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2023年06月17日
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陳偉民副主任醫(yī)師 上海德濟(jì)醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科 中國(guó)神經(jīng)免疫學(xué)脫髓鞘及自免腦二三事4月18日視神經(jīng)脊髓炎（neuromyelitis optica，NMO），又稱Devic病，由Eggene Devic于1894年首次提出。傳統(tǒng)觀點(diǎn)認(rèn)為，NMO表現(xiàn)為雙側(cè)視神經(jīng)炎和急性脊髓炎同時(shí)或在短時(shí)間內(nèi)相繼發(fā)生的單時(shí)相疾病，是多發(fā)性硬化（multiple sclerosis，MS）的一種亞型。隨著2004年水通道蛋白4特異性抗體（aquaporin4-immunoglobulin G，AQP4-IgG）的發(fā)現(xiàn)確認(rèn)了NMO是一種不同于MS的獨(dú)立疾病。2007年，Wingerchuk等提出“視神經(jīng)脊髓炎譜系疾?。╪euromyelitis optica spectrum disorders，NMOSD）”的概念，包括明確的NMO、單發(fā)性或復(fù)發(fā)性縱向延伸橫貫性脊髓炎（LETM）、單發(fā)性或復(fù)發(fā)性視神經(jīng)炎（ON）、腦干綜合征或下丘腦綜合征等。隨著對(duì)AQP4-IgG認(rèn)識(shí)的深入和應(yīng)用推廣，2015年，國(guó)際視神經(jīng)脊髓炎診斷小組（IPND）制定了新的NMOSD國(guó)際診斷標(biāo)準(zhǔn)，提出根據(jù)血清AQP4-IgG檢測(cè)結(jié)果進(jìn)行分層，包括AQP4-IgG陽(yáng)性、AQP4-IgG陰性以及無(wú)法檢測(cè)AQP4-IgG的NMOSD。NMOSD的確切病因和發(fā)病機(jī)制不明，尤其對(duì)NMOSD的遺傳學(xué)研究甚少，目前研究認(rèn)為NMOSD可能與MS相似，系由遺傳因素與環(huán)境因素共同作用所致。本文就關(guān)于NMO及NMOSD的基因研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。1NMOSD的種族差異與家族性目前，國(guó)際上尚無(wú)準(zhǔn)確的NMOSD流行病學(xué)數(shù)據(jù)。已有資料顯示，NMOSD的患病率在全球各地區(qū)均比較接近，約為（1-5）/（10萬(wàn)人年），但在非白種（亞洲、拉丁美洲、非洲、西班牙裔和美國(guó)原住民）人群中更為易感。NMOSD與其他中樞神經(jīng)系統(tǒng)特發(fā)性炎性脫髓鞘（IIDDS）疾病的比例在不同地區(qū)、不同種族中不同。如在白種人群中，NMOSD∶MS約為1∶100，而非白種人群約為2∶3。以上數(shù)據(jù)表明NMOSD的患病率存在種族和地域差異，提示遺傳因素在NMO發(fā)病中發(fā)揮重要作用。此外，國(guó)內(nèi)外已有少數(shù)家族性NMO病例的報(bào)道。2010年Matiello等對(duì)包括東、西方人種的12個(gè)家系共25例NMO患者進(jìn)行分析，結(jié)果顯示家族性NMO發(fā)病率預(yù)期值較散發(fā)性增高，且NMO具有復(fù)雜的遺傳易感性。2012年徐文等首次報(bào)道漢族姐妹同患NMOSD（AQP4-IgG檢測(cè)結(jié)果分別為陽(yáng)性、陰性），進(jìn)一步證實(shí)了NMOSD的遺傳易感性。