特納綜合征

特納綜合征（Turnersyndrome，TS）是我在內(nèi)分泌門診上，在女孩矮小患者中經(jīng)常診斷的一個疾病，今天就這一疾病做簡單科普，希望能給家長帶去些有用信息。一、什么是特納綜合征從根本上講，特納綜合征是一種先天性遺傳性的疾病，具體來時是一種性染色體疾病！正常女性是46條染色體，其中2條X染色體，也就是46,XX核型。特納綜合征患者會缺失1條X染色體，或者缺失1條X染色體上的一部分，再或者是1條X染色體結(jié)構(gòu)發(fā)生變異（倒位、異位等），因為這一條X染色體出了問題，從而出現(xiàn)一種或多種臨床表現(xiàn)?？偨Y(jié)，特納綜合征是影響具有一條完整X染色體且完全或部分缺失第二性染色體的表型女性個體，這些個體與一種或多種臨床表現(xiàn)相關(guān)。二、特納綜合征的發(fā)病情況特納綜合征發(fā)病率為50/100000（1/2000），也就是約兩千人中有一個，所以它的發(fā)病率并不低，我們才會在門診上經(jīng)常診斷到。雖然特納綜合征會有一些特征性的臨床表型，但它的識別比以前預(yù)期的要困難，一些患者可能在一生中從未得到診斷。目前來看診斷的中位年齡約在15歲，有三個診斷高峰，第一個診斷高峰是產(chǎn)前和圍產(chǎn)期；下一個診斷峰出現(xiàn)在5至20歲之間，主要是由于身高不足、青春期延遲、閉經(jīng)或月經(jīng)不調(diào)（也就是我門診經(jīng)常診斷年齡范圍）；第三個診斷高峰在30歲至40歲之間，因不孕不育到診所診斷為特納綜合征。三、臨床表現(xiàn)特納綜合征的臨床表現(xiàn)真的是典型但又多變，累積多個系統(tǒng)，和其他一些綜合征（歌舞伎綜合征、努南綜合征等）會有重合，有時也不是那么容易分辨。具體包括：身材矮?。菏翘丶{綜合征最常見的特征，90%以上患者的成年身高顯著低于正常女性平均值，通常在140-150厘米之間。這是由于患者體內(nèi)的SHOX基因單倍體劑量不足所致，該基因位于性染色體的假常染色體區(qū)域。性腺發(fā)育不全：患者的卵巢功能通常受損，表現(xiàn)為性腺發(fā)育不全。青春期缺乏第二性征發(fā)育，如乳房發(fā)育不良、月經(jīng)初潮延遲或完全缺失（原發(fā)性閉經(jīng)）?；颊叨鄶?shù)伴有不孕癥，但嵌合型核型患者偶爾可能具有生育能力。外貌特征：面部多痣，睫毛濃密，眼瞼外翻，低后發(fā)際；頸蹼（頸部皮膚褶皺加厚）；乳距寬、盾狀胸；四肢腫脹（淋巴水腫），肘外翻，第四掌骨短，高弓足等。心血管異常：常見異常包括主動脈縮窄、二葉式主動脈瓣、主動脈擴張。這些心血管異?？娠@著影響患者的預(yù)后，是特納綜合征患者死亡率增加的主要原因之一。其他表現(xiàn)：腎臟畸形（如馬蹄腎）；甲狀腺功能異常（通常為自身免疫性甲狀腺炎）；代謝綜合征風險增加，包括胰島素抵抗甚至糖尿病和脂代謝紊亂；聽力損失、學習困難或輕度認知障礙（所以，特納綜合征孩子普遍數(shù)學成績不好）；肝酶異常、維生素B12缺乏癥、乳糜瀉、牛皮癬、白癜風和炎癥性腸病等。四、診斷與評估診斷上主要靠染色體檢查，染色體檢查需要一定的時間，一般要2周。染色體分型是診斷特納綜合征的金標準測試，建議在染色體分析中至少計算30個中期，作為一線測試。也可以用新的方法診斷，如微陣列、外顯子組和基因組測序。與核型相比，微陣列可以提供更好的分辨率。外顯子組/基因組測序有可能檢測到低至5%的鑲嵌現(xiàn)象，并且能夠檢測到較小的Y染色體物質(zhì)。對于一些倒位異位問題，也可以去做染色體的空間結(jié)構(gòu)檢查。同時，也會做心血管彩超、泌尿系彩超等評估有無合并心臟和腎臟的問題；子宮卵巢乳腺彩超及AMH評估性腺發(fā)育及潛在生育能力；智力測試評估孩子的智力受累情況；甲狀腺功能評估甲狀腺的情況；生化等檢查評估代謝情況；生長因子評估生長激素分泌情況等……總之，診斷后會進行系統(tǒng)評估，評價患者目前的情況。五、治療特納綜合征目前無法根治，但針對其各系統(tǒng)癥狀的綜合治療能夠顯著改善患者的生活質(zhì)量和預(yù)后。生長激素治療：早期診斷后，在兒童期使用重組人生長激素（rhGH）治療能夠有效改善身高。常規(guī)推薦在4-6歲開始治療，早的可以在2歲后開始治療，并根據(jù)患者的骨齡調(diào)整劑量。多項研究表明，生長激素治療顯著改善了特納綜合征患者的成年身高，與未治療的患者相比，平均增加約7-10厘米。生長激素治療還顯示出對患者體成分的積極影響，包括增加瘦體質(zhì)量和改善脂肪分布。