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安麗紅副主任醫(yī)師 北京高博博仁醫(yī)院 血液/腫瘤科 初診患兒,男,5歲7月。2018年2月因“發(fā)熱、咳嗽伴皮膚出血點(diǎn)”就診,查血白細(xì)胞30×10^9/L、血小板12×10^9/L,診斷為急性B淋巴細(xì)胞白血病,給予正規(guī)化療。化療第33天骨髓流式殘留白血病陽(yáng)性,鞏固治療前流式殘留轉(zhuǎn)陰,后規(guī)律化療至2020年1月。?白血病復(fù)發(fā),外院治療持續(xù)不緩解且出現(xiàn)嚴(yán)重并發(fā)癥2020年1月患兒出現(xiàn)骨痛、乏力,查骨髓細(xì)胞形態(tài)學(xué):原幼淋占80.5%,白血病復(fù)發(fā)。給予含硼替佐米、長(zhǎng)春新堿、培門(mén)冬、米托蒽醌、地塞米松的方案再次誘導(dǎo)化療,期間出現(xiàn)急性胰腺炎、神經(jīng)損害(四肢癱瘓)、肺炎、高血壓、心肌及肝損害等嚴(yán)重并發(fā)癥,評(píng)估骨髓未緩解,后續(xù)調(diào)整用藥方案,持續(xù)未緩解。?首次就診我院情況2020年6月3日患兒首次來(lái)我院就診。入院時(shí)一般狀況差,消瘦。頭低垂、不能完全豎立。雙上肢肌力4級(jí),雙下肢肌力3級(jí),不能站立??诖娇梢?jiàn)出血點(diǎn),上口唇散在點(diǎn)狀潰瘍。查外周血白細(xì)胞1.98×10^9/L、血紅蛋白73g/L、血小板32×10^9/L(依賴輸血)。外周血細(xì)胞形態(tài):幼淋占70%,外周血流式:可見(jiàn)66.84%白血病細(xì)胞,表達(dá)CD19、CD22、CD38。339種血液腫瘤相關(guān)基因突變篩查:TP53及NRAS、KRAS基因突變。染色體檢測(cè):復(fù)雜染色體核型。相關(guān)結(jié)果如下:?????入我院后嘗試多種治療方案仍不緩解由于患兒外周血腫瘤細(xì)胞比例過(guò)高(70%),無(wú)法采集細(xì)胞行CART治療,故給予其他抗腫瘤治療。先予以CD3/CD19雙特異性抗體治療2天,腫瘤細(xì)胞持續(xù)增加,血白細(xì)胞升至12.91×10^9/L、外周血幼淋占94%。又先后予以噻替派等化療藥、BCL-2抑制劑,以及2次CD22單抗。至6.22日外周血白細(xì)胞數(shù)降至0.21×10^9/L,但幼稚淋巴細(xì)胞比例仍為68%。?挽救性移植及嚴(yán)重并發(fā)癥處理患兒無(wú)法行CART細(xì)胞治療,其他治療均不能達(dá)到緩解,和移植科商議后考慮挽救性移植,轉(zhuǎn)入移植科。2020.7.10日行父供子異基因造血干細(xì)胞移植,期間出現(xiàn)肝靜脈閉塞(4級(jí))合并嚴(yán)重感染(敗血癥、肺部及腸道感染),予以去纖苷、免疫抑制劑聯(lián)合積極抗感染等治療后轉(zhuǎn)危為安。+1月評(píng)估骨髓未緩解、幼淋占8%,流式表達(dá)CD19、CD22、CD20、CD38(見(jiàn)下圖)。移植后供者CART細(xì)胞治療由于強(qiáng)移后疾病未能緩解,家屬仍要求積極治療,患兒又從移植科轉(zhuǎn)回血液科擬行供者CART細(xì)胞治療。轉(zhuǎn)入時(shí)患者一般情況差,伴發(fā)熱、腹水,疾病進(jìn)展肝脾迅速增大(肝大平臍、脾大肋下2指)。又給予CD38單抗、化療及靶向藥后肝脾縮小。