2基因與NMOSD的相關(guān)性2.1 HLA基因與NMOSD的相關(guān)性 人類主要組織相容性復(fù)合體（major histocompatibility complex，MHC）通常被稱為人類白細(xì)胞抗原（human leucocyte antigen，HLA）。MHC基因定位于人類第6號(hào)染色體短臂，呈高度多態(tài)性，其編碼的分子表達(dá)于不同細(xì)胞表面，參與抗原提呈，制約細(xì)胞間相互識(shí)別及誘導(dǎo)免疫應(yīng)答。既往國(guó)內(nèi)外關(guān)于NMO的遺傳學(xué)研究多集中于HLA。研究結(jié)果顯示，90％以上的NMOSD患者與HLA等位基因DPB1*0501和DPB1*0301密切相關(guān)，在白種人或高加索人群中，最常見(jiàn)的是DPB1*0301，黑種人或亞洲人NMO發(fā)病主要與DPB1*0501相關(guān)。Brill等對(duì)以色列穆斯林阿拉伯NMO患者的DNA樣本中HLAII類等位基因（HLA-DRB1和DQB1）進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)，HLA-DRB1*04：04和HLA-DRB1*10：01等位基因與NMOSD呈正相關(guān)，而HLA-DRB1*07和HLA-DQB1*02：02等位基因與NMOSD呈負(fù)相關(guān)，表明在以色列穆斯林阿拉伯人群中，NMOSD患病率與HLA具有明顯關(guān)聯(lián)性。Alvarenga等通過(guò)分析里約熱內(nèi)盧的NMO和MS患者HLA II類等位基因發(fā)現(xiàn)，無(wú)論NMO-IgG陽(yáng)性與否，HLA-DRB1*03：01等位基因均與NMO相關(guān)，但不影響患者長(zhǎng)期殘疾情況。我國(guó)學(xué)者Wang等分析了HLA-DRB1和HLA-DPB1等位基因在中國(guó)南方漢族人NMO和MS發(fā)病中的作用認(rèn)為，HLA-DPB10501與南方漢族人群AQP4-Ab陽(yáng)性NMO發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)。日本的一項(xiàng)研究結(jié)果亦顯示NMO型MS（opticospinal multiple sclerosis，OSMS）/NMO與HLA-DPB10501相關(guān)，目前OSMS已被歸為NMOSD。NMO易感性與不同HLA基因多態(tài)性相關(guān)可能由種族、地域不同所致，進(jìn)一步支持了NMO的發(fā)病與遺傳因素有關(guān)。2.2 AQP-4基因與NMOSD的相關(guān)性近年來(lái)，隨著對(duì)AQP4-IgG研究的深入發(fā)現(xiàn)，其可作為NMOSD的特異性標(biāo)志，是診斷的關(guān)鍵因素。因此，關(guān)于NMO與AQP4基因的研究也逐漸增多。2014年Qiu等對(duì)208例AQP4-IgG陽(yáng)性的NMO病例組和204例健康對(duì)照組AQP4基因10個(gè)單核苷酸多態(tài)性（single nucleotide polymorphism，SNP）位點(diǎn)中的基因型頻率進(jìn)行病例-對(duì)照關(guān)聯(lián)分析發(fā)現(xiàn)，位于3-UTR區(qū)的rs1058424的A/T基因型和rs3763043的C/T基因型在病例組中出現(xiàn)的頻率明顯高于對(duì)照組，單倍體型ATAT-GGAT可能對(duì)NMO的發(fā)病有保護(hù)作用。Mai等對(duì)中國(guó)南方漢族NMO患者AQP4基因第0外顯子（Exonl0）和第1外顯子（Exonl1）啟動(dòng)區(qū)進(jìn)行測(cè)序，共發(fā)現(xiàn)20個(gè)突變位點(diǎn)，其中Exonl啟動(dòng)區(qū)0-1003bp位點(diǎn)的SNP突變（AG）在AQP4-Ab陽(yáng)性NMO患者中增高。