但必須要講的是不同患者對治療的反應(yīng)差異較大，這與核型、起始治療年齡、骨齡及其他遺傳因素相關(guān)。從個人經(jīng)驗講，一般年齡小的、遺傳身高高的、嵌合的、治療時間長的身高獲益要更好一些。對身高改善的治療其實和患者后續(xù)的生活質(zhì)量是非常相關(guān)的，大家想想，如果走在路上，看到一個女生140，你是不是可能會不自主的盯著她看一下，這種看不一定帶有惡意，可能只是出于好奇的本能，但老被看的人難免會有壓力和不適。雌激素替代治療（ERT）：針對性腺發(fā)育不全，建議在11歲至12歲之間開始低劑量雌激素替代治療，對診斷較晚，特別是青春期年齡診斷的患者，可權(quán)衡生長潛能和性發(fā)育的情況后，采取個體化治療；后期雌激素和孕激素聯(lián)合使用有助于維持正常的月經(jīng)周期和骨密度。其實雌激素替代治療的主要目的還是讓孩子更趨于正常化，女孩子到了該發(fā)育的年齡，乳房、月經(jīng)周期這些女性特征要有的，不然就會顯得另類，從而可能會有一些生活上的苦惱。此外，關(guān)于特納綜合征生育力保護，也是近年來比較熱的話題。具有適當心理成熟度的初潮后個體，以及具有足夠特納綜合征專業(yè)知識和獲得社會心理支持的中心中，建議具有生育潛力的女性，將可控的卵巢刺激和卵母細胞冷凍保存，作為主要生育保存選擇。心血管疾病管理：定期進行心臟超聲和影像學檢查。對于主動脈縮窄和其他結(jié)構(gòu)性心臟病，必要時可通過外科手術(shù)或介入治療進行糾正。其他治療措施：針對甲狀腺功能異常的患者，對癥處理；聽力障礙者可配備助聽器或進行相關(guān)聽力康復(fù)；為學習困難或認知障礙患者提供特殊教育支持等；有生育可能得患者輔助生殖，但t特納綜合征的孕婦，主動脈破裂或夾層、妊娠期高血壓、子癇前期、子癇、HELLP綜合征（溶血、肝酶升高、血小板低）風險及死亡率增加，妊娠期糖尿病、妊娠合并甲狀腺功能減退及其相關(guān)的母胎并發(fā)癥增加。六、預(yù)后盡管特納綜合征無法治愈，得益于現(xiàn)代醫(yī)學的進步，患者的預(yù)期壽命和生活質(zhì)量顯著提高。然而，仍需注意以下問題：心血管疾病是特納綜合征患者的主要死亡原因，需終身監(jiān)測并管理。代謝綜合征風險需要通過飲食、運動和藥物干預(yù)控制體重和血糖。心理支持特納綜合征患者可能面臨心理和社交方面的挑戰(zhàn)，需關(guān)注其心理健康，提供適當?shù)男睦碜稍兒椭С?。生育問題對于有生育意愿的患者，可以考慮卵子捐贈和輔助生殖技術(shù)。七、總結(jié)特納綜合征是一種復(fù)雜的遺傳疾病，其影響廣泛且涉及多個系統(tǒng)。通過早期診斷和綜合管理，包括生長激素治療、性腺功能替代、心血管管理等措施，患者的生活質(zhì)量和預(yù)期壽命能夠顯著改善。醫(yī)患合作及多學科聯(lián)合管理是提高患者預(yù)后的關(guān)鍵。最后，希望家長對特納綜合征的治療要有信心、有耐心、有包容心，醫(yī)患合作，醫(yī)患共決策，我們一起為孩子謀求更正?；某赡晟睿。ú糠謭D片來源于網(wǎng)絡(luò)）

代婧，劉永健前言：每年寒暑假，很多家長會因為孩子矮小到內(nèi)分泌科、兒科或生長發(fā)育門診咨詢。小李中考結(jié)束后，媽媽帶著她到我院生殖生長發(fā)育專病門診就診，小李媽媽擔心的問題是：怎么我們小李都15歲了，身高只有145厘米，月經(jīng)也沒來呀？我和他爸爸也不算矮呀？我們對小李進行了詳細病史詢問、體格檢查后，考慮小李可能患有特納綜合征，通過進一步染色體檢查證實了該診斷。1.什么是特納綜合征？特納綜合征（TurnerSyndrome,TS），又稱先天性卵巢發(fā)育不全綜合征，屬于性染色體異常疾病，其發(fā)病率在活產(chǎn)女嬰中約為1/4000-1/2500。特納綜合征的病理基礎(chǔ)是由于患者的一條X染色體完整，另一條性染色體完全或部分缺失，或者發(fā)生結(jié)構(gòu)異常所致，患者卵巢被條索狀纖維組織所取代，導致原發(fā)性性腺發(fā)育不全、身材矮小，以及特殊的一些軀體特征如頸蹼、盾狀胸、肘外翻等。2.特納綜合征的臨床表現(xiàn)1)特納綜合征最突出的臨床表現(xiàn)就是身材矮小，很多家長就是因為矮小帶孩子來就診。未治療患者成年后身高常低于正常人平均身高20cm左右，成年終身高一般不超過150cm。2)特納綜合征患者常伴有原發(fā)性性腺發(fā)育不良，女性幼稚外陰，第二性征發(fā)育不能正常啟動，乳房無發(fā)育，無陰毛及腋毛生長，月經(jīng)不來潮。