2020.8.21日回輸供者鼠源CD19-CART細(xì)胞,期間出現(xiàn)3級(jí)細(xì)胞因子釋放綜合征,予以激素及其他對(duì)癥支持治療后體溫降至正常、癥狀緩解。CART后第17天評(píng)估,骨髓細(xì)胞形態(tài)學(xué)完全緩解、流式轉(zhuǎn)陰、肝臟縮小至肋下1cm。?CART后嚴(yán)重GVHD的治療CART后患者出現(xiàn)移植物抗宿主?。℅VHD)。皮膚及肝臟為2級(jí)GVHD?;剌敿?xì)胞后第27天開(kāi)始出現(xiàn)嚴(yán)重腸道GVHD,初始腹瀉為黃色稀水樣便,逐漸變?yōu)辄S綠色稀水樣便,量增加至1430-1610ml/12-20次/天;第32天出現(xiàn)便血。轉(zhuǎn)入移植科予以免疫抑制劑、止瀉止血、抗感染及輸血制品等治療后便血停止,腹瀉好轉(zhuǎn)。逐漸減停免疫抑制劑、繼續(xù)抗感染及對(duì)癥支持治療(期間出現(xiàn)巨細(xì)胞病毒血癥、B19病毒感染),至2021.1月底開(kāi)始脫離輸血。?病情穩(wěn)定后的維持定期復(fù)查骨髓形態(tài)及流式持續(xù)陰性,但TP53基因定量為0.02%-0.05%。由于CD19-CART后患兒出現(xiàn)嚴(yán)重排異及感染,無(wú)法行CD22-CART鞏固治療。遂給與利妥昔單抗,達(dá)雷妥尤單抗,地西他濱等維持治療。期間患者一般狀況逐漸好轉(zhuǎn),體力恢復(fù),能下地行走。2021.6.15日行CD22-CART鞏固治療,過(guò)程順利,未再出現(xiàn)嚴(yán)重排異。CD22-CART后予以小劑量阿扎胞苷聯(lián)合維納托克、奧拉帕利及曲美替尼維持治療。?目前為止令人欣慰的結(jié)局患兒目前一般狀況可,頭部、四肢肌力恢復(fù)正常,能自由玩耍。定期復(fù)查骨髓持續(xù)完全緩解狀態(tài)。?個(gè)性化治療方案討論對(duì)于復(fù)發(fā)難治性急性B淋巴細(xì)胞白血病,目前比較好的選擇是行CART細(xì)胞免疫治療,由于單次CART后很多病人會(huì)復(fù)發(fā),所以可接另一靶點(diǎn)的CD22-CART或造血干細(xì)胞移植進(jìn)一步鞏固治療,減少?gòu)?fù)發(fā)。此患兒白血病復(fù)發(fā)時(shí)外院予多療程化療持續(xù)不緩解,并且出現(xiàn)嚴(yán)重毒副作用。入我院時(shí)外周血白血病比例高,無(wú)條件采集外周血淋巴細(xì)胞進(jìn)行CART治療,嘗試抗體、靶向藥物、既往未使用過(guò)的化療藥物治療,仍持續(xù)不緩解。我院檢測(cè)發(fā)現(xiàn)患兒伴T(mén)P53基因突變及復(fù)雜染色體核型,可能是持續(xù)不緩解的重要原因。鑒于各種治療均不能使患者達(dá)到緩解,經(jīng)與移植科會(huì)診討論后決定先行異基因造血干細(xì)胞移植,移植后再行供者CART細(xì)胞治療,也告知家屬治療的風(fēng)險(xiǎn)和挑戰(zhàn),家屬充分知情并要求積極治療。正是患兒父母的理解和支持,血液科和移植科醫(yī)護(hù)的共同努力,才使得奄奄一息的孩子如今能正常生活。雖然患兒整個(gè)治療過(guò)程非常艱難曲折,但結(jié)局鼓舞人心。???綜上,白血病個(gè)性化精準(zhǔn)治療,可以為每位不同情況的患者制定優(yōu)化的治療方案,突破傳統(tǒng)方案的束縛,為仍有治療手段可以嘗試又不放棄的患者/家屬帶來(lái)希望。2024年08月08日
