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耿鑫副主任醫(yī)師 昆明醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院 神經(jīng)外科 【綜述】偏頭痛藥物治療新進(jìn)展原創(chuàng)董雪佳 江名芳中華神經(jīng)科雜志今天點(diǎn)擊標(biāo)題下「藍(lán)色微信名」可快速關(guān)注文章來(lái)源：中華神經(jīng)科雜志, 2020,53(05): 385-390作者：董雪佳 江名芳摘要偏頭痛是一種反復(fù)發(fā)作的慢性神經(jīng)系統(tǒng)疾病，發(fā)病機(jī)制尚未完全明確。該病因其較高的發(fā)病率、復(fù)發(fā)率及致殘性，嚴(yán)重影響了患者的生活質(zhì)量，給家庭和社會(huì)帶來(lái)了沉重負(fù)擔(dān)。目前國(guó)內(nèi)特異性治療藥物稀缺且不良反應(yīng)嚴(yán)重，臨床治療效果十分有限。近年來(lái)，隨著對(duì)偏頭痛的研究逐漸深入，新的、效果顯著的特異性治療藥物不斷被發(fā)現(xiàn)，給偏頭痛急性發(fā)作治療帶來(lái)更多選擇，也使偏頭痛預(yù)防治療有了更多希望。我們通過(guò)閱讀國(guó)內(nèi)外相關(guān)文獻(xiàn)，對(duì)目前有關(guān)治療偏頭痛藥物的大量臨床試驗(yàn)進(jìn)行分析總結(jié)，系統(tǒng)評(píng)價(jià)這些藥物在偏頭痛治療中的安全性、有效性及耐受性，希望能為偏頭痛藥物治療研究提供更多幫助。偏頭痛是一種反復(fù)發(fā)作的慢性神經(jīng)系統(tǒng)致殘性疾病，表現(xiàn)為可逆性神經(jīng)和全身癥狀，持續(xù)4~72 h，多呈中或重度發(fā)作，可累及頭部任何部位，通常表現(xiàn)為單側(cè)性和搏動(dòng)性，日常活動(dòng)可加重，常伴惡心和（或）嘔吐，部分患者還伴有畏光、畏聲焦慮、抑郁等非頭痛癥狀[1,2]。發(fā)病高峰在25~55歲，女性多于男性。世界衛(wèi)生組織將偏頭痛列為世界上第三大最常見(jiàn)疾病和第二大神經(jīng)系統(tǒng)致殘疾病，排在全球疾病負(fù)擔(dān)的第3位，給家庭和社會(huì)造成了沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)[3,4]。偏頭痛治療主要分為急性發(fā)作治療和預(yù)防治療，常用的急性治療藥物包括麥角生物堿、曲坦類（triptans）、非甾體類抗炎藥和對(duì)乙酰氨基酚、阿片類藥物、抗癲癇類、三環(huán)類抗抑郁藥等。最先問(wèn)世的偏頭痛特異性止痛藥物是麥角類，但因其嚴(yán)重心臟和肝腎毒性，目前已基本被臨床淘汰。非甾體類抗炎藥和對(duì)乙酰氨基酚可用于治療偏頭痛，但并非特異性抗偏頭痛藥物，且有很多消化道不良反應(yīng)。其他藥物如血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑、5-羥色胺去甲腎上腺素再攝取抑制劑、鈣通道阻滯劑等，盡管已顯示出一定的臨床療效，但均未獲美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（Food and Drug Administration，F(xiàn)DA）批準(zhǔn)。因此臨床上最常使用曲坦類作為治療中重度急性發(fā)作的一線藥物，但此類藥物禁用于冠心病、未控制的高血壓偏癱型偏頭痛和伴有腦干先兆的偏頭痛患者[5]。這都使得現(xiàn)有藥物不能很好地用于臨床，目前約半數(shù)的偏頭痛患者對(duì)治療效果均不滿意[6]。此外，頻繁使用急性抗偏頭痛藥物增加了藥物過(guò)量性頭痛的風(fēng)險(xiǎn)。長(zhǎng)期過(guò)度使用藥物的偏頭痛患者，其生活質(zhì)量更低、殘疾程度更高、勞動(dòng)力損失也更嚴(yán)重。因此，特異性偏頭痛藥物的開發(fā)和利用成為我們目前亟待解決的問(wèn)題。近年來(lái)，隨著對(duì)偏頭痛研究逐漸深入，新的、效果顯著的特異性治療藥物不斷被發(fā)現(xiàn)，給偏頭痛急性發(fā)作治療帶來(lái)了更多選擇，也為偏頭痛預(yù)防治療開辟了新道路。我們通過(guò)閱讀國(guó)內(nèi)外相關(guān)文獻(xiàn)，對(duì)目前有關(guān)偏頭痛治療藥物最新研究進(jìn)展進(jìn)行綜述，對(duì)重要標(biāo)志性臨床試驗(yàn)進(jìn)行總結(jié)，系統(tǒng)評(píng)價(jià)這些藥物在偏頭痛治療中的安全性、有效性及耐受性，為偏頭痛藥物治療進(jìn)一步研究提供更多幫助，也為新的特異性偏頭痛藥物大量臨床應(yīng)用提供更多依據(jù)和支持。通過(guò)檢索近些年對(duì)偏頭痛的研究我們發(fā)現(xiàn)，新的急性靶向藥物和預(yù)防性藥物已經(jīng)出現(xiàn)，主要包括5-羥色胺1F受體激動(dòng)劑（ditans）、降鈣素基因相關(guān)肽（calcitonin gene-related peptide，CGRP）受體拮抗劑（gepants）和抗CGRP單克隆抗體（MAb）等[7]。