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淺談晚期非小細(xì)胞肺癌常見(jiàn)靶點(diǎn)及靶向治療策略
提到肺癌，很多人談之色變，認(rèn)為得了可能就治不好了，離死不遠(yuǎn)了，實(shí)際上并非如此。肺癌的診療在近十幾年來(lái)發(fā)生了非常的大的變化，尤其是靶向藥物、免疫藥物的不斷問(wèn)世，給肺癌患者，特別是晚期非小細(xì)胞肺癌患者帶來(lái)了顯著的生存獲益，患者的生存期顯著延長(zhǎng)，生活質(zhì)量明顯提高。今天我們就重點(diǎn)來(lái)談一談非小細(xì)胞肺癌的靶向治療。一、從基因角度正確認(rèn)識(shí)非小細(xì)胞肺癌。我們知道肺癌是一種基因病，既然是基因病，那么在肺癌的發(fā)生發(fā)展過(guò)程中，就會(huì)有眾多的基因參與其中，在這里面，一些基因的突變?cè)诜伟┑陌l(fā)生發(fā)展過(guò)程中起到了關(guān)鍵性的促進(jìn)作用，這些基因被稱(chēng)為肺癌“驅(qū)動(dòng)基因”。非小細(xì)胞肺癌的常見(jiàn)驅(qū)動(dòng)基因有EGFR、ALK、ROS1、KRAS、MET等等，正是由于這些驅(qū)動(dòng)基因在肺癌組織當(dāng)中的出現(xiàn)，在肺癌的發(fā)生發(fā)展包括遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的過(guò)程中發(fā)揮著一定的作用，因此我們?nèi)绻軌驈尿?qū)動(dòng)基因的角度上，進(jìn)一步針對(duì)驅(qū)動(dòng)基因做一些藥物治療，理論上來(lái)說(shuō)，就會(huì)抑制、阻斷驅(qū)動(dòng)基因產(chǎn)生的促使腫瘤生長(zhǎng)的作用，達(dá)到抑制腫瘤生長(zhǎng)的目的。針對(duì)驅(qū)動(dòng)基因所展開(kāi)的藥物治療，被稱(chēng)為靶向治療，這一類(lèi)藥物被稱(chēng)為靶向藥物。肺癌主要分為小細(xì)胞肺癌和非小細(xì)胞肺癌，其中非小細(xì)胞肺癌又分為肺腺癌和肺鱗癌，目前肺腺癌中約60%~70%的驅(qū)動(dòng)基因都已經(jīng)被確定，而且在這60%~70%的驅(qū)動(dòng)基因中，尤其是近幾年除了最常見(jiàn)的EGFR、ALK驅(qū)動(dòng)基因被發(fā)現(xiàn)，有了針對(duì)性治療藥物之外，一些罕見(jiàn)驅(qū)動(dòng)基因，包括RET、MET、BRAFV600E等等，在近幾年也有了相應(yīng)的針對(duì)性治療藥物，正是由于這些針對(duì)驅(qū)動(dòng)基因治療的靶向藥物的問(wèn)世，使我們具有驅(qū)動(dòng)基因突變的非小細(xì)胞肺癌患者，獲得顯著的長(zhǎng)生存獲益。二、正確解讀基因檢測(cè)。如上所述，隨著靶向藥物的問(wèn)世，肺癌的治療從傳統(tǒng)的化療邁入了靶向治療時(shí)代，關(guān)鍵變化就在于對(duì)于肺癌患者，不僅要診斷病理分型，更是要進(jìn)行驅(qū)動(dòng)基因檢測(cè)，在驅(qū)動(dòng)基因檢測(cè)結(jié)果的基礎(chǔ)上，制定更精準(zhǔn)的治療方案。隨著對(duì)驅(qū)動(dòng)基因及靶向藥物研發(fā)的逐漸深入，目前分子靶向藥物也已經(jīng)成為國(guó)際國(guó)內(nèi)治療肺癌的一個(gè)標(biāo)準(zhǔn)化方案的選擇。正是由于靶向治療是針對(duì)基因突變的類(lèi)型來(lái)選擇，也因此靶向治療更具針對(duì)性，也更加個(gè)體化，這種個(gè)體化的基于驅(qū)動(dòng)基因的靶向藥物選擇的治療方式，也被稱(chēng)為精準(zhǔn)治療，精準(zhǔn)治療不但延長(zhǎng)了患者的生存時(shí)間，也提高了患者的生活的質(zhì)量，也就是說(shuō)，不但改善了患者的生命長(zhǎng)度，也改善了患者的生命的維度。因此基因檢測(cè)非常重要。