小部分患者最初有乳房發(fā)育，后續(xù)出現(xiàn)繼發(fā)性第二性征發(fā)育遲緩，進而發(fā)生卵巢早衰。3)特納綜合征患者更容易發(fā)生自身免疫性疾病，最常見的是自身免疫性甲狀腺炎，小李既往有橋本甲狀腺炎、甲狀腺功能減退的病史也是一個輔佐的診斷依據(jù)。4)除了一些特殊的軀體特征如頸蹼、盾狀胸、肘外翻以外，特納綜合征患者在運動系統(tǒng)可能會出現(xiàn)脊柱側(cè)彎和脊柱后凸、骨折風險增加；心血管系統(tǒng)可能存在先天性畸形，如主動脈縮窄等；30%～40%患者存在先天性泌尿系統(tǒng)畸形。大部分患者智力正常，部分可能伴有學習障礙。3.特納綜合征的診斷盡管特納綜合征的確診時間已逐步提前，大部分患者通常因身材矮小及青春期延遲在兒童期或青少年期才被確診，部分患者至成年時才被確診。醫(yī)生會通過患者病史、體格檢查等情況，做肝腎功能、電解質(zhì)、血糖、血常規(guī)等常規(guī)檢查，做性激素、甲狀腺功能、IGF1等激素水平檢查，為進一步明確卵巢發(fā)育情況及明確是否存在并發(fā)癥，還需要完善婦科腹部彩超、甲狀腺彩超、心臟彩超等檢查。特納綜合征的診斷金標準是外周血染色體核型分析，對于有表一臨床特征的患者，需完善染色體檢查明確診斷。4.特納綜合征的治療特納綜合征治療的目的是提高患者成人身高，誘導性發(fā)育及維持第二性征，提高患者骨密度，同時防治各種并發(fā)癥。治療過程是不可一蹴而就的，由于可累及多器官多系統(tǒng)，并且部分并發(fā)癥隨年齡增長發(fā)生風險增加，治療需多學科共同參與。使用重組人生長激素促生長治療，讓患者達到遺傳靶身高，使其成人終身高適度增加，但身高的獲益程度取決于治療開始時的身高、遺傳身高、治療時的年齡、療程以及劑量等因素，當患者達到滿意身高、骨齡＞13歲、其年生長速率＜2cm/年時可以考慮停止用藥，治療期間需監(jiān)測血糖、胰島素、甲狀腺功能、IGF-1等水平；早期診斷的患者，建議在骨齡11～12歲時就可以開始性激素補充治療，可誘導患者性發(fā)育，維持第二性征，還可提高患者骨密度，提高患者生活質(zhì)量。特納綜合征是常見的導致早發(fā)性卵巢功能不全的疾病之一，大約90%的特納綜合征女性的卵巢儲備會在成年前耗盡，僅約有2%～5%的特納綜合征女性可成功自然受孕。卵巢組織凍存，是特納綜合征青春期前女孩保護生育力的唯一方法?？傊?，特納綜合征臨床表現(xiàn)復(fù)雜，不典型者常誤診、漏診或診斷較晚，如果家長發(fā)現(xiàn)兒童身材矮小或特殊體貌體征，請盡早到正規(guī)醫(yī)院內(nèi)分泌科、兒科、生長發(fā)育專科、婦科等科室就診。本文首發(fā)于“重醫(yī)附二院內(nèi)分泌代謝病科”官方公眾號，歡迎大家關(guān)注！

一旦通過染色體檢查確診為特納綜合征后，可以用生長激素進行替代治療，促進孩子身高增長直至達到理想身高；在達到青春期性發(fā)育啟動年齡后，可以采用性激素進行替代治療，促進第二性征的發(fā)育。使用生長激素治療特納綜合征患者的目的或者說要達到的治療目標是：盡早獲得與年齡匹配的正常身高、重塑青春期生長加速、最終達到正常成年身高。目前已經(jīng)有大量的研究證實早期注射重組人生長激素可以明顯增加患兒的最終成人身高，干預(yù)得早的話甚至可以完全達到正常身高。在進入青春發(fā)育的年齡，可以聯(lián)合使用生長激素和性激素，不僅可以進一步增加身高，而且可以逐步使患兒出現(xiàn)女性第二性征，并通過藥物實現(xiàn)月經(jīng)來潮。

患者卵巢存在發(fā)育缺陷，導致成年后外陰幼稚，乳腺及乳頭無發(fā)育，乳距增寬，無陰毛及腋毛生長，原發(fā)性閉經(jīng)，無生育能力。大部分特的綜合征患者身材矮小，母孕期及出生后生長明顯緩慢，且沒有青春期身高突增現(xiàn)象，未經(jīng)治療的患者終身高一般不超過143cm。患者面、頸、胸和背部皮膚常有黑痣，通貫手掌紋；表現(xiàn)為特殊面容，常有內(nèi)眥贅皮和眼距過寬、塌鼻梁、有時耳輪突出、鯊魚樣口、腭弓高尖、小下頜，可伴有牙床發(fā)育不良；常見頸蹼、頸粗短和后發(fā)際低；部分存在言語障礙；部分患者表現(xiàn)為肘外翻、第4掌骨短、指趾彎曲、股骨和脛骨外生骨疣及指骨發(fā)育不良，偶爾可見膝外翻和脊柱側(cè)彎現(xiàn)象；可合并心血管畸形以及泌尿系統(tǒng)畸形。