新藥物的出現(xiàn)標(biāo)志著偏頭痛治療模式的轉(zhuǎn)變，給患者和臨床醫(yī)生帶來(lái)更多希望。本文數(shù)據(jù)來(lái)源：中國(guó)知網(wǎng)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)、PubMed、SCI-HUB、中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)服務(wù)系統(tǒng)、ClinicalTrials.gov。文獻(xiàn)發(fā)表時(shí)間：2017年1月至2019年12月。檢索關(guān)鍵詞："偏頭痛""藥物治療""偏頭痛的預(yù)防藥物""降鈣素基因相關(guān)肽"5-羥色胺受體激動(dòng)劑"等。一、ditans5-羥色胺1F受體位于三叉神經(jīng)元、三叉神經(jīng)節(jié)和三叉神經(jīng)核尾側(cè)核，目前已經(jīng)證實(shí)三叉神經(jīng)系統(tǒng)參與偏頭痛的發(fā)病過(guò)程。目前研究最多的是lasmiditan，一種高親和力、高選擇性的ditans。與曲坦類激動(dòng)5-羥色胺1B/1D受體不同，其作用于三叉神經(jīng)系統(tǒng)且不會(huì)引起血管收縮，從而避免了曲坦類的血管不良反應(yīng)。lasmiditan正在被開發(fā)為偏頭痛急性治療的藥物，尤其針對(duì)具有心血管疾患的患者，或目前治療反應(yīng)較差的患者[5]。在SAMURAI（NCT 02439320）臨床試驗(yàn)[8]中，2 231例偏頭痛患者被隨機(jī)分配為口服lasmiditan 100、200 mg組和安慰劑組，其中有1 445例患者除偏頭痛外，至少有1個(gè)心血管病危險(xiǎn)因素，要求在發(fā)病4 h內(nèi)治療偏頭痛發(fā)作。最終得出2 h疼痛緩解率100 mg組和200 mg組分別為28.2%和32.2%，明顯高于安慰劑組15.3%。服藥后2 h最明顯癥狀（most bothersome symptom，MBS）的緩解率100 mg組和200 mg組分別為40.9%和40.7%，較安慰劑組29.5%也具有顯著差異。對(duì)無(wú)偏頭痛癥狀但有畏光畏聲等伴隨癥狀的患者，lasmiditan在2 h內(nèi)也顯示出比安慰劑更好的效果。100 mg組和200 mg組的不良反應(yīng)發(fā)生率高于安慰劑組，但大多數(shù)均較輕微，多表現(xiàn)為頭暈和感覺(jué)減退，心血管不良反應(yīng)發(fā)生率低，試驗(yàn)中無(wú)嚴(yán)重不良事件發(fā)生[9]。因此該試驗(yàn)證實(shí)：在具有較高心血管危險(xiǎn)因素的患者中，lasmiditan 200 mg和100 mg劑量治療急性偏頭痛是有效且耐受良好的；lasmiditan對(duì)同時(shí)使用預(yù)防藥物的偏頭痛患者的急性發(fā)作療效優(yōu)于安慰劑；對(duì)于使用和不使用預(yù)防性藥物的患者，lasmiditan的療效和安全性是相似的[10]；lasmiditan具有較低的心血管系統(tǒng)不良反應(yīng)率，但可能引起中樞不良反應(yīng)，如頭暈、疲勞和感覺(jué)異常[11]。另一個(gè)Ⅲ期試驗(yàn)SPARTAN（NCT 02605174）[9,12]也得出了類似結(jié)論。這是一項(xiàng)前瞻性、隨機(jī)、雙盲、對(duì)照、多中心研究，隨機(jī)將3 005例發(fā)作性偏頭痛（episodic migraine，EM）患者按1∶1∶1∶1的比例分配給口服lasmiditan 200、100、50 mg組和安慰劑組。研究的主要目的是評(píng)估每種劑量的lasmiditan與安慰劑治療2 h后患者的頭痛緩解率和MBS緩解率。入組的多數(shù)患者（79.2%）在基線時(shí)有≥1種心血管危險(xiǎn)因素。200、100、50 mg組2 h時(shí)的頭痛緩解率分別為38.8%、31.4%和28.6%，顯著高于安慰劑組21.3%，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；3組2 h內(nèi)MBS緩解率分別為48.7%、44.2%和40.8%，與安慰劑組33.5%相比，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。大多數(shù)不良反應(yīng)與中樞神經(jīng)系統(tǒng)有關(guān)，包括頭暈、嗜睡和感覺(jué)異常。在所有口服劑量下，lasmiditan對(duì)急性發(fā)作2 h的偏頭痛治療均是有效的，療效和安全性與前一階段研究一致。與第1階段不同的是，第3階段研究[8]允許有心血管危險(xiǎn)因素的患者入組，更有力地說(shuō)明了lasmiditan在廣泛的人群中是有效且耐受性良好的[13]。2019年10月，美國(guó)FDA正式批準(zhǔn)了lasmiditan 50 mg和100 mg片劑用于成人有或無(wú)先兆癥狀的急性偏頭痛治療。