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楊玲主任醫(yī)師 武漢協(xié)和醫(yī)院 消化內(nèi)科 摘 要 門靜脈血栓是肝硬化常見并發(fā)癥，現(xiàn)結(jié)合近期《肝硬化門靜脈血栓管理專家共識（2020年，上海）》，分析肝硬化門靜脈血栓領(lǐng)域存在的一系列分歧，指出臨床抗凝治療面臨的困難與挑戰(zhàn)，為臨床進一步探索肝硬化門靜脈血栓的規(guī)范管理提供參考。 門靜脈血栓（portal vein thrombosis，PVT）是肝硬化最常見并發(fā)癥，發(fā)病隱匿，常在體檢或肝癌篩查過程中偶然被發(fā)現(xiàn) [1-2] 。不少研究結(jié)果表明 PVT 可增加肝硬化患者出血率、內(nèi)鏡下急性出血控制失敗率、再出血率及出血后的 6 周病死率，并會明顯增加肝移植的手術(shù)難度、術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率及病死率 [1-4] 。因此，不少專家提出肝硬化 PVT 應(yīng)當(dāng)積極治療 [5] 。近年來的研究結(jié)果顯示抗凝、經(jīng)頸靜脈肝內(nèi)門體分流術(shù)（transjuglar intrahepatic portosystem shunt，TIPS）可促進門靜脈再通 [1，5-6] 。但由于肝硬化患者出血與血栓風(fēng)險并存，且部分肝硬化 PVT 可自行消退 ；同時對抗凝導(dǎo)致出血等并發(fā)癥風(fēng)險增加的恐懼，常常導(dǎo)致臨床醫(yī)生選擇不治療肝硬化 PVT [7] 。因此對于肝硬化 PVT 患者究竟哪些人群需要治療、何時啟動治療、選擇何種方式治療缺乏統(tǒng)一認識。近期中華醫(yī)學(xué)會消化病學(xué)分會肝膽疾病學(xué)組基于最新的研究證據(jù)，組織國內(nèi)相關(guān)專家制定了《肝硬化門靜脈血栓管理專家共識（2020 年，上海）》，首次系統(tǒng)闡述了肝硬化 PVT 的流行病學(xué)、危險因素、影像學(xué)檢查、診斷、病情評估和治療策略，對進一步規(guī)范肝硬化 PVT 的臨床診療實踐具有重要指導(dǎo)意義 [1-2] ，但肝硬化 PVT 的抗凝治療仍面臨不少困惑與挑戰(zhàn)。 1、PVT 是否影響肝硬化患者的預(yù)后 盡管不少的回顧性或前瞻性研究、薈萃分析結(jié)果顯示 PVT 可能增加肝硬化患者遠期死亡、出血、腹水、急性腎損傷和肝移植術(shù)后死亡的風(fēng)險，但需要注意的是這些研究存在一定的缺陷 [8] ：（1）研究人群的異質(zhì)性大 ：肝硬化 PVT 的分期、嚴(yán)重程度與范圍對預(yù)后的影響有顯著差別，但不少研究在評價 PVT 對肝硬化預(yù)后的影響時，沒有根據(jù) PVT 的分期、嚴(yán)重程度與范圍等進行評估，在某些研究中部分或分支 PVT 病例被排除，而某些研究又將部分性和阻塞性 PVT 病例納入 ；（2）回顧性研究為主 ：盡管共識意見參考并分析樣本量大且有代表性的原創(chuàng)性研究和薈萃分析結(jié)果，但我們需要注意這些發(fā)表的薈萃分析結(jié)果，可能是在沒有隨機化的情況下，將選擇治療的隊列數(shù)據(jù)與未選擇治療的隊列數(shù)據(jù)相結(jié)合，加劇了患者選擇的偏倚風(fēng)險 [9-10] 。近期來自國內(nèi)的研究結(jié)果顯示在急性失代償期肝硬化患者中，PVT 的存在并不增加患者 1 年病死率 [11] 。因此未來仍需要設(shè)計良好的前瞻性對照研究進一步明確 PVT 對肝硬化患者預(yù)后的影響?！陡斡不T靜脈血栓管理專家共識（2020年，上海）》提出了評估肝硬化 PVT 的分期、嚴(yán)重程度及轉(zhuǎn)歸的標(biāo)準(zhǔn) [1-2] ，有利于在今后的研究中統(tǒng)一診療標(biāo)準(zhǔn)，克服既往研究中的缺陷，減少偏倚風(fēng)險。 2. 