性發(fā)育異常（Disordersofsexdevelopment，DSD）是一種先天性異常，表現(xiàn)為性染色體、性腺或性激素性別的不一致[1]。因DSD就診婦產(chǎn)科的患者，社會性別均為女性。DSD的發(fā)生率為新生兒的?1/4,500～5,000，其病因復(fù)雜，臨床表現(xiàn)復(fù)雜多樣，變化多端，對于不熟悉DSD的臨床醫(yī)生而言往往難以診斷和治療[2]。人類的性別通常是由性染色體決定的，性染色體決定性腺性別，性腺的性質(zhì)決定內(nèi)外生殖器官的表型。但DSD患者可能存在不同形式的性染色體異常、性腺發(fā)育異常以及性激素合成和功能的障礙，形成三個層次的性別不匹配，即性腺性別與性染色體不匹配、內(nèi)外生殖器官發(fā)育與性腺性別不匹配、以及性激素水平與性腺性別的不匹配。為了使廣大臨床醫(yī)生，尤其是婦產(chǎn)科醫(yī)生，能正確認識DSD、發(fā)現(xiàn)臨床診治線索、歸類DSD，并最終確定DSD病因、提供恰當?shù)闹委煼桨?，特制定本共識，推薦適合于國內(nèi)的DSD分類與診斷流程。一、DSD的分類長期以來，對此類疾病的診斷分類及命名一直難以統(tǒng)一，常以性腺的性質(zhì)作為分類標準，將性染色體或性腺與表型不相符的稱為“假兩性畸形”。2005年在美國芝加哥國際會議上發(fā)布了DSD診治共識，摒棄了既往“間性”、“兩性人”的稱謂，減少了歧視含義，也廢除了“性反轉(zhuǎn)”“XX男性”“XY女性”等詞匯。進而將DSD按照染色體核型的不同分為性染色體核型異常DSD、46,XYDSD（主要與睪丸分化發(fā)育異常及雄激素合成、作用障礙有關(guān)）和46,XXDSD（主要與卵巢發(fā)育障礙、雄激素過多等有關(guān)）三大類[1]（表1），這一命名與分類方法有利于在未明確診斷時給臨床醫(yī)師提供診療方向，是目前國際上認同度最高的分類法。此分類法大的分類較簡單，但46,XYDSD和46,XXDSD兩類中重復(fù)疾病種類較多，僅僅是染色體不同；另外其他類型，如46,XXDSD中MRKH綜合征和泄殖腔發(fā)育異常等疾病屬于生殖道發(fā)育異常，是否屬于DSD尚有待商榷。表1.2005年芝加哥性發(fā)育異常診治共識推薦的分類法[1,3-5]（一）性染色體異常DSD45,X（特納綜合征和變異）47,XXY（Klinefelter綜合征和變異）45,X/46,XY（混合性性腺發(fā)育不全，卵睪性DSD）46,XX/46,XY（嵌合體，卵睪性DSD）（二）46,XYDSD性腺（睪丸）發(fā)育異常：?(1)?完全型性腺發(fā)育不全(Swyer綜合征)(2)?部分型性腺發(fā)育不良(3)?性腺退化(4)?卵睪性DSD雄激素合成或作用障礙：?(1)?雄激素生物合成缺陷a.?LH受體突變（LHCGR）（如Leydig細胞發(fā)育不全或無發(fā)育）b.?Smith-Lemli-Opitz綜合征（DHCR7）c.?先天性磷脂增生（StAR突變）d.?膽固醇側(cè)鏈裂解酶突變（CYP11A1）e.?3β羥基類固醇脫氫酶2缺乏（HSD3B2）f.?17羥基類固醇脫氫酶缺乏（HSD17B3）g.?5α還原酶2缺乏（SRD5A2）(2)?雄激素作用缺陷（AR）a.??完全型雄激素不敏感綜合征（CAIS）b.??部分型雄激素不敏感綜合征（PAIS）其他類別：?(1)?綜合征相關(guān)的男性生殖道發(fā)育異常（如泄殖腔異常，Robinow綜合征，Aarskog綜合征，手-足-生殖器綜合征，腘翼狀贅肉綜合征）(2)?持續(xù)性苗勒管綜合征（AMH，AMHR2）(3)?睪丸退化綜合征(4)?與激素缺陷無關(guān)的（孤立的）尿道下裂（CX或f6）；(5)?先天性低促性腺激素性性腺功能減退(6)?隱睪癥（INSL3，GREAT）(7)?環(huán)境影響（三）46,XXDSD性腺（卵巢）發(fā)育障礙：(1)?卵睪性DSD；(2)?睪丸性DSD（如SRY+，重復(fù)SOX9，RSP01）(3)?性腺發(fā)育不全雄激素過多：?(1)?胎兒腎上腺a.?21-羥化酶缺乏（CYP21A2）b.?11β-羥化酶缺乏（CYP11B1）c.?3β-羥基類固醇脫氫酶2缺乏（HSD3B2）d.?細胞色素P450氧化還原酶缺乏（POR）e.?糖皮質(zhì)激素受體突變(2)?胎兒胎盤a.?芳香化酶缺乏（CYP19）b.?細胞色素P450氧化還原酶缺乏(POR)；(3)?母體a.?男性化腫瘤（如黃體瘤）b.?外源性雄激素藥物其他類別(1)?綜合征相關(guān)（如泄殖腔異常）(2)?陰道閉鎖（MRKH綜合征）；(3)?MURCS(苗勒管，腎，頸胸部軀體異常)，其他綜合征(4)?