二、CGRPCGRP是一種廣泛分布于中樞神經(jīng)系統(tǒng)和外周神經(jīng)系統(tǒng)的37-氨基酸神經(jīng)肽，在人體中主要表現(xiàn)為兩種形式：a-CGRP存在于背根神經(jīng)節(jié)感覺(jué)神經(jīng)元、三叉神經(jīng)系統(tǒng)和迷走神經(jīng)節(jié)，參與偏頭痛的病理生理，而b-CGRP主要存在于腸神經(jīng)系統(tǒng)，CGRP具有舒張血管和調(diào)節(jié)神經(jīng)元興奮性的能力，尤其在三叉神經(jīng)系統(tǒng)等重要偏頭痛傳遞結(jié)構(gòu)中具有促進(jìn)疼痛反應(yīng)作用[13,14]。CGRP功能阻斷減輕了神經(jīng)源性炎癥，降低了疼痛途徑的敏感性。目前該肽已成為治療偏頭痛藥物的廣泛研究靶點(diǎn)，主要有兩種CGRP功能阻斷模式：CGRP受體拮抗劑（gepants）和MAb。（一）gepantsgepants可降低三叉神經(jīng)血管系統(tǒng)活性，效果與曲坦類相似，但不引起血管收縮，沒(méi)有曲坦類相關(guān)不良反應(yīng)，主要被用于EM患者的治療，適用于冠狀動(dòng)脈和周圍血管病的患者。與曲坦類相比其具有更高的應(yīng)用價(jià)值，但要密切關(guān)注其肝毒性，既往研究已發(fā)表偏頭痛急性治療試驗(yàn)的多種gepants，如olcegepant、telcagepant、BI44370、MK3207等均因肝毒性而停止研究。目前研究最多且效果最好的是ubrogepant和rimegepant，有望用于偏頭痛的急性治療，尤其是那些不能服用曲坦類的患者。1．ubrogepant（MK-1602）：一種新型口服gepants，用于偏頭痛的急性治療。目前2個(gè)Ⅲ期試驗(yàn)（ACHIEVE Ⅰ和ACHIEVE Ⅱ）已經(jīng)完成，ACHIEVEⅠ[15]包括1 672例有先兆和無(wú)先兆的偏頭痛患者，基線時(shí)63%為中度疼痛，37%為重度疼痛，11%的患者存在中高度心血管風(fēng)險(xiǎn)。患者被隨機(jī)分為安慰劑組、ubrogepant 50 mg組和100 mg組。研究者對(duì)1 327例患者進(jìn)行了治療分析，發(fā)現(xiàn)在給藥后2 h，ubrogepant兩種劑量組患者獲得疼痛緩解率和無(wú)MBS比例均高于安慰劑組。每組有61%的患者在服藥后2 h報(bào)告疼痛緩解，而安慰劑組則為49%。2~24 h持續(xù)疼痛緩解率分別為36%和38%，較安慰劑組21%差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。在試驗(yàn)組中未出現(xiàn)MBS的患者比例較高，50 mg組和100 mg組分別為39%和38%，安慰劑組為28%。同時(shí)對(duì)1 436例患者進(jìn)行了安全性評(píng)估分析，發(fā)現(xiàn)試驗(yàn)組與安慰劑組不良反應(yīng)發(fā)生率無(wú)差異，6例患者出現(xiàn)丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶和天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高，但后均被證實(shí)與藥物無(wú)關(guān)。ACHIEVE Ⅱ[15]在1 686例患者中進(jìn)行，主要比較了兩種不同劑量ubrogepant（25 mg和50 mg）以及安慰劑治療急性偏頭痛發(fā)作的療效、安全性和耐受性，得到了與ACHIEVEⅠ類似的結(jié)論。在對(duì)1 355例患者的治療分析中，研究者發(fā)現(xiàn)ubrogepant劑量組患者在服藥后2 h疼痛緩解率顯著高于安慰劑組，25 mg和50 mg組分別為20.7%、21.8%，與安慰劑組14.3%相比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。用藥2 h時(shí)未出現(xiàn)MBS的比例25、50 mg組和安慰劑組分別為34.1%、38.9%和27.4%，但僅50 mg劑量組與安慰劑組相比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。最常見(jiàn)的不良反應(yīng)主要為惡心和頭暈，有不到2.5%的患者發(fā)生。4例肝酶升高（3例低于正常上限5倍），但均與治療無(wú)關(guān)。為了評(píng)價(jià)該藥物的長(zhǎng)期有效性、安全性和耐受性，研究者還對(duì)1 254例完成Ⅰ期或Ⅱ期試驗(yàn)的患者進(jìn)行了Ⅲ期試驗(yàn)（NCT02873221）[16]。在52周的時(shí)間內(nèi)，患者服用50 mg或100 mg的ubrogepant片劑，每月治療多達(dá)8次偏頭痛發(fā)作。研究結(jié)果顯示出類似的不良事件但均未發(fā)現(xiàn)藥物誘導(dǎo)的肝毒性。這些結(jié)果都證明了ubrogepant治療急性偏頭痛具有良好的有效性、耐受性和安全性。2．rimegepant（BMS-927711）：為另一種新型口服gepants，使用75 mg rimegepant治療單一偏頭痛的兩項(xiàng)Ⅲ期臨床試驗(yàn)（NCT03235479和NCT03237845）最近已完成[17]。