目前，驅(qū)動(dòng)基因的檢測(cè)已經(jīng)從當(dāng)初的單基因檢測(cè)發(fā)展到現(xiàn)在的多基因檢測(cè)，那么驅(qū)動(dòng)基因檢測(cè)是不是做的越多越好？我們知道，在臨床當(dāng)中，除了突變頻率皮角高的EGFR突變基因以外，還有比較常見(jiàn)的ALK突變、ROS1突變，這3種突變頻率在我們中國(guó)人群當(dāng)中，加起來(lái)大約占60%左右，也就是說(shuō)如果在基因檢測(cè)條件開(kāi)展的不是很普遍的地區(qū)，檢測(cè)這3個(gè)基因突變，也基本能夠涵蓋近60%的人群。但需要知道的是，基因檢測(cè)首先是為治療服務(wù)，除了針對(duì)這3個(gè)基因突變的治療藥物最先上市也最具可及性以外，近幾年對(duì)于一些少見(jiàn)的驅(qū)動(dòng)基因，包括MET、RET、BRAFV600E、NTRK等等突變靶點(diǎn)，其相應(yīng)的靶向藥物也都陸續(xù)上市了，所以在這種情況下，如果擴(kuò)展驅(qū)動(dòng)基因檢測(cè)的種類(lèi)和數(shù)量，也會(huì)為一些具有少見(jiàn)驅(qū)動(dòng)基因突變的患者，提供一個(gè)更多的治療選擇。所以對(duì)于經(jīng)濟(jì)條件比較受限的患者，建議優(yōu)選EGFR突變檢測(cè)，因?yàn)镋GFR突變頻率最高；如果經(jīng)濟(jì)條件好，建議按照突變頻率以及藥物的可及性，選擇更多一些靶點(diǎn)的檢測(cè)。檢測(cè)標(biāo)本優(yōu)先使用腫瘤組織標(biāo)本，但對(duì)于晚期肺癌患者來(lái)說(shuō)，組織標(biāo)本多是通過(guò)氣管鏡、經(jīng)皮肺穿刺、淋巴結(jié)穿刺活檢等來(lái)獲得的，故而標(biāo)本數(shù)量相對(duì)有限，如果開(kāi)始只做幾個(gè)少量的驅(qū)動(dòng)基因檢測(cè)，后期想再做其他一些少見(jiàn)驅(qū)動(dòng)基因突變靶點(diǎn)，可能標(biāo)本數(shù)量就不夠，因此有條件的情況下，基于目前靶向藥物的種類(lèi)和數(shù)量越來(lái)多的情況下，建議多做幾個(gè)靶點(diǎn)，優(yōu)選最常見(jiàn)的EGFR、ALK、ROS1靶點(diǎn)。另外組織標(biāo)本由于腫瘤細(xì)胞更豐富，因此檢測(cè)結(jié)果也更加可靠一些，但臨床中也會(huì)碰到一些特殊情況，比如腫瘤位置特殊、病變比較小等等以致、獲取組織比較困難時(shí)，可以選擇胸腔積液、經(jīng)皮肺穿刺活檢、支氣管內(nèi)超聲引導(dǎo)細(xì)針穿刺活檢、痰、肺泡灌洗液等，但這些標(biāo)本需要制作呈石蠟包埋標(biāo)本。對(duì)于少數(shù)不能獲得組織或細(xì)胞學(xué)標(biāo)本的晚期肺癌患者，推薦血液檢測(cè)。目前常用檢測(cè)方法包括ARMS、Super-ARMS、NGS、FISH、qRT-PCR、IHC等。這些檢測(cè)方法均具有優(yōu)缺點(diǎn)，同時(shí)受到所檢測(cè)基因變異類(lèi)型和數(shù)量、標(biāo)本類(lèi)型、標(biāo)本數(shù)量和治療、實(shí)驗(yàn)室條件等影響。三、晚期非小細(xì)胞肺癌的靶向治療。1、EGFR突變的靶向治療EGFR突變是目前靶向驅(qū)動(dòng)基因研究當(dāng)中，研究的相對(duì)最早也最深入的一個(gè)驅(qū)動(dòng)基因。它在不吸煙、女性、亞裔、腺癌人群中的突變頻率更高，在亞裔人群當(dāng)中，尤其是在肺腺癌患者當(dāng)中，它的突變頻率接近于50%~60%左右，而歐美白人EGFR的突變頻率大概只有10%左右。在我們國(guó)家，肺鱗癌的EGFR突變頻率，也差不多接近于10%，因此EGFR的靶向藥物，對(duì)于我們亞裔人群來(lái)說(shuō)，是非常好的藥物。EGFR靶向藥物目前共有三代藥物上市，包括第一代藥物吉非替尼、厄洛替尼、?？颂婺幔诙幬锇⒎ㄌ婺?、達(dá)可替尼，第三代的奧希替尼、阿美替尼、伏美替尼，三代基本都已經(jīng)納入醫(yī)保，可及性非常強(qiáng)。