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吳彤主任醫(yī)師 北京高博博仁醫(yī)院 造血干細(xì)胞移植科 近期,醫(yī)院的門(mén)診大廳內(nèi),來(lái)了兩位特殊的到訪者——?jiǎng)⑴浚ɑ┠缸?,只?jiàn)他們捧著兩束鮮花走了進(jìn)來(lái),并將這兩束寄托著母子二人感激、祝福的鮮花送到了主任們手中。作為醫(yī)院的老朋友,劉女士身上有著多個(gè)“標(biāo)簽”:優(yōu)雅、知性的法語(yǔ)老師,美麗、溫柔的年輕媽媽……此外,還是第一例外院移植后復(fù)發(fā)入院進(jìn)行二次移植的成人急淋B戰(zhàn)友,供者是她當(dāng)時(shí)年僅6歲的兒子辰辰(化名)。如今,三年半過(guò)去了,劉女士恢復(fù)得怎么樣?當(dāng)初那位勇敢救母的小男孩有沒(méi)有健康成長(zhǎng)呢?突如其來(lái)的命運(yùn)重錘,唯一能做的就是勇敢面對(duì)在生病之前,我一直認(rèn)為自己是被命運(yùn)眷顧的寵兒,凡事都能順風(fēng)順?biāo)嚎忌侠硐氲拇髮W(xué),研究生畢業(yè),順利地成為一名法語(yǔ)老師,和家人一起在美麗的城市幸福地生活。日子雖然忙碌但是特別充實(shí),我也以為人生就會(huì)這樣繼續(xù)下去,但一切美好卻在一張?jiān)\斷單前戛然而止。因?yàn)槌38械椒α?、容易犯困、眼瞼下面發(fā)白、缺血,暑期放假后,以為是貧血的我就去醫(yī)院查了一下血常規(guī)。可萬(wàn)萬(wàn)沒(méi)想到,查著查著竟然查出了白血??!縱有萬(wàn)般錯(cuò)愕、驚恐、難以置信,但在事實(shí)面前,我只能選擇接受、面對(duì)。住院后我先做了骨穿,由于當(dāng)?shù)蒯t(yī)療水平有限,還有很多檢查需要寄到北京等地方去做。在煎熬等待檢查結(jié)果的同時(shí),我們一家人斟酌考慮后,決定帶著我直接到北京接受治療。北上入院治療,那是一段異?;野档娜兆?,無(wú)論是身體還是心理,我都備受煎熬。在經(jīng)歷了五個(gè)療程的化療,熬過(guò)了惡心、嘔吐、腹瀉等化療不良反應(yīng)后,我終于進(jìn)倉(cāng)接受了親緣半相合造血干細(xì)胞移植。進(jìn)倉(cāng)的時(shí)候剛好是過(guò)年,我在倉(cāng)里不僅是身體上難受,情緒上也是非常難過(guò),痛哭宣泄,我們家人在外面租房也沒(méi)有心情過(guò)年。終于熬到出倉(cāng)的那一天,家人來(lái)接我,我望著窗外的積雪,心想著難熬的冬天終于過(guò)去了。第一次移植讓我短暫地獲得了一段寧?kù)o的日子,然而僅僅四個(gè)半月,白血病就卷土重來(lái),且來(lái)勢(shì)洶洶——我的大腦里也查出了白血病細(xì)胞,醫(yī)生束手無(wú)策……不愿意放棄任何一個(gè)機(jī)會(huì),多方打聽(tīng)后我來(lái)到了博仁。時(shí)至今日,我仍然清楚地記得剛來(lái)博仁的情形,那天爸媽、姐姐都陪著我(老公也在趕來(lái)北京的路上),我們一家人圍在童春容主任的診室里面。坦白說(shuō),剛來(lái)博仁的時(shí)候,我們內(nèi)心也有質(zhì)疑,但真的是在和童主任溝通后,她豐富的治療經(jīng)驗(yàn)和邏輯清晰的治療思路,讓我不由得對(duì)這家醫(yī)院產(chǎn)生了信任和安全感。當(dāng)天中午骨穿結(jié)果出來(lái)后,我就辦理了住院手續(xù)。由于是移植后復(fù)發(fā),所以剛開(kāi)始治療時(shí),童主任團(tuán)隊(duì)包括我的家人,都期望CAR-T能夠徹底治好疾病。