兩項(xiàng)研究結(jié)果中的2 h給藥后疼痛緩解率分別為19.2%和19.6%，與安慰劑組（14.2%和12%）相比，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。用藥2 h時(shí)MBS緩解率分別為36.6%和37.6%，與安慰劑組（27.7%和25.2%）相比差異顯著。122例患者發(fā)生與該藥物相關(guān)的不良反應(yīng)，表現(xiàn)為惡心、頭暈和尿路感染，分別有1例患者肝功能測(cè)試大于正常上限的3倍?，F(xiàn)有數(shù)據(jù)表明，75 mg rimegepant可更快緩解疼痛，最快可使頭痛在15 min內(nèi)緩解。兩項(xiàng)研究肝功能測(cè)試結(jié)果與安慰劑組相似[17,18]。同安慰劑相比，這兩種藥物都顯示出療效，并且具有良好的耐受性和安全性。與曲坦類相比，心血管疾病或病史不再是禁忌證。已對(duì)冠心病患者進(jìn)行了臨床試驗(yàn)，顯示出良好的耐受性[15,16,17,18]。（二）MAbMAb是預(yù)防偏頭痛的新藥物，具有更強(qiáng)的靶特異性和更長(zhǎng)的半衰期，屬于免疫球蛋白G（IgG）類，與CGRP配體或CGRP受體具有更高親和力。目前已經(jīng)開發(fā)出4種MAb：一種針對(duì)CGRP受體（erenumab），3種針對(duì)CGRP配體（eptinezumab、fremanezumab和galcanezumab）。1．erenumab（AMG334）：erenumab是唯一一種全人源型并靶向阻斷CGRP受體的MAb。在Dodick等[19]為期3個(gè)月的一項(xiàng)臨床研究（NCT 02483585）中，577例EM患者被隨機(jī)分為70 mg組和安慰劑組，結(jié)果發(fā)現(xiàn)接受erenumab治療的患者每月偏頭痛天數(shù)減少2.9 d，而安慰劑組減少1.8 d，每月偏頭痛天數(shù)減少≥50%的患者比例分別為39.7%和29.5%，偏頭痛急性藥物治療天數(shù)分別減少了1.2 d和0.6 d，安全性和不良反應(yīng)與安慰劑組相似。試驗(yàn)結(jié)果證明每月劑量為70 mg的erenumab藥物治療，可明顯減少偏頭痛發(fā)生和急性偏頭痛藥物的使用。在Buse等[20]的研究（NCT 02456740）中，955例患者被隨機(jī)分為3組，分別給予erenumab 70 mg和140 mg，與安慰劑組進(jìn)行對(duì)照試驗(yàn)。結(jié)果顯示，erenumab劑量組與安慰劑組相比，所有患者報(bào)告的結(jié)果（包括偏頭痛致殘率、頭痛緩解程度、生活質(zhì)量、情感等方面）都有了明顯的改善；與基線相比，140 mg組的變化更大。該研究從而得出了erenumab可以減少偏頭痛致殘率和不良影響、有效改善患者健康相關(guān)生活質(zhì)量的結(jié)論。Schwedt等[21]的針對(duì)erenumab對(duì)慢性偏頭痛（chronic migraine，CM）患者和EM患者療效的研究顯示，erenumab在治療的第1周內(nèi)就表現(xiàn)出早期起效，與安慰劑差異顯著。目前，erenumab 70 mg或140 mg是EM和CM預(yù)防的推薦劑量，該藥已于2018年5月獲得FDA批準(zhǔn)上市。一項(xiàng)尚未完成、為期12周的雙盲隨機(jī)多中心研究[22]（NCT 03096834）比較了每月1次皮下注射erenumab與安慰劑對(duì)預(yù)防偏頭痛治療失敗成人偏頭痛患者的療效和安全性。246例受試者在第12周末有30%月偏頭痛日數(shù)比基線減少50%或更多，與安慰劑組的14%相比差異顯著；erenumab組和安慰劑組耐受性和安全性差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；最常見(jiàn)不良反應(yīng)是注射部位疼痛，發(fā)生在兩組6%的受試者，與安慰劑組相比無(wú)明顯差異。研究結(jié)果顯示erenumab對(duì)之前曾有2~4次偏頭痛預(yù)防治療沒(méi)有反應(yīng)或耐受的EM患者是有效的，對(duì)于難以治療的偏頭痛患者，erenumab可能是一種選擇。該試驗(yàn)的開放標(biāo)簽擴(kuò)展階段正在進(jìn)行中。區(qū)別于之前的短期臨床試驗(yàn)研究，一項(xiàng)為期5年的長(zhǎng)期開放標(biāo)簽研究（NCT01952574）[23]正在進(jìn)行中，近期該試驗(yàn)的3年臨時(shí)數(shù)據(jù)更新，顯示383例接受開放治療階段的患者中，截至研究的數(shù)據(jù)截止時(shí)間，有235例（61.3%）仍在研究中。所有患者都接受了大于1年的erenumab 140 mg藥物治療。最常見(jiàn)的不良反應(yīng)為病毒性上呼吸道感染、鼻竇炎、流感和背痛，發(fā)生率為4%。暴露調(diào)整后的嚴(yán)重不良事件發(fā)生率為4.2%。其不良事件的范圍和發(fā)生率與短期安慰劑對(duì)照研究相一致，隨著時(shí)間的推移或劑量的增加不良反應(yīng)的比例沒(méi)有增加，也沒(méi)有增加心腦血管危險(xiǎn)的證據(jù)。