但我們知道無(wú)論是化療藥物時(shí)代還是靶向藥物時(shí)代，耐藥都是一個(gè)永恒的話(huà)題，因此不管用一代、二代還是三代藥物，治療一段時(shí)間后，都會(huì)產(chǎn)生耐藥導(dǎo)致治療無(wú)效，這時(shí)候要及時(shí)進(jìn)行治療方案的調(diào)整，不同的EGFR靶向藥物在初次治療也就是一線治療時(shí)，給患者帶來(lái)的無(wú)進(jìn)展生存期是不一樣的，通常來(lái)說(shuō)一代EGFR-TKI一線使用時(shí)，無(wú)進(jìn)展生存期約9~13個(gè)月；二代稍長(zhǎng)一些，大概一年半左右；目前最長(zhǎng)的是三代，因?yàn)槿幬锇▕W希替尼、阿美替尼、伏美替尼，包括在后期將要上市的一些國(guó)產(chǎn)三代TKI，大概徘徊在16個(gè)月到19個(gè)月左右。2、ALK融合陽(yáng)性的靶向治療相對(duì)于EGFR突變，ALK融合突變的發(fā)生頻率偏低一些，約5%~7%，主要發(fā)生于偏年輕、不吸煙的肺腺癌患者中。ALK融合突變的靶向藥物也經(jīng)歷了一代到三代的過(guò)程，目前也是三代同堂，第一代克唑替尼，一線使用無(wú)進(jìn)展生存期1到1.5年左右；二代藥物包括塞瑞替尼、阿來(lái)替尼、恩沙替尼、布格替尼，一線使用無(wú)進(jìn)展生存期明顯延長(zhǎng)至16月~34.8月，當(dāng)然數(shù)據(jù)還在改寫(xiě)，國(guó)產(chǎn)恩沙替尼在我們中國(guó)人群當(dāng)中PFS已達(dá)47個(gè)月，將近四年；另外三代洛拉替尼的PFS還未達(dá)到，目前的數(shù)據(jù)顯示三年P(guān)FS率已經(jīng)達(dá)到63%，超過(guò)二代ALK-TKI毫無(wú)懸念，與一代克唑替尼相比，可降低73%的疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)，讓患者擁有更長(zhǎng)的生存時(shí)間，贏得更多的治療機(jī)會(huì)。其他二代ALK-TKI降低疾病進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn)則大概只有50%左右。而且更具優(yōu)勢(shì)的是，洛拉替尼腦轉(zhuǎn)移療效卓越。在CROWN研究中，對(duì)于基線即存在可測(cè)量病灶的腦轉(zhuǎn)移患者，洛拉替尼可以帶來(lái)高達(dá)72.2%的完全緩解率（CR），而且超99%基線無(wú)腦轉(zhuǎn)移患者實(shí)現(xiàn)3年無(wú)顱內(nèi)病灶進(jìn)展，意味著洛拉替尼可以強(qiáng)效抑制顱內(nèi)病灶，預(yù)防顱內(nèi)疾病進(jìn)展。3、ROS1重排陽(yáng)性的靶向治療ROS1重排的發(fā)生率更低一些，在亞裔人群當(dāng)中約為1%~2%，常見(jiàn)于年輕、女性、無(wú)吸煙史的肺腺癌患者。指南推薦針對(duì)ROS1重排的藥物優(yōu)選克唑替尼，另外還有恩曲替尼尚未在我國(guó)上市。臨床研究顯示，克唑替尼一線治療ROS1陽(yáng)性非小細(xì)胞肺癌患者整體緩解率高達(dá)85.7%，中位無(wú)進(jìn)展生存期19.3個(gè)月，相比于傳統(tǒng)化療，顯著延長(zhǎng)了患者的無(wú)進(jìn)展生存期。總之，肺癌作為一個(gè)基因病，驅(qū)動(dòng)基因在腫瘤的發(fā)生發(fā)展過(guò)程中發(fā)揮著非常重要的作用，如果針對(duì)這些驅(qū)動(dòng)基因開(kāi)展檢測(cè)，并進(jìn)行一些針對(duì)性靶向治療，會(huì)給這類(lèi)患者帶來(lái)顯著的生存獲益，目前國(guó)內(nèi)外指南也推薦，擬接受靶向治療的肺浸潤(rùn)性腺癌或含有腺癌成分的非小細(xì)胞肺癌患者應(yīng)進(jìn)行驅(qū)動(dòng)基因的分子檢測(cè)，明確基因檢測(cè)結(jié)果之后，才能進(jìn)行個(gè)體化治療方案的制定，為患者帶來(lái)更長(zhǎng)的生存時(shí)間和更好的生活質(zhì)量。