在接受CD19、CD22CAR-T細(xì)胞治療后,我的疾病維持得很好,定期骨髓、腰穿疾病持續(xù)完全緩解狀態(tài)。就在我以為生活終于回歸正軌的時(shí)候,差不多是治療后一年的復(fù)查,結(jié)果發(fā)現(xiàn)白血病細(xì)胞如同幽靈一般再次出現(xiàn)。這一次我徹底崩潰了!三年來(lái),不斷的期望,不斷的失望,每當(dāng)我感覺(jué)自己終于要爬出深淵時(shí),又再次狠狠地跌落下去,我還可以擁有將來(lái)嗎?退無(wú)可退,一位母親的艱難抉擇看到過(guò)希望,還是不愿意就此放棄,我們又重新和童主任她們商量,要怎么把我這條命給救回來(lái)??紤]到我的病情,主任建議我進(jìn)行二次移植。但一次移植時(shí)的供者,也就是我的姐姐,篩查后發(fā)現(xiàn)不適合做我二次移植的供者,骨髓庫(kù)里也遲遲沒(méi)有找到合適的供者,當(dāng)時(shí)才6歲的兒子成了移植供者的最佳人選。一時(shí)間,我實(shí)在無(wú)法做出決定,因?yàn)樯¢L(zhǎng)期在北京治療的緣故,我已經(jīng)錯(cuò)過(guò)了孩子成長(zhǎng)的很多重要時(shí)刻,在外人眼中,我也許并不是一個(gè)合格的媽媽,如今還要讓孩子冒著風(fēng)險(xiǎn)來(lái)救我,哪怕這個(gè)風(fēng)險(xiǎn)微乎其微,我也無(wú)法接受,保護(hù)孩子是一個(gè)母親的本能??商觳凰烊嗽?,邊治療邊等待骨髓庫(kù)供者期間,有段時(shí)間,我右胳膊開(kāi)始出現(xiàn)發(fā)麻的癥狀,以為是不要緊的神經(jīng)癥狀,拖幾個(gè)月拖到過(guò)年,發(fā)現(xiàn)胳膊動(dòng)不了了。做PET-CT檢查發(fā)現(xiàn),腫瘤細(xì)胞已經(jīng)浸潤(rùn)到全身,我的病情真的不能再拖延下去了。童春容主任團(tuán)隊(duì)、吳彤主任團(tuán)隊(duì)共同討論了我的病情,建議我盡快進(jìn)行二次移植。這是一次“生死抉擇”,我不想以傷害孩子為代價(jià),來(lái)?yè)Q取自己的一線生機(jī)。主任們跟我說(shuō),孩子做供者,此前案例不少,而且人體自我更新能力很強(qiáng),在現(xiàn)在的技術(shù)下,可以做到不影響孩子的未來(lái)成長(zhǎng)發(fā)育,叫我不用擔(dān)心。我又想起了第一次移植后,那段時(shí)間我結(jié)束治療回到家里,每天都和孩子在一起,他真的特別開(kāi)心,幼兒園的老師都發(fā)信息告訴我說(shuō),他在學(xué)校各種表現(xiàn)都很好??墒侨缃?,如果我不接受移植……艱難抉擇之時(shí),我反而鎮(zhèn)靜了下來(lái),“我要活下來(lái),孩子還那么小,不能沒(méi)有媽媽!”我是一個(gè)白血病患者,也是一個(gè)母親,兒子成長(zhǎng)中我已經(jīng)錯(cuò)過(guò)了很多,我不想再錯(cuò)過(guò)他以后的人生。這是我人生中最艱難的決定,但也是最正確的決定。之后的事情出乎意料的順利。一邊通過(guò)童主任團(tuán)隊(duì)的個(gè)性化方案治療,我的白血病病情得到了有效控制,達(dá)到了一個(gè)較好的移植前狀態(tài)。另一邊,孩子的造血干細(xì)胞也十分給力,采集非常順利。2019年5月20日,兒子的造血干細(xì)胞順利回輸?shù)搅宋殷w內(nèi),那是一種特別奇妙、無(wú)法言說(shuō)的感覺(jué),從此以后“5·20”對(duì)我有了不一樣的含義。