在這3年多的時(shí)間里，針對(duì)erenumab的長(zhǎng)期研究發(fā)現(xiàn)其安全性和耐受性良好，與短期安慰劑對(duì)照研究結(jié)果相一致。良好的耐受性、安全性以及較低的停用率表明erenumab依從性良好，并可能帶來(lái)長(zhǎng)期的積極成果。2．eptinezumab（ALD-403）：eptinezumab是一種靶向作用于CGRP配體、預(yù)防偏頭痛的人源化MAb生物制品。在一項(xiàng)雙盲、隨機(jī)、安慰劑對(duì)照的Ⅱb臨床試驗(yàn)（NCT02275117）[24]中，患者按1∶1∶1∶1∶1的比例被分配為eptinezumab 300、100、30、10 mg組和安慰劑組。第1~12周每月偏頭痛天數(shù)減少75%的患者比例分別為33.3%、31.4%、28.2%和26.8%，相比于安慰劑組（20.7%）差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。次要療效終點(diǎn)如50%的有效率、偏頭痛/頭痛日的頻率從基線上的變化以及重度偏頭痛百分比的結(jié)果與安慰劑組相比，均表現(xiàn)出明顯差異。eptinezumab耐受性好，不良事件發(fā)生率與安慰劑組相似。試驗(yàn)結(jié)果表明：eptinezumab對(duì)CM的預(yù)防治療有效且耐受性好，并有理由進(jìn)行預(yù)防性偏頭痛藥物治療的第3階段試驗(yàn)。部分針對(duì)急性偏頭痛、慢性偏頭痛、發(fā)作性偏頭痛的第3階段的試驗(yàn)研究（如NCT02985398、NCT02974153、NCT04152083等）已經(jīng)完成，最終結(jié)果尚未發(fā)布，但我們有理由期待。eptinezumab作為偏頭痛的預(yù)防用藥，即將獲得FDA批準(zhǔn)上市，造福更多病痛折磨的偏頭痛患者。3．galcanezumab（LY2951742）：galcanezumab是一種靶向結(jié)合并抑制CGRP受體配體的活性人源化MAb。在3個(gè)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照的臨床試驗(yàn)（EVOLOVE-1[25]、EVOLOVE-2[26]和REGAIN[結(jié)果有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義和臨床意義[27]。在上述Ⅲ期試驗(yàn)基礎(chǔ)上，Camporeale等[28]對(duì)galcanezumab（120 mg/月和240 mg/月）治療偏頭痛1年的長(zhǎng)期安全性和耐受性進(jìn)行了評(píng)估，結(jié)果發(fā)現(xiàn)持續(xù)12個(gè)月的注射galcanezumab治療是安全的，并且能有效減少每月偏頭痛的天數(shù)，兩種劑量的給藥方案安全性和耐受性相當(dāng)。另一項(xiàng)galcanezumab預(yù)防間歇性叢集性頭痛的試驗(yàn)研究[29]也發(fā)布了部分研究成果。研究者選擇了在基線評(píng)估期間每隔1天至少發(fā)作1次、發(fā)作總數(shù)至少4次、每天發(fā)作不超過(guò)8次以及持續(xù)至少6周的叢集性頭痛患者，隨機(jī)分配給galcanezumab 300 mg組或安慰劑組，在基線和1個(gè)月時(shí)進(jìn)行皮下注射。主要比較第1次給藥后第1周至第3周叢集性頭痛發(fā)作頻率相對(duì)于基線的平均變化，以及在第3周的每周頭痛發(fā)作頻率與基線比至少減少50%的患者百分比，并對(duì)安全性進(jìn)行了評(píng)估。在106例登記的患者中，49例被隨機(jī)分配為接受galcanezumab 300 mg，57例接受安慰劑治療。劑量組每周平均頭痛發(fā)作次數(shù)為17.8次，安慰劑組為17.3次。劑量組1~3周頭痛發(fā)作次數(shù)平均減少8.7次，安慰劑組減少5.2次。在第3周統(tǒng)計(jì)頭痛頻率減少超過(guò)50%的患者，galcanezumab組為71%，安慰劑組為53%。兩組間不良反應(yīng)發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，只有8%的患者存在注射部位疼痛。因此得出結(jié)論：與安慰劑相比，galcanezumab皮下注射300 mg/月，在初次注射后1~3周，每周發(fā)作間歇性叢集性頭痛的次數(shù)減少。針對(duì)galcanezumab對(duì)于叢集性頭痛療效的評(píng)估還在進(jìn)一步研究中。4．fremanezumab（LBR-101/TEV-48125）：fremanezumab是一種人源化MAb，靶向作用于CGRP配體。一項(xiàng)為期12周的評(píng)估EM患者fremanezumab有效性的試驗(yàn)[30]結(jié)果顯示，從基線到12周，月劑量組每月平均偏頭痛天數(shù)從8.9 d降至4.9 d，單次高劑量組從9.2 d降至5.3 d，安慰劑組從9.1 d降至6.5 d。