如何早期識別肝硬化 PVT 人群 肝硬化 PVT 的風(fēng)險因素除了與門靜脈血流速度降低、局部血管損傷、易栓癥有關(guān)外 [1-2] ，更主要與肝硬化患者的凝血功能處于不穩(wěn)定、不安全的平衡有關(guān)。一方面肝硬化患者由于肝功能減退，凝血譜紊亂，表現(xiàn)為血小板及凝血因子減少，易于出血 ；但另一方面又存在抗凝蛋白（如抗凝血酶 III、蛋白 S 或蛋白 C）的減少，以及促凝因子（如凝血因子 VIII 或 von Willebrand 因子）的增加，尤其是 FVIII/PC 比值增高可反映肝硬化高凝狀態(tài) [12-13]；同時肝硬化患者對血栓調(diào)節(jié)蛋白的抗凝作用存在抵抗性，也可增加肝硬化血栓形成風(fēng)險 [14] ，再加上感染、腎功能不全等因素則進一步增加血栓形成風(fēng)險。因此凝血酶原時間、國際標(biāo)準(zhǔn)化比值、血小板計數(shù)等傳統(tǒng)的監(jiān)測凝血功能的參數(shù)，對于預(yù)測肝硬化患者出血與血栓形成方面的價值非常有限 [15] 。目前尚缺乏精準(zhǔn)預(yù)測肝硬化 PVT 風(fēng)險的模型。有研究結(jié)果顯示旋轉(zhuǎn)式血栓彈力測定、血栓彈力圖和凝血酶生成測定等可全面監(jiān)測凝血功能 [16-17] ，但其在預(yù)測肝硬化 PVT 風(fēng)險方面的價值還需進一步研究。肝硬化患者來自門靜脈、腹腔及腸道的炎癥也是增加門靜脈血栓形成風(fēng)險的重要因素 [1-2] 。一方面肝硬化患者常伴有高水平的腸源性內(nèi)毒素，可增加門靜脈系統(tǒng)的凝血酶生成能力與血小板的高活性，促進血栓形成 [18] ；另一方面炎癥區(qū)域激活的中性粒細胞胞外殺菌網(wǎng)絡(luò)可直接增加血栓形成風(fēng)險?！吧虾９沧R意見”首次明確提出門靜脈、腹腔及腸道炎癥可能是肝硬化門靜脈血栓形成的重要危險因素 [1] 。近期 Huang 等 [19] 、Nery 等 [20] 先后發(fā)現(xiàn)肝硬化 PVT 患者白細胞介素 -6 水平明顯升高，并在矯正非選擇性 β- 受體阻滯劑的應(yīng)用、飲酒史、門體側(cè)支循環(huán)建立、食管靜脈曲張≥ 2 級、腹水、終末期肝病模型評分≥ 13 和脾大等混雜因素后，多因素 Cox 回歸分析結(jié)果顯示白細胞介素 -6 水平高于 5.5 pg/ml 和淋巴細胞計數(shù)低于 1.2×10? /L是門靜脈血栓形成的獨立預(yù)測因素 [20] 。上述研究對于早期如何識別肝硬化 PVT 風(fēng)險人群有重要指導(dǎo)意義，未來仍需要更多的前瞻性研究以探討肝硬化 PVT 的早期識別標(biāo)志物。 3. 失代償期肝硬化 PVT 患者是否應(yīng)進行抗凝 失代償期肝硬化患者 PVT 患病率為 8% ～ 25%，顯著高于代償期肝硬化患者（< 1%)。代償期肝硬化 PVT 患者，促凝因子和抗凝因子之間的平衡相對穩(wěn)定，而失代償期肝硬化 PVT 患者，促凝與抗凝之間的平衡非常脆弱，是否應(yīng)該進行抗凝治療目前爭議較大。贊成抗凝治療的專家認為 ：（1）失代償期肝硬化患者體內(nèi)合成的抗凝因子如蛋白 C 和 S 減少，促凝因子如 VIII 因子、凝血酶、組織因子和血管性血友病因子增加，總體導(dǎo)致血栓前狀態(tài) ；（2）尤其是在靜脈曲張出血患者中，PVT 的存在是 5 d 治療失?。ǘx為再出血、無法控制的出血或死亡）的重要獨立預(yù)測因素 ；（3）盡管移植前肝硬化 PVT 不影響等待移植患者的病死率，但顯著增加移植后病死率 ；（4）現(xiàn)有證據(jù)顯示抗凝治療不增加肝硬化患者的不良后果 ：失代償期肝硬化 PVT 患者進行抗凝治療不僅僅促進門靜脈再通，還可降低進一步失代償率和病死率，并可能帶來潛在的額外益處，如降低腸道細菌移位及促炎細胞因子水平等 [7] 。