而另一項(xiàng)針對(duì)中國(guó)北方人群NMO患者的研究則顯示AQP4常見(jiàn)基因多態(tài)性與NMO的易感性無(wú)關(guān)，這一結(jié)果與韓國(guó)研究結(jié)果相一致。因此，國(guó)內(nèi)相關(guān)研究結(jié)果仍存在爭(zhēng)議。2017年王青松等收集72例NMO病例組與80例MS對(duì)照組，分析NMO患者AQP4基因的SNP位點(diǎn)，并建立不同位點(diǎn)變異的細(xì)胞株，檢測(cè)NMO患者體內(nèi)抗AQP4-IgG滴度發(fā)現(xiàn)，NMO患者AQP4基因SNP位點(diǎn)可能會(huì)導(dǎo)致表達(dá)蛋白一級(jí)結(jié)構(gòu)發(fā)生改變，進(jìn)而改變其抗原性，導(dǎo)致抗原抗體結(jié)合強(qiáng)度改變，這可能參與或影響NMO的發(fā)病機(jī)制，但確切結(jié)論有待進(jìn)一步驗(yàn)證。因此，可以考慮AQP4-IgG陰性和陽(yáng)性的NMOSD患者可能有不同的發(fā)病機(jī)制，AQP4-IgG陰性NMO可能有其他相關(guān)抗體參與其發(fā)病。2.3 細(xì)胞因子基因與NMOSD的相關(guān)性 白細(xì)胞介素17（IL-17）由CD4＋T細(xì)胞分泌，由6個(gè)家族成員IL-17 A-F組成。研究表明IL-17A（rs2275913）和IL-17F（rs763780）的基因多態(tài)性與多種自身免疫疾病有關(guān)。Wang等研究共納入52例AQP4抗體（＋）NMO患者、69例AQP4抗體（-）MS患者、131例健康對(duì)照者，通過(guò)基因測(cè)序?qū)L-17 Ars2275913和IL-17 Frs763780的基因多態(tài)性進(jìn)行分型，結(jié)果發(fā)現(xiàn)rs763780T等位基因和TT基因型可能增加中國(guó)南方漢族人群對(duì)NMO的易感性。Shi等基于基因與許多自身免疫性疾病相關(guān)，進(jìn)而評(píng)估CD40基因多態(tài)性與NMOSD的潛在關(guān)聯(lián)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)rs3765459變異與NMOSD易感性相關(guān)，而rs1883832、rs4810485和rs6074022可能為NMOSD的保護(hù)基因。同時(shí)，該團(tuán)隊(duì)對(duì)細(xì)胞因子STAT4基因與NMOSD風(fēng)險(xiǎn)性研究發(fā)現(xiàn)，STAT4基因的4個(gè)SNP（rs7574865T、rs10181656G、rs10168266T和rs13426947A）與NMOSD的易感性明顯相關(guān)，而rs7601754G為NMOSD的一個(gè)保護(hù)位點(diǎn)。以上結(jié)果表明CD40、STAT4基因的SNP與NMOSD易感性相關(guān)，為NMOSD的發(fā)病機(jī)制提供了新的研究思路。2015年Lan等收集132例NMO患者和264例健康對(duì)照組，對(duì)FCRL3基因的7個(gè)SNP進(jìn)行基因分型，并探索其與NMO易感性的關(guān)系，研究發(fā)現(xiàn)FCRL3基因的4個(gè)SNP，分別為FCRL3_3*C、5*C、6*A和8*G，可能與中國(guó)漢族人群NMO發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)。