二次移植得益于吳彤主任、宋艷智主任團(tuán)隊(duì)定制的個(gè)性化移植方案,整個(gè)移植過(guò)程我的全身反應(yīng)都比較輕,出倉(cāng)后也沒(méi)有出現(xiàn)嚴(yán)重的排異反應(yīng)。倉(cāng)內(nèi)的日子也不同于第一次那么難受、難過(guò),宋艷智主任、袁二輝醫(yī)生時(shí)刻關(guān)注著我的各項(xiàng)檢查指標(biāo),讓我很是安心;護(hù)理團(tuán)隊(duì)日常工作也非常細(xì)心,王小霞護(hù)士長(zhǎng)每天都會(huì)噓寒問(wèn)暖,告訴我如何配合好醫(yī)生護(hù)士,這也給了我十足的安全感。三年后,我可以異常堅(jiān)定地說(shuō)“不后悔”!三年半時(shí)光匆匆而過(guò),不久前我也剛剛完成“三年大查”,各項(xiàng)指標(biāo)都很不錯(cuò)。這次來(lái)京復(fù)查,兒子也剛好放暑假,我就特意把他帶了過(guò)來(lái),想給病友們一些鼓勵(lì):我是用小孩做供者,如果有人也有這樣顧慮的話,讓他們看看,不用擔(dān)心,是可以的。辰辰現(xiàn)在已是一名小學(xué)四年級(jí)的學(xué)生,學(xué)習(xí)成績(jī)很好,還是個(gè)小暖男。特別讓我欣慰的是,如同當(dāng)初吳彤主任說(shuō)的那樣,孩子的生長(zhǎng)發(fā)育并沒(méi)有受到影響,和同齡的小朋友一樣健康地成長(zhǎng),看著眼前這位個(gè)頭馬上要趕上我的小小少年,我也體會(huì)到了“吾家有兒初長(zhǎng)成”的幸福感。我也更加慶幸自己當(dāng)初的選擇,也感恩我有一個(gè)勇敢的兒子,我常常對(duì)外人說(shuō)辰辰是一個(gè)來(lái)報(bào)恩的孩子,我為他驕傲。這一次來(lái)北京,我還見(jiàn)到了很多熟悉的面孔,豪爸、謝飛大哥,他們都曾幫助、鼓勵(lì)過(guò)我,我也特別感激他們。謝飛大哥還說(shuō)在病友間,我一度被稱作是“奇跡”,我想說(shuō)創(chuàng)造這個(gè)奇跡,離不開(kāi)博仁醫(yī)護(hù)團(tuán)隊(duì)的堅(jiān)持和努力,再次感謝童主任、吳主任她們帶領(lǐng)的團(tuán)隊(duì),包括我到博仁就作為我主治醫(yī)生的宋艷智主任,還有袁二輝醫(yī)生、林躍輝醫(yī)生,他們陪伴我、支持我一路走下來(lái),對(duì)我而言,他們就像家人一樣親切。最后抗白路上,我親愛(ài)的病友,我想對(duì)你們說(shuō):“不要放棄!堅(jiān)持下去!”你們現(xiàn)在所承受的我曾經(jīng)都經(jīng)歷過(guò),要配合好醫(yī)護(hù)人員,學(xué)會(huì)調(diào)整自己的心態(tài),我們都有情緒低落的時(shí)候,難過(guò)、沮喪過(guò)之后,用自己舒服的方式去排解掉它,打起精神來(lái)再戰(zhàn)斗!不念過(guò)往,不畏將來(lái),活在當(dāng)下,愿我們都能走過(guò)生命的嚴(yán)冬,迎來(lái)新生!主治醫(yī)生點(diǎn)評(píng)劉女士,非常高危的白血病,博仁第一例外院移植后復(fù)發(fā)來(lái)我院進(jìn)行二次移植的成人急淋B患者,供者為6歲的兒子。確診急性B淋巴細(xì)胞白血病后,于外院化療后出現(xiàn)分子學(xué)復(fù)發(fā),接受親緣半相合造血干細(xì)胞移植(供者為姐姐)后僅僅四個(gè)半月復(fù)發(fā),并伴有中樞神經(jīng)系統(tǒng)白血病。