而反對抗凝治療的專家認為 [8] ：（1）目前還沒有充分的證據(jù)表明抗凝治療可導(dǎo)致更高的 PVT 完全再通率 ：一方面肝硬化 PVT 尤其是部分阻塞患者存在較高的自發(fā)性再通率，另一方面已發(fā)表的支持抗凝治療提高 PVT 再通率的研究存在納入證據(jù)質(zhì)量低及發(fā)表偏差的影響 ；（2）肝硬化 PVT 增加病死率和降低移植率可能只是歷史上供體選擇和手術(shù)技術(shù)的問題，而目前隨著手術(shù)技術(shù)的進步已得到改善 ；（3）失代償期肝硬化 PVT 患者抗凝治療的額外風(fēng)險不清楚 ：現(xiàn)有的支持抗凝的證據(jù)主要來自代償期肝硬化 PVT 患者，這類人群應(yīng)用抗凝治療未見出血風(fēng)險增加，但在失代償期肝硬化 PVT 患者中的風(fēng)險尚不明確；（4）目前缺乏可靠的方法來評估抗凝治療對失代償期肝硬化患者是否有效：研究結(jié)果顯示國際標(biāo)準(zhǔn)化比值、抗 Xa7 對于監(jiān)測維生素 K 拮抗劑及低分子肝素的抗凝效果不可靠 , 尤其是在失代償期肝硬化 PVT 患者中如何監(jiān)測尚無可靠方法 ；同時一旦啟動抗凝治療何時停止更不清楚，有報道認為部分患者停藥可能導(dǎo)致血栓快速再形成。因此在失代償期肝硬化 PVT 患者中是否進行抗凝治療，還需要更多的高質(zhì)量循證醫(yī)學(xué)證據(jù)?！吧虾９沧R意見”強調(diào)抗凝治療的主要適應(yīng)證為急性癥狀性肝硬化 PVT、等待肝移植、合并腸系膜靜脈血栓形成的肝硬化 PVT 患者，尤其是對于有肝移植需求的肝硬化 PVT 患者，抗凝治療的目標(biāo)在于保持門靜脈通暢，阻止血栓進展或延伸至腸系膜靜脈 [1-2] 。非急性癥狀性 PVT 是否抗凝應(yīng)進行個體化評估，可根據(jù) PVT 的嚴(yán)重程度、范圍和動態(tài)演變，酌情考慮是否采取抗凝藥物治療 ；而對于伴有近期出血史、重度胃食管靜脈曲張、嚴(yán)重血小板減少癥的肝硬化 PVT 患者應(yīng)暫緩抗凝 [1] 。 4. 如何選擇肝硬化 PVT 抗凝治療藥物 目前肝硬化 PVT 常用的抗凝藥物包括維生素 K 拮抗劑、肝素及新型直接口服抗凝藥物 [1] 。選擇何種藥物抗凝，需要根據(jù)患者的疾病階段、嚴(yán)重程度、藥物的經(jīng)濟效益比來確定。代償期肝硬化 PVT 患者使用華法林、低分子肝素和直接口服抗凝藥物通常安全有效，但失代償期肝硬化 PVT 患者存在凝血酶原時間、國際標(biāo)準(zhǔn)化比值延長，血小板減少，如何監(jiān)測藥物的安全性是臨床面臨的困境，同時失代償期 Child-Pugh C 級肝硬化患者應(yīng)用直接口服抗凝藥物的安全性和療效尚需進一步評估 [1] 。因此未來仍需加強如何早期預(yù)測、有效監(jiān)測肝硬化 PVT 抗凝治療中的出血風(fēng)險 , 旋轉(zhuǎn)式血栓彈力測定、血栓彈力圖和凝血酶生成測定能否作為有效的監(jiān)測與評估手段尚需更多的證據(jù)。 5. 如何確定肝硬化 PVT 抗凝治療的療程 關(guān)于肝硬化 PVT 抗凝治療的療程仍存在爭議，比較一致的共識是腸系膜靜脈血栓或既往有腸缺血或腸壞死、等待肝移植、存在遺傳性血栓形成傾向的肝硬化 PVT 患者，需要長期抗凝治療 [1-2] 。但對于上述情況以外的非癥狀性肝硬化 PVT，啟動抗凝治療獲得門靜脈再通后需要繼續(xù)抗凝治療多長時間、停藥的指征是什么，尚未達成共識 ；對于抗凝治療后門靜脈未再通的患者，抗凝治療多長時間可確定為抗凝無應(yīng)答，亦缺乏相應(yīng)的證據(jù) ；對于抗凝治療成功后的病例停藥后是否會復(fù)發(fā)也需要定期監(jiān)測。因此進一步探索抗凝治療的療程，明確停藥指征，亦是臨床肝硬化 PVT 抗凝治療過程中亟待解決的問題。 參考文獻 [1] 中華醫(yī)學(xué)會消化病學(xué)分會肝膽疾病學(xué)組 .《肝硬化門靜脈血栓管 理專家共識（2020 年 , 上海）》[J]. 中華消化雜志 , 2020, 40(11): 721-730. 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