緊接著2016年另一項(xiàng)關(guān)于FCRL3基因與NMO易感性的研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)CRL3基因-1901A＞G多態(tài)性中的G等位基因和-658C＞T多態(tài)性中的T等位基因是中國(guó)人群NMO的遺傳風(fēng)險(xiǎn)因子。一項(xiàng)關(guān)于中國(guó)漢族NMOSD的研究發(fā)現(xiàn)，CD58基因的5個(gè)SNP位點(diǎn)（rs2300747、rs1335532、rs5630246、rs1016140和rs12044852）與NMOSD的易感性相關(guān)聯(lián)，單體型TAGC-CCAA明顯增加了NMOSD的發(fā)病率，而TAT-TACGG可能為NMOSD的一個(gè)保護(hù)基因，可減少其發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。同年，Lian等研究表明TNFSF4多態(tài)性與NMOSD易感性相關(guān)，其中rs844648和rs704840這兩個(gè)SNP在一定基因型下可增加NMOSD的患病風(fēng)險(xiǎn)。然而，也有研究顯示NMOSD易感性與基因因素不相關(guān)。2017年李令令關(guān)于腫瘤壞死因子基因與NMOSD的易感性發(fā)現(xiàn)腫瘤壞死因子（TNF-）基因（rs1800629）和TNF-基因（rs909253）的多態(tài)性與NMOSD患者的易感性不相關(guān)。此外，該團(tuán)隊(duì)另一項(xiàng)研究顯示IFN-第3內(nèi)含子區(qū)rs2234685位點(diǎn)和第1內(nèi)含子區(qū)rs2430561位點(diǎn)可能與NMOSD易感性不相關(guān)。3NMOSD的全外顯子測(cè)序隨著新一代測(cè)序技術(shù)的不斷成熟完善，人類基因組和外顯子組測(cè)序（exome sequencing）得到快速發(fā)展，測(cè)序技術(shù)的高通量性致使測(cè)序價(jià)格越來(lái)越低廉，使全基因組和外顯子組測(cè)序真正用于臨床診斷成為現(xiàn)實(shí)。與全基因組測(cè)序相比，外顯子組測(cè)序以其經(jīng)濟(jì)、有效的優(yōu)勢(shì)廣泛用于鑒定遺傳性疾病以及一些特殊疾病的基因變異。目前，國(guó)內(nèi)外關(guān)于NMOSD的全外顯子基因研究已經(jīng)逐步開(kāi)展。Siuko等基于芬蘭人口的特征，認(rèn)為大多數(shù)罕見(jiàn)疾病具有明顯的遺傳同質(zhì)性，首次報(bào)道了NMO患者的全外顯子數(shù)據(jù)，對(duì)芬蘭5例NMOSD患者（血清AQP4抗體陽(yáng)性3例，陰性2例）進(jìn)行全外顯子組測(cè)序發(fā)現(xiàn)，該5例患者無(wú)共同的突變基因及位點(diǎn)，其結(jié)果不支持NMO的遺傳同質(zhì)性病因，但有4個(gè)非同義突變基因分別由兩例患者共享，包括C3ORF20、PDZD2、C5ORF47和ZNF606，其中C5ORF47突變由兩例AQP4抗體陽(yáng)性NMOSD患者共有。2017年何洋等對(duì)4例AQP4陽(yáng)性的NMOSD患者進(jìn)行全外顯子高通量測(cè)序后發(fā)現(xiàn)，該4例患者中共存在33個(gè)共有突變位點(diǎn)，其中9個(gè)單核苷酸突變和24個(gè)小片段插入缺失突變，涉及29個(gè)基因，然而并未在這4例患者中發(fā)現(xiàn)存在AQP4、HLA以及文獻(xiàn)中報(bào)道的基因相關(guān)突變位點(diǎn)。由于NMO發(fā)病率低以及全外顯子檢測(cè)價(jià)格仍較高，迄今開(kāi)展的研究規(guī)模尚小，故有關(guān)NMOSD是否確切具有遺傳同質(zhì)性仍需進(jìn)一步研究。