來(lái)到博仁后,童春容主任、吳彤主任為其制定了個(gè)性化治療方案,先后給予CD19、CD22CAR-T細(xì)胞治療,達(dá)到完全緩解。CR近一年后,劉女士又不幸出現(xiàn)分子學(xué)復(fù)發(fā),專家團(tuán)隊(duì)建議盡早進(jìn)行二次移植。因患者不想讓兒子做供者,只能先等待骨髓庫(kù)供者。童主任團(tuán)隊(duì)再次給予其CD22CAR-T后達(dá)到緩解,但不久疾病又復(fù)發(fā),給予靶向藥治療后,沒(méi)有達(dá)到完全的分子學(xué)緩解。之后又出現(xiàn)全面復(fù)發(fā),查PET-CT提示全身多發(fā)轉(zhuǎn)移,并伴有中樞神經(jīng)系統(tǒng)白血病,專家團(tuán)隊(duì)通過(guò)化療降低腫瘤負(fù)荷,又給予CD19CAR-T,骨髓、腦脊液均達(dá)到緩解,但髓外白血病尚未完全緩解,無(wú)奈之下只能選擇強(qiáng)移。因遲遲等不到骨髓庫(kù)供者,患者病情已經(jīng)不能再拖延,最后還是選擇6歲的兒子為供者。小供者雖然年紀(jì)尚小,當(dāng)時(shí)體重只有26公斤,但幸運(yùn)的是干細(xì)胞非常給力,回輸后骨髓順利植活,也沒(méi)有出現(xiàn)比較嚴(yán)重的并發(fā)癥,患者很順利的出院。劉女士復(fù)發(fā)當(dāng)時(shí),國(guó)內(nèi)二次移植的病例數(shù)還很少,風(fēng)險(xiǎn)較大,且患者狀態(tài)差,非常瘦弱,全身狀況差;移植前大化療時(shí),還出現(xiàn)麻痹性腸梗阻,折騰許久才好轉(zhuǎn),好在最后治療效果非常好。出院后復(fù)查至今,劉女士各項(xiàng)檢查結(jié)果都很好,已持續(xù)緩解三年多,病情、身體情況都恢復(fù)得很好。——吳彤主任、宋艷智主任團(tuán)隊(duì)袁二輝醫(yī)生2023年02月16日
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甄子俊主任醫(yī)師 中山大學(xué)腫瘤防治中心 兒童腫瘤科 華南地區(qū)兒童白血病協(xié)作組于2022年1月16日在廣州舉行白血病復(fù)發(fā)方案研討會(huì)。雖然大多數(shù)兒童急性淋巴細(xì)胞(急淋)白血病病人經(jīng)過(guò)一線治療能獲得治愈,但仍然有10%左右的病人會(huì)復(fù)發(fā)。復(fù)發(fā)后還有沒(méi)有治愈的希望呢?一般來(lái)說(shuō),根據(jù)病人復(fù)發(fā)的時(shí)間、骨髓或者髓外復(fù)發(fā)情況、是B細(xì)胞還是T細(xì)胞急淋等等,將復(fù)發(fā)病人分為低危、中危或者高危型, 經(jīng)過(guò)積極的治療,低中高危病人當(dāng)中分別仍有70%、50%和20%左右的病人獲得治愈,因此,急淋白血病復(fù)發(fā)后不要輕易放棄。本次研討會(huì)將對(duì)復(fù)發(fā)的急淋白血病制定一個(gè)全新的方案,開(kāi)展前瞻性多中心臨床研究,以進(jìn)一步改善這些病人的預(yù)后。2022年01月18日
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2020年04月10日
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