子宮異常（如MODY5）(5)?陰唇粘連?北京協(xié)和醫(yī)院葛秦生教授總結(jié)多年的臨床經(jīng)驗與基礎(chǔ)研究，于1994年提出根據(jù)性發(fā)育過程中三個最關(guān)鍵的環(huán)節(jié)：性染色體、性腺和性激素作為分類的基礎(chǔ)，將此類復(fù)雜疾病按病因分為三大類的方法[6]（表2），相比之下，我們認為葛氏分類法更簡單、更實用、更方便，邏輯性也更強，推薦國內(nèi)同行使用。葛氏分類法第一次徹底地拋棄了“假兩性畸形”的混亂概念，根據(jù)疾病病因進行分類，并可據(jù)此進行相關(guān)病因的基礎(chǔ)研究，避免了資源浪費，相比芝加哥共識，這一觀念提前了10多年。1975年～2018年間，北京協(xié)和醫(yī)院婦科內(nèi)分泌組共收集了臨床所見各種DSD病例近千例，按此分類法均可適當?shù)剡M行分類，在實際應(yīng)用中證明了此分類法條理清晰，簡單明了，易于掌握，便于正確診斷和處理。葛氏分類法是一開放的分類法，雖未包括所有罕見類型，但亦不外乎這三個層次。表2?北京協(xié)和醫(yī)院葛秦生性發(fā)育異常分類（一）性染色體異常：包括性染色體數(shù)與結(jié)構(gòu)異常1.?特納綜合征2.XO/XY性腺發(fā)育不全3.超雌（47,XXX等）4.真兩性畸形（嵌合型性染色體）5.曲細精管發(fā)育不良（Klinefelter）綜合征（二）性腺發(fā)育異常1.XX單純性腺發(fā)育不全2.XY單純性腺發(fā)育不全（完全型與部分型）3.真兩性畸形（46,XX或46,XY）4.睪丸退化（三）性激素量與功能異常1.雄激素過多1)?先天性腎上腺皮質(zhì)增生a.?21-羥化酶缺乏（CYP21A2）b.?11β-羥化酶缺乏（CYP11B1）c.?3β-羥基類固醇脫氫酶2缺乏（HSD3B2）d.?細胞色素P450氧化還原酶缺乏(POR)2)?芳香化酶缺乏（CYP19）?3)?早孕期外源性雄激素過多4)?孕母男性化腫瘤（如黃體瘤）2.雄激素缺乏（合成酶缺乏）1)?17α-羥化酶缺乏（完全型與部分型）2)?5α-還原酶缺乏3)?Leydig細胞發(fā)育不全4)?類脂性先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥（StAR突變）5)?膽固醇側(cè)鏈裂解酶缺乏（CYP11A1）3.?雄激素功能異常（雄激素不敏感綜合征）1)?完全型2)?部分型二、DSD的診斷流程臨床上遇到下列情況：原發(fā)閉經(jīng)、身高過矮或過高、第二性征不發(fā)育、外生殖器性別不清和特殊的軀體特征等，要考慮DSD存在的可能，需通過以下流程，進行診斷與鑒別診斷。（一）病史詢問圍繞患者的主訴,仔細了解現(xiàn)病史、孕期用藥史及家族史，特別是詢問外生殖器、乳房、身高的變化歷史，以及有無高血壓病史。外生殖器出生后就發(fā)現(xiàn)異常，以后未再進展，常見于胚胎期的雄激素異常，如睪丸退化、孕早期使用大劑量雄激素等；出生后發(fā)現(xiàn)異常，以后又加重，提示出生后性腺仍有功能，常見于21-羥化酶缺乏導致的先天性腎上腺皮質(zhì)增生（Congenital?adrenalhyperplasia，CAH）、部分型雄激素不敏感綜合征（Androgeninsensitivitysyndrome,AIS）、真兩性畸形(或卵巢-睪丸型DSD)等。青春期后有自動乳房發(fā)育，提示有內(nèi)源性雌激素作用；如是用藥后發(fā)育或乳房整形，病因等同于無發(fā)育；乳房無發(fā)育，提示缺乏內(nèi)源性雌激素作用，常見于性腺發(fā)育不全；乳房有發(fā)育、但乳頭發(fā)育不良，常見于AIS。身高從小一直偏矮見于Turner綜合征；較同齡人先高后矮、合并有男性化表現(xiàn)的性早熟常提示21-羥化酶缺乏CAH。身高明顯超過同齡人者合并乳房不發(fā)育，提示缺乏雌激素作用，常見于性腺發(fā)育不全或超雌。孕早期服用含有雄激素作用的藥物或母體分泌雄激素腫瘤，可導致出生后外生殖器異常，如陰蒂長大、后聯(lián)合融合，但出生以后不會再進展發(fā)育。有些DSD種類有遺傳家族史，如CAH為常染色體隱性遺傳病，而AIS為X-連鎖隱性遺傳病，常見于母系家族。（二）體格檢查要注意觀察身高、膚色、喉結(jié)、嗓音，以及全身的特殊體征，并注意外陰陰蒂大小、后聯(lián)合高低、性腺部位和盆腔檢查。檢查有無血壓升高，CAH中的11-羥化酶缺乏、17-羥化酶缺乏均可有嚴重的高血壓，但患者及家屬可能從未發(fā)現(xiàn)或重視。