腫瘤、異位分泌人絨毛膜促性腺激素(HCG)的腫瘤以及外源性雌激素?cái)z入等。 (2)異性性早熟(男性的第二性征)：見于先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥、分泌雄激素的腎上腺皮質(zhì)腫瘤或卵巢腫瘤，以及外源性雄激素?cái)z入等。 2．2男孩 (1)同性性早熟(男性第二性征)：見于先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥(較常見)、腎上腺皮質(zhì)腫瘤或睪丸間質(zhì)細(xì)胞瘤、異位分泌HCG的腫瘤，以及外源性雄激素?cái)z入等。 (2)異性性早熟(女性第二性征)：見于產(chǎn)生雌激素的腎上腺皮質(zhì)腫瘤或睪丸腫瘤、異位分泌HCG的腫瘤以及外源性雌激素?cái)z入等。 三、臨床表現(xiàn)和診斷依據(jù) (一)中樞性性早熟。 1．第二性征提前出現(xiàn)(符合定義的年齡)，并按照正常發(fā)育程序進(jìn)展，女孩：乳房發(fā)育，身高增長速度突增，陰毛發(fā)育，一般在乳房開始發(fā)育2年后初潮呈現(xiàn)。男孩：睪丸和陰莖增大，身高增長速度突增，陰毛發(fā)育，一般在睪丸開始增大后2年出現(xiàn)變聲和遺精。 2．有性腺發(fā)育依據(jù)，女孩按B超影像判斷，男孩睪丸容積≥4 ml。 3．發(fā)育過程中呈現(xiàn)身高增長突增。 4．促性腺激素升高至青春期水平。 5.可有骨齡提前，但無診斷特異性。 不完全性中樞性性早熟中最常見的類型為單純性乳房早發(fā)育，表現(xiàn)為只有乳房早發(fā)育而不呈現(xiàn)其他第二性征，乳暈無著色，呈非進(jìn)行性自限性病程，乳房多在數(shù)月后自然消退。 (二)外周性性早熟。 1．第二性征提前出現(xiàn)(符合定義的年齡)。 2．性征發(fā)育不按正常發(fā)育程序進(jìn)展。 3．性腺大小在青春前期水平。 4．促性腺激素在青春前期水平。 四、診斷流程和輔助檢查 (一)確定中樞性或外周性性早熟，除按臨床特征初步判斷外，需作以下輔助檢查： 1．基礎(chǔ)性激素測定。基礎(chǔ)促黃體生成激素(LH)有篩查意義，如LH<0.1 IU/L提示未有中樞性青春發(fā)動，LH>3.0-5.0IU/L可肯定已有中樞性發(fā)動。憑基礎(chǔ)值不能確診時需進(jìn)行激發(fā)試驗(yàn)。β-HCG和甲胎蛋白(AFP)應(yīng)當(dāng)納入基本篩查，是診斷分泌HCG生殖細(xì)胞瘤的重要線索。雌激素和睪酮水平升高有輔助診斷意義。 2．促性腺激素釋放激素(GnRH)激發(fā)試驗(yàn)。 2．促性腺激素釋放激素(GnRH)激發(fā)試驗(yàn)。 (1)方法：以GnRH 2.5-3.0μg/kg (最大劑量100μg)皮下或靜脈注射，于注射的0、30、60和90min測定血清LH和卵泡刺激素(FSH)水平。 (2)判斷：如用化學(xué)發(fā)光法測定，激發(fā)峰值LH>3.3-5.0 IU/L是判斷真性發(fā)育界點(diǎn)，同時LH/FSH比值>0.6時可診斷為中樞性性早熟。目前認(rèn)為以激發(fā)后30-60min單次的激發(fā)值，達(dá)到以上標(biāo)準(zhǔn)也可診斷。 如激發(fā)峰值以FSH升高為主，LH/FSH比值低下，結(jié)合臨床可能是單純性乳房早發(fā)育或中樞性性早熟的早期，后者需定期隨訪，必要時重復(fù)檢查。 3．子宮卵巢B超。單側(cè)卵巢容積≥1-3ml，并可見多個直徑≥4 mm的卵泡，可認(rèn)為卵巢已進(jìn)入青春發(fā)育狀態(tài)；子宮長度>3.4-4cm可認(rèn)為已進(jìn)入青春發(fā)育狀態(tài)，可見子宮內(nèi)膜影提示雌激素呈有意義的升高。但單憑B超檢查結(jié)果不能作為CPP診斷依據(jù)。 4．骨齡。是預(yù)測成年身高的重要依據(jù)，但對鑒別中樞和外周性無特異性。 (二)病因?qū)W診斷。 1．中樞性性早熟病因診斷：確診為中樞性性早熟后需做腦CT或MRI檢查(重點(diǎn)檢查鞍區(qū))，尤其是以下情況： (1)確診為CPP的所有男孩。 (2)6歲以下發(fā)病的女孩。 (3)性成熟過程迅速或有其他中樞病變表現(xiàn)者。 2．外周性性早熟病因診斷：按照具體臨床特征和內(nèi)分泌激素初篩后進(jìn)行進(jìn)一步的內(nèi)分泌檢查，并按需做性腺、腎上腺或其他相關(guān)器官的影像學(xué)檢查。如有明確的外源性性甾體激素?cái)z入史者可酌情免除復(fù)雜的檢查。 五、治療 (一)中樞性性早熟。 治療目標(biāo)為抑制過早或過快的性發(fā)育，防止或緩釋患兒或家長因性早熟所致的相關(guān)的社會或心理問題(如早初潮);改善因骨齡提前而減損的成年身高也是重要的目標(biāo)。但并非所有的ICPP都需要治療。 GnRH類似物(GnRHa)是當(dāng)前主要的治療選擇，目前常用制劑有曲普瑞林和亮丙瑞林的緩釋劑。 1．以改善成年身高為目的的應(yīng)用指征： (1)骨齡大于年齡2歲或以上，但需女孩骨齡≤11.5歲，男孩骨齡≤12.5歲者。 (2)預(yù)測成年身高：女孩<150cm，男孩<160cm。 (3)或以骨齡判斷的身高SDS<-2SD(按正常人群參照值或遺傳靶身高判斷)。 (4)發(fā)育進(jìn)程迅速，骨齡增長/年齡增長>1。 2．不需治療的指征： (1)性成熟進(jìn)程緩慢(骨齡進(jìn)展不超越年齡進(jìn)展)而對成年身高影響不顯者。 (2)骨齡雖提前，但身高生長速度亦快，預(yù)測成年身高不受損者。因?yàn)榍啻喊l(fā)育是一個動態(tài)的過程，故對每個個體的以上指標(biāo)需動態(tài)觀察。對于暫不需治療者均需進(jìn)行定期復(fù)查和評估，調(diào)整治療方案。 3．GnRHa劑量：首劑80-100μg/kg，最大量3.75mg;其后每4周注射1次，體重≥30kg者，曲普瑞林每4周肌注3-3.75mg。已有初潮者首劑后2周宜強(qiáng)化1次。但需強(qiáng)調(diào)的是，維持劑量應(yīng)當(dāng)個體化，根據(jù)性腺軸功能抑制情況而定(包括性征、性激素水平和骨齡進(jìn)展)，男孩劑量可偏大。對按照以上處理性腺軸功能抑制仍差者可酌情縮短注射間歇時間或增量。不同的GnRHa緩釋劑都有效，產(chǎn)品選擇決定于醫(yī)生用藥習(xí)慣和患者接受程度(如更接受肌肉或皮下注射)或當(dāng)?shù)禺a(chǎn)品供應(yīng)情況。 4．治療監(jiān)測和停藥決定：治療過程中每3-6個月測量身高以及性征發(fā)育狀況(陰毛進(jìn)展不代表性腺受抑狀況);首劑3-6個月末復(fù)查GnRH激發(fā)試驗(yàn)，LH峰值在青春前期水平提示劑量合適。其后對女孩需定期復(fù)查基礎(chǔ)血清雌二醇(E2)和子宮、卵巢B超；男孩需復(fù)查基礎(chǔ)血清睪酮濃度以判斷性腺軸功能抑制狀況。每半年復(fù)查骨齡1次，結(jié)合身高增長，預(yù)測成年身高改善情況。對療效不佳者需仔細(xì)評估原因，調(diào)整治療方案。首次注射后可能發(fā)生陰道出血，或已有初潮者又見出血，但如繼后注射仍有出血時應(yīng)當(dāng)認(rèn)真評估。為改善成年身高的目的療程至少2年，具體療程需個體化。 一般建議在年齡11.0歲，或骨齡12.0歲時停藥，可望達(dá)最大成年身高，開始治療較早者(<6歲)成年身高改善較為顯著。但骨齡并非絕對的單個最佳依據(jù)參數(shù)，仍有個體差異。 單純性乳房早發(fā)育多呈自限病程，一般不需藥物治療，但需強(qiáng)調(diào)定期隨訪，小部分患兒可能轉(zhuǎn)化為中樞性性早熟，尤其在4歲以后起病者。 5．GnRHa治療中部分患者生長減速明顯，小樣本資料顯示聯(lián)合應(yīng)用重組人生長激素(rhGH)可改善生長速率或成年身高，但目前仍缺乏大樣本、隨機(jī)對照研究資料，故不推薦常規(guī)聯(lián)合應(yīng)用，尤其女孩骨齡>12歲，男孩骨齡>14歲者。 有中樞器質(zhì)性病變的CPP患者應(yīng)當(dāng)按照病變性質(zhì)行相應(yīng)病因治療。錯構(gòu)瘤是發(fā)育異常，如無顱壓增高或其他中樞神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)者，不需手術(shù)，仍按ICPP藥物治療方案治療。蛛網(wǎng)膜下腔囊腫亦然。 (二)外周性性早熟。 按不同病因分別處理，如各類腫瘤的手術(shù)治療，先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥予以皮質(zhì)醇替代治療等。