fremanezumab劑量組與安慰劑組相比差異均具有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。最常見(jiàn)的不良反應(yīng)是注射部位紅斑或硬結(jié)、腹瀉、焦慮和抑郁，但均與對(duì)照組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。研究者最終得出結(jié)論：在以前沒(méi)有多次藥物治療失敗的EM患者中，皮下注射fremanezumab可在12周內(nèi)使平均每月偏頭痛天數(shù)顯著減少。另一個(gè)Ⅲ期試驗(yàn)Halo CM評(píng)價(jià)了fremanezumab對(duì)18~70歲的CM患者的療效[31]。4組預(yù)防治療中有2組失敗的患者被排除在外；在研究中，有多達(dá)30%的患者允許使用偏頭痛預(yù)防藥物?；颊弑浑S機(jī)分成3組：每月皮下注射fremanezumab 225 mg共3個(gè)月的月劑量組、每季度注射1次fremanezumab 675 mg和服用安慰劑3個(gè)月的季劑量組和安慰劑組，3組分別在基線時(shí)給予675 mg fremanezuma。在12周內(nèi)，季劑量組和月劑量組的平均每月頭痛天數(shù)比安慰劑組減少，月用藥天數(shù)較安慰劑減少，每個(gè)月使用急性頭痛藥物的平均天數(shù)較安慰劑組減少，且差異均具有顯著的統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。與安慰劑組（18%）相比，季劑量組（38%）和月劑量組（41%）有效率提高至少50%。研究者發(fā)現(xiàn)，第1次服藥后4周和第1次劑量后12周內(nèi)未接受相應(yīng)預(yù)防性藥物治療的患者，每月平均頭痛天數(shù)較安慰劑組明顯下降，與頭痛有關(guān)的殘疾程度在基線和4周后均有所下降。在安全性方面，用藥組出現(xiàn)注射部位硬結(jié)和紅斑癥狀的次數(shù)比安慰劑組更加頻繁，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。Ferrari等[32]的焦點(diǎn)研究調(diào)查了每月和每季度使用的fremanezumab與安慰劑相比較的有效性和耐受性。838例患有EM（39%）或CM（61%）的患者被隨機(jī)分為安慰劑組（279例）、季度服用fremanezumab組（276例）和每月服用fremanezumab組（283例），每月分別給予不同劑量的fremanezumab或安慰劑進(jìn)行治療；這些患者中包括2~4種預(yù)防性藥物治療失敗的患者，主要比較在12周的治療期間，偏頭痛的月平均日數(shù)與基線相比發(fā)生的平均變化。最終研究者發(fā)現(xiàn)，12周的每月平均偏頭痛天數(shù)，季劑量組平均減少了3.7 d，月劑量組平均減少4.1 d，較安慰劑組（-3.1、-3.5 d）相比，差異顯著。fremanezumab治療偏頭痛在改善患者臨床癥狀的同時(shí)，還使其所報(bào)告的殘疾、生活質(zhì)量、健康狀況、抑郁狀況、工作效率和活動(dòng)障礙均有所改善。安慰劑組和fremanezumab劑量組的不良反應(yīng)相似。月劑量組中有4例（1%）報(bào)告了不良反應(yīng)，季劑量組中有2例（<1%），相比于安慰劑組的4例（1%）無(wú)明顯差異。每季度或每月進(jìn)行的fremanezumab治療有效且耐受性好，可用于大量難以治療的EM或CM患者，甚至是多達(dá)4種偏頭痛藥物治療無(wú)效的患者，這為臨床上更多難治型偏頭痛患者帶來(lái)了希望。從目前Ⅲ期試驗(yàn)數(shù)據(jù)總結(jié)來(lái)看，MAb可使頭痛患者每月頭痛天數(shù)顯著減少，急性藥物使用率明顯下降，并且可以提高EM、CM患者生活質(zhì)量，對(duì)叢集性偏頭痛也有一定應(yīng)用前景。該類藥物效果與其他偏頭痛預(yù)防藥物相當(dāng)，但不良反應(yīng)卻少得多，并且沒(méi)有肝毒性。即使在患有心血管疾病的受試者中，所有MAb都表現(xiàn)出良好耐受性和安全性。更少的不良事件、起效快速、更少的藥物相互作用都將提高患者依從性。進(jìn)一步的研究以優(yōu)化MAb的使用為主，特別是在特殊人群（如兒童和老年人群、嚴(yán)重胃腸道疾病、慢性感染，主要精神疾病，孕婦或哺乳期婦女等）中的使用[33]。三、總結(jié)新出現(xiàn)的曲坦類、gepants和MAb正在為偏頭痛的治療開辟新的選擇。小分子的gepants與曲坦類療效相當(dāng)，但心血管風(fēng)險(xiǎn)很小。gepants和MAb可顯著降低每月偏頭痛發(fā)作天數(shù)，減少急性用藥，提高患者生活質(zhì)量且不良反應(yīng)少，不僅提高了藥物的依從性，而且減少了藥物的過(guò)度使用和偏頭痛的慢性化。目前erenumab、fremanezumab、galcanezumab和lasmiditan已被FDA批準(zhǔn)用于預(yù)防偏頭痛，而eptinezumab正在接受FDA審查，并且有望在2020年批準(zhǔn)上市。盡管目前大量的臨床試驗(yàn)已經(jīng)初步表明這些藥物的有效性、安全性及耐受性，但對(duì)藥物的長(zhǎng)期使用療效及不良反應(yīng)，仍需要進(jìn)一步觀察及研究，對(duì)特殊人群的長(zhǎng)期研究仍然缺乏，這將是未來(lái)我們努力的方向。參考文獻(xiàn)略2020年08月19日