如身高低于150cm，高度懷疑特納綜合征或常見的21-羥化酶缺乏CAH可能；而身高過高提示患者有男性XY染色體或多個X染色體（如超雌）存在的可能。特納綜合征患者常伴有面部多痣、頸蹼、肘外翻等特殊體征。而21-羥化酶缺乏CAH常有膚色深、嗓音低沉、新出現(xiàn)喉結(jié)、陰蒂肥大等。注意腋毛、陰毛的發(fā)育，沒有陰腋毛提示缺乏雄激素作用；陰腋毛過多則提示雄激素過高或作用過強。陰蒂增大、后聯(lián)合融合提示雄激素作用過強、較久。檢查腹股溝或大陰唇內(nèi)是否可觸及包塊，如是性腺則為睪丸或卵睪，卵巢不會下降到此。注意檢查有無陰道、盲端陰道、有無宮頸、子宮。（三）輔助檢查1.?生殖激素測定DSD患者通常都需要檢測生殖激素六項，包括黃體生成素（LH）、卵泡刺激素（FSH）、泌乳素（PRL）、雌二醇（E2）、孕酮（P）、睪酮（T）。首先可以根據(jù)促性腺激素（LH、FSH）的水平區(qū)分出促性腺激素升高、正常以及降低三種類型。常見的DSD以促性腺激素升高和促性腺激素水平正常為主。雄激素是影響外生殖器分化的主要激素，雄激素主要包括T、雄烯二酮（A）、硫酸脫氫表雄酮（DHEA-S）、雙氫睪酮（DHT）等。孕酮水平持續(xù)升高（任何時間點測定P均超過排卵后的水平?3ng/ml），排除常見的懷孕、妊娠產(chǎn)物殘留、排卵等病因后被稱為高孕激素血癥，則是懷疑CAH的重要線索，可通過檢測促腎上腺皮質(zhì)激素（ACTH）、17-羥孕酮（17OHP）加以驗證。涉及CAH相關(guān)的其他代謝酶缺乏，可通過質(zhì)譜法檢測的類固醇激素譜對比腎上腺類固醇激素合成途徑，推斷酶缺乏的部位。對于青春期前的患者，人絨毛膜促性腺激素（hCG)和尿促性腺激素（hMG）刺激試驗對于評估性腺的功能很有必要。鑒別腎上腺來源的高雄激素血癥，有時會采用地塞米松抑制試驗進行鑒別診斷。2.?血清電解質(zhì)檢查包括K+、Na+、Cl-測定。CAH患者中，失鹽型21-羥化酶缺乏可有高血K+、伴低Na+、低Cl-；而17-或11-羥化酶缺乏患者可有高血Na+、低血K+。3.?影像學檢查最常用的是盆腔超聲檢查，未婚的經(jīng)直腸超聲較經(jīng)腹超聲好，了解子宮及性腺的結(jié)構(gòu)和位置，必要時腹股溝區(qū)B超，及腎臟及腎上腺B超。但受限于子宮較小以及醫(yī)生的經(jīng)驗不足，可能存在誤報（超聲報告有子宮而實際無子宮、報卵巢組織實際可能是睪丸組織等）和漏報（超聲報告未見子宮而實際上有小子宮、未見到性腺組織等）的可能，還需結(jié)合其他臨床信息綜合判斷。MRI?對DSD患者腎上腺增生與生殖器官的特異性及靈敏度均較高，其中子宮在93％左右，陰道在95％，陰莖在100％，睪丸在88％，卵巢在74％[7]，但對于排除腹腔內(nèi)性腺仍然不是絕對可靠[8]。有無子宮取決于胚胎發(fā)育早期有無睪丸分泌的抗苗勒管激素（Anti-mullerian?hormone,?AMH），對于缺乏AMH的DSD個體，絕大多數(shù)是會有子宮的，即使檢查時偏小，多數(shù)是缺乏性激素所致，具有后天發(fā)育的潛能，所以對疾病的病因確認才能保證不錯誤切除患者有生育潛能的器官，而且不漏掉可能惡變的器官，這也是DSD疾病明確病因和正確分類的重要性所在。4.?染色體核型及基因檢測染色體核型的檢測對于DSD的診斷至關(guān)重要，臨床常用的方法是染色體G帶顯色法，不僅可以檢測染色體數(shù)目上的變化，而且可以觀察到缺失、重復(fù)、倒位、異位等結(jié)構(gòu)上的異常。染色體的檢測結(jié)果不僅與診斷歸類密切相關(guān)，更重要的是識別含Y染色體成分的患者，按女性生活需要進行性腺切除以預(yù)防腫瘤的發(fā)生[9]，關(guān)乎治療決策和預(yù)后。值得注意的是，少數(shù)病例的核型檢測雖然沒有Y染色體，但存在標記染色體成分，需要進一步行SRY基因的檢測，如SRY（sex-determiningregionofY-chromosome,Y染色體性別決定區(qū)）基因陽性，應(yīng)按含Y染色體成分處理[10]。隨著基因檢測技術(shù)的快速發(fā)展和對DSD作為公共衛(wèi)生問題的認識提高，在過去10年中對DSD分子水平的病因認識有了長足的進步。對DSD患者進行相關(guān)病因基因的檢測，為確定病因、鑒別診斷、改善預(yù)后和遺傳咨詢提供了條件[11-13]。