一天?？谱哌M(jìn)來一對母女，倆人滿面愁容，等其他人都走后，媽媽才低聲地說：“陳大夫，俺是大老遠(yuǎn)來的，孩子今年已經(jīng)17歲了，一點(diǎn)兒沒有發(fā)育，到好多家醫(yī)院看過，都說孩子長大后沒有生育能力，您再給俺看看，還有啥好辦法沒有？”。說著，她從一個紙袋子里拿出一摞兒化驗(yàn)單，遞給陳大夫。原來她的孩子患的是一種染色體病，醫(yī)學(xué)上稱為特氏(Turner)綜合征，又叫卵巢發(fā)育不全癥。是一種先天性染色體異常所致的疾病，此病只發(fā)生在女孩。患這種病的孩子，除了身材矮小外，有的外觀上會有異常表現(xiàn)，比如有頸蹼、發(fā)際低、肘外翻、多痣等特點(diǎn)，有的外表和正常人一樣，無法區(qū)分，必須查染色體才能鑒別出來。除了身材矮小外，因缺了一條X染色體，子宮和卵巢發(fā)育幼稚，不能形成生殖細(xì)胞，外生殖器也不發(fā)育，缺乏第二性征，成年后一般都沒有生育能力。陳醫(yī)生說，此病并不少見，每2000—2500個活產(chǎn)女嬰中就有一個發(fā)病。由于這種病不被大家認(rèn)識，很多家長認(rèn)為孩子也就是個子矮，不影響吃，不影響喝，不重視，也不來就醫(yī)，尤其是一些貧困的偏遠(yuǎn)地區(qū)，傳統(tǒng)思想重，覺得女孩長不高一樣可以嫁人，等孩子到了17、8歲，發(fā)現(xiàn)不發(fā)育才著急到醫(yī)院看，錯過了最佳時機(jī)，影響了孩子的治療效果。陳醫(yī)生提醒大家，造成孩子身材矮小的原因很多，除了如生長激素缺乏癥、性早熟、小于胎齡兒、特發(fā)性矮小等常見原因外，還有一些骨發(fā)育異常、腫瘤、染色體及代謝性疾病等，病因復(fù)雜，必須要做相應(yīng)的檢查，才能明確診斷和正確治療。而對于身材矮小的女孩，還應(yīng)注意查染色體以排除Turner綜合征。

為什么很多孩子的身高被家長無意間耽誤了呢？調(diào)查發(fā)現(xiàn)，97%的矮小兒童家長認(rèn)識到了孩子身高偏矮，但只有1.6%的家長才意識到可能是由某些疾病引起的。 家長對疾病認(rèn)識不足，缺乏基本常識（如各年齡段的平均身高、病因）的占41.9%；不認(rèn)為矮小是病，誤認(rèn)為是孩子晚長，以后會長高的占32.3%；知道要治療，但藥物費(fèi)用太高，無法承擔(dān)的占29%；相信補(bǔ)鈣、增高廣告，給孩子買增高或保健藥物的占16.1%;不重視孩子身高，沒有定期給孩子、體檢的占12.9%;不知道孩子年齡段平均身高的家長占56.9%。 接近半數(shù)的受訪家長把孩子偏矮的原因歸結(jié)于“晚發(fā)育”和“挑食偏食”。他們采取的方式有增加營養(yǎng)、加強(qiáng)體育鍛煉、補(bǔ)充維生素片和增高保健品等，甚至有超過20%的家長沒采取任何措施來應(yīng)對孩子矮小。大部分家長認(rèn)為沒有必要帶孩子去醫(yī)院做檢查以確定身高偏矮的原因。 專家介紹，矮小是疾病，其主要原因是體內(nèi)生長激素的缺乏。決定身高的因素中遺傳基因只占1/3，后天的環(huán)境條件占2/3。而從目前的醫(yī)療技術(shù)講，遺傳因素引起的矮小，如果在適當(dāng)?shù)臅r候采取干預(yù)措施，也可以治療。 通過對全國范圍內(nèi)就診的患兒數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)，發(fā)現(xiàn)就診兒童中生長激素缺乏癥占46.4%，特發(fā)性矮小占27.0%。這些孩子完全可以通過重組人生長激素等藥物進(jìn)行有效治療。如果不及早治療，孩子成年后的最終身高可能僅在1.30米左右。 我們提醒矮小兒童的家長們，矮小問題并不可怕，只要給予重視和關(guān)注，定期體檢，早發(fā)現(xiàn)，早診斷；不要盲目求醫(yī)，應(yīng)該到正規(guī)醫(yī)院的兒科或內(nèi)分泌科就診。