綜上所述，目前有關(guān)基因因素與NMOSD易感性的關(guān)系尚無(wú)統(tǒng)一定論，大部分研究顯示NMOSD易感性可能依賴于某個(gè)基因內(nèi)的常見(jiàn)序列等位基因突變的共同作用，但也有少量研究證明NMOSD易感性與部分基因SNP不相關(guān)。因此，需要后期進(jìn)行多中心、大樣本、大規(guī)模研究來(lái)證實(shí)，同時(shí)進(jìn)一步探索NMOSD新的易感基因及保護(hù)基因。隨著對(duì)NMOSD遺傳機(jī)制認(rèn)識(shí)及研究的不斷深入，基因檢測(cè)有望成為早期篩查疾病和致病機(jī)制研究的有效手段，并且可以從基因遺傳學(xué)方面加深對(duì)AQP4-IgG陽(yáng)性及陰性NMOSD的再認(rèn)識(shí)，為針對(duì)性臨床治療提供新線索。中國(guó)神經(jīng)免疫學(xué)和神經(jīng)病學(xué)雜志2019年1月第26卷第1期作者：張華 任橋橋（山西醫(yī)科大學(xué)）張美妮（山西醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科）2021年05月11日1612
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秦偉主任醫(yī)師 北京朝陽(yáng)醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科 概述 視神經(jīng)脊髓炎（Optical neuromyelitis，NMO）是一種免疫介導(dǎo)的以視神經(jīng)和脊髓受累為主的中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎性脫髓鞘疾病，由Devic（1894）首次描述，故亦稱為Devic病。近年來(lái)，越來(lái)越多研究顯示NMO臨床也可能出現(xiàn)較局限的或較廣泛的中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累，因此，2015年國(guó)際NMO診斷小組對(duì)NMO的命名和診斷標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行了修訂，確定應(yīng)用視神經(jīng)脊髓炎譜系疾?。╪euromyelitis optic spectrum disorder，NMOSD）這一術(shù)語(yǔ)代替過(guò)去的 NMO。病因和流行病學(xué) 病因及發(fā)病機(jī)制尚不清楚。 目前認(rèn)為與特異性水通道蛋白4（aquaporin-4，AQP4）抗體（AQP4-IgG）相關(guān)。該抗體的靶抗原為AQP4，位于星形膠質(zhì)細(xì)胞足突，抗原抗體結(jié)合后，在補(bǔ)體參與下激活補(bǔ)體依賴和抗體依賴的細(xì)胞毒途徑，進(jìn)而造成星形膠質(zhì)細(xì)胞壞死、炎癥介質(zhì)釋放和炎癥反應(yīng)浸潤(rùn)，最終導(dǎo)致少突膠質(zhì)細(xì)胞損傷和髓鞘脫失。在中樞神經(jīng)系統(tǒng)，AQP4的高分布區(qū)主要位于室管膜周?chē)ㄑ铀枳詈髤^(qū)、丘腦、下丘腦、第三和第四腦室周?chē)?、胼胝體、視神經(jīng)等，以上均為脫髓鞘病灶的好發(fā)部位。目前尚缺乏準(zhǔn)確的流行病學(xué)數(shù)據(jù)。小樣本流行病學(xué)資料顯示，NMOSD的患病率全球各地區(qū)接近，為1/100 000～5/100 000，非白種人群（亞洲、拉丁美洲、非洲、西班牙裔和美國(guó)原住民）更為易感。