但由于DSD的發(fā)病機制復(fù)雜，目前的基因檢測技術(shù)并不能全部發(fā)現(xiàn)其基因突變，故其在臨床的應(yīng)用與價值尚需進一步的探索與研究，應(yīng)在專業(yè)人士的指導下，結(jié)合臨床診斷、有目的地開展與應(yīng)用。5.手術(shù)探查對診斷不清楚、或懷疑真兩性畸形診斷、有手術(shù)探查指征的DSD患者，手術(shù)探查對明確診斷、去除病灶、評估生殖預(yù)后有重要的意義[14]。真兩性畸形的確診，除個體有男女兩性的臨床表現(xiàn)外，還必須術(shù)中在一個個體中同時發(fā)現(xiàn)有睪丸和卵巢組織的存在、并且在活檢或組織切除的病理切片中能同時見到卵泡和曲細精管?！竟沧R要點】2?DSD的診斷從癥狀、體征入手，結(jié)合影像學、激素水平和染色體、基因等輔助檢查手段，絕大多數(shù)都可明確病因診斷、正確歸類（見圖）。?Gn：促性腺激素；FHA：功能性下丘腦性閉經(jīng)；CGD：完全型性腺發(fā)育不全；POI：早發(fā)性卵巢功能不足；17OHP：17-羥孕酮；P：孕酮；ACTH：促皮質(zhì)激素；CAH：先天性腎上腺皮質(zhì)增生；21OHD：21-羥化酶缺乏；11OHD：11-羥化酶缺乏；AIS：雄激素不敏感綜合征；46,XX、46XY：染色體結(jié)果。2?對于含有Y染色體或Y染色體成分的DSD患者，按女性生活的切除性腺是必要和重要的處理，理論上有子宮的盡量保留子宮，經(jīng)規(guī)范的治療后可有月經(jīng)，且通過輔助生育技術(shù)可實現(xiàn)生育。2?北京協(xié)和醫(yī)院葛氏分類法，經(jīng)過多年臨床驗證，簡潔實用，適于推廣，同時也具有開放性，新發(fā)現(xiàn)或罕見的病種也可歸入不同層次的類別中。參考文獻省略

特納綜合征中國專家共識（2022年版）為進一步規(guī)范和提高臨床醫(yī)師對TS的診治水平，中國人體健康科技促進會生育力保護與保存專業(yè)委員會組織專家進行了專題討論，達成以下共識，以供臨床參考。什么是特納綜合征？特納綜合征（TS）是一種女性表型的先天性染色體異常疾病，其中一條X染色體完整，另一條性染色體完全或者部分缺失，其臨床表型多樣。TS的臨床表現(xiàn)TS是一種一條X染色體正常，另一條性染色體完全或部分缺失的先天性染色體異常疾病，臨床表現(xiàn)主要為身材矮小，原發(fā)性性腺發(fā)育不良及其他先天畸形如頭面部特殊面容、肘外翻等，并同時合并其他系統(tǒng)疾病。（A）身材矮小95%～100%的TS患者表現(xiàn)為身材矮小，通常在胎兒時期即出現(xiàn)宮內(nèi)輕度生長受限；在嬰兒期和整個兒童期，身高增長依然緩慢，且明顯低于同年齡正常人群平均身高2個標準差（-2SD）；無青春期身高突增；TS患者的成年身高與父母身高相關(guān)，但明顯低于正常女性。原發(fā)性性腺發(fā)育不良TS患者常伴有原發(fā)性性腺發(fā)育不良，表現(xiàn)為女性幼稚外陰、生殖器和第二性征不發(fā)育。15%～30%的TS患者最初有乳房發(fā)育，然而在青春期停滯；或者在青春期發(fā)育后，出現(xiàn)繼發(fā)性第二性征發(fā)育遲緩，進而發(fā)生卵巢早衰。發(fā)育異常及先天畸形TS患者常具有特殊的軀體特征，如頸蹼、盾狀胸、肘外翻，皮膚黑痣，內(nèi)眥贅皮，上眼瞼下垂，下頜小，部分患者有第4掌骨短、指趾彎曲、股骨和脛骨外生骨疣及指骨發(fā)育不良等。自身免疫性疾病TS患者更易發(fā)生自身免疫性疾病，如自身免疫性甲狀腺炎、糖尿病、幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎、炎癥性腸病、乳糜瀉等，且發(fā)病風險隨年齡增長而增加。智力及神經(jīng)認知功能大部分TS患者智力正常，智力障礙的發(fā)生可能與小的環(huán)狀X染色體相關(guān)。部分TS患者可能伴有特殊類型的學習障礙，包括注意缺陷、多動障礙、學習障礙以及特異性的神經(jīng)心理缺陷，如視覺-空間組織缺陷、社會認知障礙、執(zhí)行功能障礙、運動缺陷等。TS的診斷外周血染色體核型分析是診斷TS的金標準，此外需結(jié)合生長緩慢的病史、第二性征發(fā)育不良的表型、性激素水平以及影像超聲檢查等輔助結(jié)果綜合診斷。（A）出生前診斷★染色體核型檢測所有疑似TS的患者均應(yīng)接受染色體核型檢測以明確TS的診斷。外周血染色體核型分析是診斷TS的金標準染色體核型分析篩查適應(yīng)證見表1?！