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張慶奎主治醫(yī)師 中國(guó)人民解放軍總醫(yī)院第一醫(yī)學(xué)中心 神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)學(xué)部 CGRP全稱是降鈣素基因相關(guān)肽(calcitonin gene-related peptide)，是由37個(gè)氨基酸組成的長(zhǎng)多肽，存在于中樞神經(jīng)系統(tǒng)和周圍神經(jīng)系統(tǒng)，是一種強(qiáng)效的血管擴(kuò)張物質(zhì)。1983年首次分離發(fā)現(xiàn)，歷經(jīng)漫長(zhǎng)科學(xué)研究和藥物研發(fā)，至2018年首個(gè)靶向CGRP的藥物才終得以問(wèn)市。圖：Lancet AlessandroCGRP和CGRP受體如果說(shuō)CGRP受體是一把門鎖，CGRP就是其相對(duì)應(yīng)的鑰匙。CGRP與CGRP受體結(jié)合后引發(fā)一系列生物效應(yīng)，即鑰匙打開鎖，門自然就打開了。單克隆抗體是一組具有高度特異性的蛋白質(zhì)，具有極高的“粘性”，而且只選擇性地粘住CGRP或CGRP受體，相當(dāng)于用502膠水，或粘住鎖孔，或粘住鑰匙，總之兩種情況都讓鎖無(wú)法打開，CGRP也就無(wú)從發(fā)揮生理作用。圖：GoogleCGRP與偏頭痛的關(guān)系基于三種證據(jù)，CGRP被認(rèn)為是偏頭痛發(fā)病機(jī)制中最關(guān)鍵的物質(zhì)。首先，偏頭痛發(fā)作時(shí)CGRP水平升高，而曲坦類藥物降低CGRP水平，同時(shí)緩解疼痛；其次，CGRP在靜脈注射后誘發(fā)中度至重度頭痛，類似偏頭痛發(fā)作；最后，CGRP受體拮抗劑可以緩解偏頭痛的疼痛以及其它相關(guān)癥狀，這從原理上證明了CGRP是治療偏頭痛的有效靶點(diǎn)。圖：the migraine trustCGRP相關(guān)單克隆抗體種類近2年美國(guó)FDA已先后批準(zhǔn)四種CGRP相關(guān)單克隆抗體（以下簡(jiǎn)稱CGRP單抗）上市，偏頭痛藥物研發(fā)熱度前所未有，Erenumab和Galcanezumab在中國(guó)的臨床試驗(yàn)也正在開展。相比其它藥物，單抗的專利保護(hù)弱，因?yàn)橹灰槍?duì)同一靶點(diǎn)，單抗就會(huì)產(chǎn)生相似的療效。但針對(duì)同一個(gè)靶點(diǎn)，單抗的結(jié)構(gòu)可以有成百上千種，也就是說(shuō)找到到問(wèn)題的關(guān)鍵所在——鎖和鑰匙后，那么破壞它們的辦法可以有很多。改變單抗中幾個(gè)氨基酸，就可被視為完全創(chuàng)新的產(chǎn)品。未來(lái)上市更多CGRP單抗，甚至是國(guó)產(chǎn)化，并非奢望。CGRP單抗的一般性特點(diǎn)CGRP單抗是由單一B細(xì)胞克隆產(chǎn)生的高度均一、僅針對(duì)CGRP這一特定靶點(diǎn)的抗體，它們具有一些共同的生物特性：高度特異性，無(wú)脫靶效應(yīng)，與其它藥物無(wú)相互影響，即“有的放矢，指哪打哪”；半衰期長(zhǎng)，藥效維持長(zhǎng)，最長(zhǎng)可每3月用1次；細(xì)胞內(nèi)酶降解方式消除，不經(jīng)肝腎，對(duì)肝腎無(wú)明顯毒性；分子量大，無(wú)法跨越血腦屏障，無(wú)法進(jìn)入大腦，所以無(wú)中樞神經(jīng)系統(tǒng)副作用；分子量大，無(wú)法口服吸收，需靜脈注射或皮下注射。四種CGRP單抗商品CGRP單抗在偏頭痛療效評(píng)價(jià)50%反應(yīng)率（Responder rates ），指治療結(jié)束時(shí)的頭痛天數(shù)相比治療開始時(shí)減少50%的患者所占百分比， 75%反應(yīng)率、100%反應(yīng)率依次類推。反應(yīng)率常被作為療效評(píng)價(jià)的指標(biāo)。關(guān)于反應(yīng)率的大致估算數(shù)據(jù)如下：如果10個(gè)患者接受CGRP單抗，不同反應(yīng)率的患者各自有：50%反應(yīng)率（發(fā)作性偏頭痛）：5-6/1050%反應(yīng)率（慢性偏頭痛）：4/1075%反應(yīng)率（發(fā)作性偏頭痛）：3/1075%反應(yīng)率（慢性偏頭痛）：2/10100%反應(yīng)率（發(fā)作性偏頭痛）：1/10注：發(fā)作性偏頭痛：頭痛1-14天/月；慢性偏頭痛：頭痛＞15天/月，其中至少8天是偏頭痛樣頭痛。對(duì)于四種CGRP單抗，哪種療效更強(qiáng)，目前沒(méi)有直接對(duì)比結(jié)果。圖：time.com對(duì)于多種傳統(tǒng)預(yù)防治療失敗的難治性偏頭痛，在初期的臨床試驗(yàn)中一般被排除在外。