臨床表現(xiàn) 好發(fā)年齡5～50歲，中位發(fā)病年齡39歲。女性患病率明顯高于男性，女：男比例為（9～11）：1。多急性/亞急性起病，臨床表現(xiàn)包括 6 組核心癥候群：① 視神經(jīng)炎；② 急性脊髓炎；③ 極后區(qū)綜合征；④ 急性腦干綜合征；⑤ 癥狀性睡眠發(fā)作或急性間腦臨床綜合征伴NMOSD 典型的間腦 MRI病灶；⑥ 癥狀性大腦綜合征伴NMOSD典型的腦部病變。NMOSD為高復(fù)發(fā)、高致殘性疾病， 90％以上的患者為復(fù)發(fā)性病程，多數(shù)患者遺留較為嚴(yán)重的神經(jīng)功能殘疾。輔助檢查1. 實(shí)驗(yàn)室檢查 血清AQP4-IgG是一種特異性生物學(xué)標(biāo)記物，具有診斷價(jià)值。推薦以細(xì)胞為基礎(chǔ)的方法進(jìn)行檢測(cè)，血清標(biāo)本優(yōu)于腦脊液。我國(guó)患者血清AQP4-IgG診斷NMOSD的敏感性和特異性分別為84.4％和97.3％。由于部分患者免疫抑制治療后血清AQP4-IgG可由陽(yáng)性轉(zhuǎn)為陰性，建議在疾病發(fā)作期和免疫抑制治療開(kāi)始前進(jìn)行檢測(cè)，以避免假陰性結(jié)果出現(xiàn)。對(duì)于血清 AQP4-IgG 陰性但臨床高度提示NMOSD的患者應(yīng)進(jìn)行再次檢測(cè)。腦脊液指標(biāo)無(wú)特殊提示，細(xì)胞數(shù)正?；蜉p度增高，腦脊液蛋白正?；蜉p中度增高，寡克隆區(qū)帶可陽(yáng)性，但陽(yáng)性率明顯低于多發(fā)性硬化。2. MRI 脊髓MRI的特征性表現(xiàn)為脊髓長(zhǎng)節(jié)段病灶，連續(xù)長(zhǎng)度一般≥3個(gè)椎體節(jié)段，軸位像上病灶多位于脊髓中央，累及大部分灰質(zhì)和部分白質(zhì)。病灶主要位于頸髓和胸髓，急性期病灶處脊髓腫脹，嚴(yán)重者可見(jiàn)空洞樣改變，增強(qiáng)掃描后病灶可強(qiáng)化。頸髓病灶可向上延伸至延髓下部，恢復(fù)期病變處脊髓可萎縮。視神經(jīng)MRI提示受累視神經(jīng)腫脹增粗，T2 加權(quán)像呈“軌道樣”高信號(hào)。增強(qiáng)掃描可見(jiàn)受累視神經(jīng)有小條狀強(qiáng)化表現(xiàn)。與脊髓病變的長(zhǎng)節(jié)段性相似，視神經(jīng)病變也多為長(zhǎng)節(jié)段。超過(guò)半數(shù)患者最初腦MRI檢查正常，隨病程進(jìn)展，復(fù)查MRI可發(fā)現(xiàn)腦內(nèi)脫髓鞘病灶，多位于皮質(zhì)下區(qū)、下丘腦、丘腦、三腦室、四腦室周?chē)⒋竽X腳等部位，這些病灶不符合MS的影像診斷標(biāo)準(zhǔn)。3. 視覺(jué)誘發(fā)電位 P100 潛伏期顯著延長(zhǎng)，有的波幅降低或引不出波形。4. OCT 檢查 多出現(xiàn)較為明顯的視網(wǎng)膜神經(jīng)纖維層變薄。診斷診斷需以客觀病史、核心臨床癥候和影像特征為依據(jù)，在充分結(jié)合實(shí)驗(yàn)室檢查（血清 AQP4-IgG）并排除其他疾病后方可確診。推薦使用2015年國(guó)際NMO小組制定的NMOSD診斷標(biāo)準(zhǔn)（表 81-1）， 但以往2006年Wingerchuk等制定的NMO 診斷標(biāo)準(zhǔn)同樣適用（表 81-2）。