锊∈窇?yīng)著重詢問患者母親孕期超聲檢查有無水腫胎及胎兒頸部囊性淋巴瘤、漿膜腔積液、頸項透明層增厚等異常病史，有無身材矮小及青春期延遲等臨床表現(xiàn)?！矬w格檢查測量血壓、視力、聽力、身高、體重指數(shù)及乳腺、外生殖器Tanner分期等，評估有無TS相關(guān)的發(fā)育異?；蛳忍旎巍！镙o助檢查主要進行肝腎功能、血糖等一般檢查，還應(yīng)進行性激素、甲狀腺功能、心血管、泌尿系統(tǒng)、消化系統(tǒng)、骨密度檢查，全面了解患者的基本情況。產(chǎn)前診斷★超聲檢查超聲和母體血清篩查只能輔助診斷TS，最終仍需要染色體核型分析確診?！镞z傳學檢查羊水細胞或外周血淋巴細胞染色體核型分析是診斷的金標準。約半數(shù)TS為X單體型（45，X0），20%～30%為嵌合型（45，X0/46，XX），其余多為另一條X染色體結(jié)構(gòu)異常?！餆o創(chuàng)產(chǎn)前診斷當懷疑TS時，應(yīng)進一步篩查母體染色體核型、羊膜穿刺術(shù)、胎兒超聲心動圖和遺傳咨詢?！镏踩肭盎蚝Y查植入前基因篩查可以在胚胎植入前對胚胎進行染色體異常的篩選，因此能提高體外受精的成功率。TS的治療促生長治療促生長治療的目標是使患者達到遺傳靶身高；使其成人身高適度增加。rhGH治療建議從4～6歲開始，推薦劑量0.35～0.42mg（/kg·周），不宜超過0.42mg/（kg·周），當達到滿意身高、骨齡＞13歲或年生長速率＜2cm/年，建議終止rhGH治療（表2）；當治療效果欠佳時，可考慮聯(lián)合用藥，推薦司坦唑醇或氧雄龍。治療期間需嚴密監(jiān)測血糖、胰島素、甲狀腺功能、IGF-1水平。（A）性激素補充治療推薦性激素補充治療從TS患者骨齡11～12歲開始（表3），雌激素劑量以成人生理劑量1/8開始，2～3年內(nèi)逐步增加至成人生理劑量。當出現(xiàn)突破性出血時，后半周期添加孕激素10～14d，優(yōu)先推薦天然或接近天然的孕激素，如地屈孕酮或微?；S體酮。（A）TS的生育力保護及生育策略目前TS患者的生育策略主要包括：（1）卵巢組織冷凍保存。（2）自然妊娠。（3）贈卵輔助生殖技術(shù)。目前贈卵仍是有生育要求的TS患者妊娠的主要途徑之一。卵巢組織凍存是一種新的被國際、國內(nèi)指南推薦的TS兒童及青春期前女孩唯一的一種生育力與卵巢功能保護方法。（A）TS的圍妊娠期管理TS患者生育前必須充分接受產(chǎn)前診斷、心血管科、內(nèi)分泌科、母胎醫(yī)學、生殖中心等多學科專家團隊綜合評估及圍妊娠期管理。（A）TS的中醫(yī)治療中醫(yī)治療在明確TS診斷后，根據(jù)患者的體質(zhì)、年齡、癥狀與舌脈，辨證論治，治療以補腎養(yǎng)肝益脾為主。（B）TS的并發(fā)癥TS患者的并發(fā)癥治療需關(guān)注多器官、多系統(tǒng)綜合診治，建議有條件的醫(yī)療機構(gòu)建立多學科診療（MDT）門診，并進行個體化監(jiān)測及長期隨訪（A）。TS的隨訪TS的臨床表型復(fù)雜多樣，可累及多系統(tǒng)、多器官，部分并發(fā)癥的發(fā)生率如主動脈擴張、高血壓、糖尿病等隨年齡增長而增加。因此，對TS的臨床監(jiān)測隨訪宜貫穿TS診治的整個過程。主要的基線評估和監(jiān)測頻率見表4。TS多學科診療模式的建立TS患者的合并癥在兒童或青少年期可能尚未出現(xiàn)，然而隨著年齡增長，不僅合并癥發(fā)生率增高，還存在其他社會心理等問題。因此，我們建議有條件的醫(yī)療中心進行多學科一站式綜合診治。這些學科應(yīng)包括內(nèi)分泌科、婦科、心血管科、遺傳及產(chǎn)前診斷科、心理咨詢科、耳鼻喉科、皮膚病科和消化內(nèi)科等。同時應(yīng)對TS患者的生活方式（如運動、飲食和體重控制等）、社會心理和生育計劃等進行健康宣教及專業(yè)評估，制定個性化診療方案。來源：中國實用婦科與產(chǎn)科雜志，2022,38（4）：424-433.

夫婦及家庭以上幾代的染色體都正常，胎兒會發(fā)生染色體疾病嗎？ 胎兒期常見的染色體疾病包括唐氏綜合征（21三體綜合癥）、特納綜合征（45，X綜合癥）、18三體綜合征、13三體綜合征、16三體綜合癥、22三體綜合癥等。 上述綜合征的發(fā)生絕大多數(shù)與孕婦年齡有關(guān)，只有極少部分從上代遺傳而來，因此夫婦及家庭以上幾代的染色體都正常，不能保證胎兒不會生染色體疾病。 隨著孕婦年齡增大，卵細胞在成熟過程中染色體配對和分離會出現(xiàn)差錯，帶有多余染色體的卵細胞與正常精子受精后將形成染色體不正常的胎兒。