近期兩個(gè)臨床試驗(yàn)專門評(píng)價(jià)了單抗在難治性偏頭痛的作用，試驗(yàn)中招募的所有患者之前均有2-4種預(yù)防藥物治療失敗，然后分別用erenumab和fremanezumab 進(jìn)行治療，12周后兩個(gè)試驗(yàn)的50%反應(yīng)率分別達(dá)到了30%和34%（對(duì)應(yīng)安慰劑組50%反應(yīng)率分別為14%和9%）。雖然仍有近三分之二的患者被定義為“無(wú)反應(yīng)者”，但應(yīng)認(rèn)識(shí)到對(duì)于難治性偏頭痛，CGRP單抗的臨床意義仍十分巨大。反應(yīng)率是人為的定義，并不是非黑即白。假設(shè)一個(gè)每天頭痛的患者，多種預(yù)防治療失敗，這時(shí)如果告訴她有一種治療，可以讓她每月頭痛減少三分之一，即每月減少10天，一年減少120天頭痛，這對(duì)她來(lái)說(shuō)簡(jiǎn)直是一個(gè)奇跡。傳統(tǒng)口服預(yù)防藥物啟動(dòng)治療需要逐漸緩慢加量，達(dá)到療效甚至需要2個(gè)月之久。而CGRP單抗一次給藥，療效一般在數(shù)天內(nèi)顯現(xiàn)。Eptinezumab經(jīng)靜脈給藥，起效更加迅速，1天內(nèi)就可觀察到療效，有潛力成為偏頭痛持續(xù)狀態(tài)（發(fā)作超過(guò)72小時(shí)）或多種急性治療無(wú)效的偏頭痛治療新手段。耐受性和安全性傳統(tǒng)口服預(yù)防治療耐受性差，導(dǎo)致能堅(jiān)持服藥的患者寥寥無(wú)幾。CGRP單抗表現(xiàn)出良好耐受性，臨床試驗(yàn)中常見(jiàn)的不良反應(yīng)是注射部位紅疹、瘙癢以及疼痛，但一般程度輕微，還有小部分人（3-4%）可能出現(xiàn)便秘。只有不到5%的患者因?yàn)楦弊饔媒K止試驗(yàn)，與之相對(duì)比，傳統(tǒng)預(yù)防口服藥物托吡酯的臨床試驗(yàn)中，因副作用終止試驗(yàn)的患者高達(dá)22.2%。截止目前無(wú)任何與CGRP單抗相關(guān)的嚴(yán)重副作用報(bào)道。單抗注射后出現(xiàn)的皮膚副作用前面提到CGRP是強(qiáng)效血管擴(kuò)張劑，在機(jī)體血管異常收縮時(shí)釋放，擴(kuò)張血管，恢復(fù)血供。所以很正常產(chǎn)生以下憂慮：如果大量清除體內(nèi)CGRP，會(huì)不會(huì)導(dǎo)致血管收縮？所有大型臨床試驗(yàn)納入的患者均排除了心腦血管疾病，只有一個(gè)小型試驗(yàn)，驗(yàn)證了erenumab在穩(wěn)定性心絞痛的安全性。然而支持觀點(diǎn)認(rèn)為，人體內(nèi)擴(kuò)血管物質(zhì)眾多，CGRP只是其中一種 ，而且CGRP單抗并非直接收縮血管，只是可能減弱血管收縮后恢復(fù)正常的能力。臨床實(shí)際應(yīng)用時(shí)，偏頭痛患者多較年輕，一般不合并心腦血管疾病，使用并不需太多顧慮。但長(zhǎng)期使用CGRP單抗風(fēng)險(xiǎn)未知，未來(lái)仍需密切監(jiān)測(cè)不良反應(yīng)。歐美指南的要求結(jié)語(yǔ)CGRP單抗是為頭痛醫(yī)學(xué)領(lǐng)域振奮人心的發(fā)展，它副作用低，耐受性良好，療效優(yōu)于傳統(tǒng)口服預(yù)防藥物，未來(lái)有望改變?nèi)驍?shù)億偏頭痛患者的治療方式。然而CGRP單抗也不能完全緩解偏頭痛，不是所有人的救命稻草。當(dāng)前，CGRP單抗在中國(guó)市場(chǎng)上市仍待時(shí)日，以及可以肯定的高昂價(jià)格，都要求我們必須對(duì)其抱有合理期待，對(duì)于多數(shù)患者來(lái)說(shuō)，未來(lái)數(shù)年傳統(tǒng)口服預(yù)防治療仍可能是主流。主要參考文獻(xiàn)：【1】Charles A, Pozo-Rosich P. Targeting calcitonin gene-related peptide: a new era in migraine therapy[J]. The Lancet, 2019.；【2】Sacco S, Bendtsen L, Ashina M, et al. European headache federation guideline on the use of monoclonal antibodies acting on the calcitonin gene related peptide or its receptor for migraine prevention[J]. The journal of headache and pain, 2019, 20(1): 6.【3】American, Headache, Society. The American Headache Society Position Statement On Integrating New Migraine Treatments Into Clinical Practice.[J]. Headache, 2018.2020年04月01日7448
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