鑒別診斷 需要鑒別的疾病有：① 其他中樞神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘病，多發(fā)性硬化（表81-3）、急性播散性腦脊髓炎、假瘤型脫髓鞘病等；② 血管性疾病，缺血性視神經(jīng)病、 脊髓血管畸形、亞急性壞死性脊髓病等；③ 感染性疾病，結(jié)核、艾滋病、梅毒、 布氏桿菌感染、熱帶痙攣性截癱等；④ 代謝中毒性疾病，中毒性視神經(jīng)病、亞急性聯(lián)合變性、肝性脊髓病、Wernicke腦病、缺血缺氧性腦病等；⑤ 遺傳性疾病，Leber視神經(jīng)病、遺傳性痙攣性截癱、腎上腺腦白質(zhì)營(yíng)養(yǎng)不良等；⑥ 腫瘤及副腫瘤相關(guān)疾病，脊髓膠質(zhì)瘤、室管膜瘤、脊髓副腫瘤綜合征等；⑦ 其他，顱底畸形、脊髓壓迫癥等。風(fēng)濕免疫性疾病如干燥綜合征、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、白塞病、結(jié)節(jié)病、系統(tǒng)性血管炎等可與NMOSD伴發(fā)，亦需仔細(xì)鑒別。治療1. 特異性治療 包括急性期治療和緩解期治療。（1）急性期治療：以減輕急性期癥狀、縮短病程、改善殘疾程度和防治并發(fā)癥為主要目標(biāo)。主要治療方法有糖皮質(zhì)激素、血漿置換以及靜脈滴注免疫球蛋白，對(duì)合并其他自身免疫疾病的患者，可選擇激素聯(lián)合其他免疫抑制劑如環(huán)磷酰胺治療。1）糖皮質(zhì)類固醇激素：首選大劑量甲潑尼龍沖擊并序貫口服激素治療。推薦方法1g/d開(kāi)始，靜脈滴注3～4小時(shí)，共3～5天，后改為口服潑尼松60～80mg（通常根據(jù)體重按照1mg/kg計(jì)算），每日1次，酌情逐漸減量，激素減量過(guò)程要慢，每周減5mg，小劑量激素7.5～15mg/d長(zhǎng)時(shí)間維持。2）靜脈滴注免疫球蛋白（IVIG）：無(wú)血漿置換條件的患者，可使用靜脈滴注免疫球蛋白（IVIG）治療，用量為0.4g/（kg·d），靜脈滴注，一般連續(xù)用5天為一個(gè)療程。3）血漿置換：對(duì)大劑量甲潑尼龍沖擊療法反應(yīng)較差的患者，應(yīng)用血漿置換療法可能有一定效果。一般建議置換3～5次，每次用血漿2～3L，多數(shù)置換1～2次后奏效。既往對(duì)激素治療不敏感、有激素治療禁忌或伴有嚴(yán)重脊髓侵襲的患者，血漿置換可作為首選治療。4）激素聯(lián)合其他免疫抑制劑：在激素沖擊治療收效不佳時(shí)，尤其是合并其他自身免疫疾病的患者，可選擇激素聯(lián)合其他免疫抑制劑治療。（2） 緩解期治療：以減少?gòu)?fù)發(fā)、延緩殘疾進(jìn)展為主要目標(biāo)。一線治療包括硫唑嘌呤、嗎替麥考酚酯、甲氨蝶呤和利妥昔單抗等。 二線治療包括環(huán)磷酰胺、米托蒽醌和他克莫司等。此外，定期靜脈滴注免疫球蛋白也可能有預(yù)防復(fù)發(fā)的作用。具體用法見(jiàn)表81-4。2. 綜合治療 對(duì)伴有肢體、語(yǔ)言、吞咽等功能障礙的患者，應(yīng)早期在專業(yè)醫(yī)生的指導(dǎo)下進(jìn)行相應(yīng)的功能康復(fù)鍛煉。在對(duì)疾病的認(rèn)識(shí)上，應(yīng)對(duì)患者及家屬宣教 “與疾病共存” 理念，重視患者及家庭成員的心理健康。此外，醫(yī)務(wù)工作者還應(yīng)在遺傳、婚姻、妊娠和飲食等生活的各個(gè)方面提供合理建議，包括盡可能避免接種活疫苗、避免長(zhǎng)時(shí)間過(guò)熱的熱水澡、避免強(qiáng)烈陽(yáng)光下高溫暴曬、不吸煙、適量運(yùn)動(dòng)和適當(dāng)補(bǔ)充維生素D等。3. 并發(fā)癥治療 以緩解痛性痙攣、呃逆、慢性疼痛、膀胱直腸功能障礙、性功能障礙等為主要目標(biāo)，根據(jù)情況選擇適當(dāng)藥物，并配合行為干預(yù)。參考文獻(xiàn)[1] Wingerchuk DM, Banwell B, Bennett JL, et al. 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