門靜脈血栓形成

門靜脈血栓是指門靜脈主干或者門靜脈左右分支發(fā)生血栓，伴或者不伴腸系膜靜脈和脾靜脈血栓形成，是肝硬化的常見并發(fā)癥之一。急性門靜脈血栓主要以腹痛癥狀入院。病情危重，有時發(fā)展迅速，部分病人就診已腸道瀕臨壞死或者已壞死。門靜脈血栓治療：病情較輕，無腸道嚴(yán)重缺血和壞死首選抗凝治療，若抗凝治療無效或者癥狀加重者及就診腸道壞死或者瀕臨壞死者需緊急行手術(shù)治療，首選經(jīng)TIPS途徑門靜脈血栓吸栓溶栓術(shù)。不僅能夠清除門靜脈血栓，同時可放置TIPS支架，改善門靜脈回流，增強(qiáng)抗凝效果。

門靜脈血栓（portalveinthrombosis，PVT）指的是門靜脈主干和/或分支發(fā)生血栓，伴或不伴腸系膜靜脈和脾靜脈血栓形成，是肝外門靜脈阻塞最常見的病因，在慢性情況下起病隱匿，常在體檢或肝癌篩查時偶然發(fā)現(xiàn)。取決于病因和血栓形成的程度，急性血栓擴(kuò)展至腸系膜上靜脈可能產(chǎn)生腸缺血和壞死。未被發(fā)現(xiàn)或未經(jīng)治療，PVT可以轉(zhuǎn)為慢性發(fā)生海綿樣變，可能會使得門-門，腸系膜-門和／或門體側(cè)支形成，導(dǎo)致門脈高壓等。?鑒別診斷門靜脈癌栓常表現(xiàn)為門靜脈擴(kuò)張、血栓強(qiáng)化、新生血管、臨近血栓的腫瘤形成或血清甲胎蛋白水平>1000ng/dl:若滿足以上3個或3個以上表現(xiàn),則考慮為門靜脈癌栓。?病因分期確定PVT分期對制定后續(xù)抗血栓治療策略至關(guān)重要。肝硬化PVT的分期主要包括急性癥狀性和非急性癥狀性。肝硬化患者若存在急性腹痛（發(fā)病初期，癥狀與體征不一致）、惡心、嘔吐等PVT相關(guān)癥狀，則定義為急性癥狀性PVT；若無相關(guān)癥狀，則定義為非急性癥狀性PVT。嚴(yán)重程度國內(nèi)學(xué)者將肝硬化PVT的嚴(yán)重程度分為附壁、部分性、阻塞性和條索化。附壁PVT指血栓占據(jù)門靜脈管腔的50%以下；阻塞性PVT指血栓完全或接近完全占據(jù)門靜脈管腔；部分性PVT指血栓程度介于附壁和阻塞性之間；條索化PVT指血栓長期阻塞門靜脈而發(fā)生機(jī)化，影像學(xué)檢查無法探明門靜脈管腔。阻塞性和條索化PVT常伴有門靜脈海綿樣變性。?治療1、抗凝治療急性癥狀性PVT應(yīng)盡早啟用抗凝藥物治療,以再通血管并預(yù)防血栓蔓延，但抗凝對慢性PVT作用有限。對于非肝硬化PVT，研究發(fā)現(xiàn)抗凝越早，門靜脈再通率越高，第一周開始抗凝，再通率為69%，第二周則降至25%。無血栓形成危險因素患者，抗凝至少6個月，需再次監(jiān)測門靜脈通暢性，以決定是否繼續(xù)應(yīng)用抗凝藥物。對于合并腸系膜靜脈血栓或既往有腸缺血或腸壞死、等待肝移植、有遺傳性血栓形成傾向者，應(yīng)長期抗凝。對于肝硬化PVT，肝硬化通常被認(rèn)為是一種出血性疾病，抗凝治療一直被認(rèn)為是肝硬化患者的禁忌證，但是越來越多的證據(jù)表明肝硬化門靜脈血栓的抗凝治療安全有效?？鼓委煹娘L(fēng)險主要來源于高危GEV和嚴(yán)重血小板減少癥。伴有食管胃底靜脈曲張（GEV）出血或高危GEV的肝硬化PVT患者應(yīng)在控制靜脈曲張后再酌情啟用抗凝藥物治療;經(jīng)內(nèi)鏡和藥物治療后CEV仍反復(fù)出血的肝硬化PVT患者應(yīng)積極考慮TIPS。血小板計數(shù)<50x109/L的肝硬化患者出血風(fēng)險增高,特別是Child-PughC級患者,需謹(jǐn)慎考慮抗凝治療。PVT程度<50%且血栓尚未累及腸系膜靜脈的患者可隨訪觀察,其中一部分患者的血栓可能在隨訪期間減輕或消失而無需抗凝藥物治療,而另一部分患者的血栓發(fā)生進(jìn)展后可酌情啟用抗凝藥物治療;若血栓占據(jù)門靜脈管腔≥50%或伴腸系膜靜脈血栓,則需考慮啟用抗凝藥治療?？鼓朐菏走x低分子肝素，出院后口服首選利伐沙班、達(dá)比加群、阿哌沙班或依度沙班，優(yōu)于維生素K拮抗劑。?2、血栓清除出現(xiàn)血栓進(jìn)展或腹部癥狀加重時，建議予以微創(chuàng)血栓清除手術(shù)。介入的路徑包括經(jīng)頸靜脈入路伴或不伴頸靜脈肝內(nèi)門靜脈分流放置，或直接經(jīng)肝或經(jīng)脾方法，應(yīng)用血管內(nèi)介入技術(shù)（球囊擴(kuò)張術(shù)、血栓抽吸術(shù)、局部溶栓等）開通受阻的門靜脈血流通道。?3、腸切除急性癥狀性PVT抗凝治療無效且出現(xiàn)腸壞死表現(xiàn)時，應(yīng)積極請胃腸外科醫(yī)師會診,探討腸切除的必要性和可行性。?文章僅供參考,具體診療方案應(yīng)根據(jù)患者情況進(jìn)行調(diào)整

患者男性43歲，因反復(fù)腹痛半個月，加重4天于2024年2月28日急診入院，當(dāng)天ct提示門脈主干及腸系膜上靜脈廣泛血栓?；颊哐ㄘ?fù)荷大，腹痛明顯，及時抗凝治療同時急診采取經(jīng)腸系膜上動脈置管溶栓治療。7天后復(fù)查見門脈血栓明顯減少?；颊甙Y狀基本消失，拔除溶栓導(dǎo)管，出院繼續(xù)口服利伐沙班抗凝。2個月后復(fù)查：繼續(xù)密切觀察，繼續(xù)抗凝治療，利伐沙班20毫克，qd。點(diǎn)評：門脈血栓臨床多見，治療方案選擇也存在一定的爭議，我們既往采取抗凝治療聯(lián)合經(jīng)腸系膜上動脈置管溶栓治療不同程度門脈血栓患者均取得良好效果。此患者就診時候血栓負(fù)荷較大且腹脹腹痛癥狀明顯，但是沒有出血及腸壞死表現(xiàn)，故暫不考慮tips途徑，但考慮單純抗凝效果較慢，我們采取腸系膜上動脈置管溶栓加抗凝的方案。七天后復(fù)查血栓明顯減少，且患者腹痛癥狀基本消失，故停止溶栓，繼續(xù)口服利伐沙班抗凝治療?？鼓齼蓚€月后復(fù)查，血栓基本消失，繼續(xù)抗凝治療。這個案例或許提示即使在血栓負(fù)荷較重的患者采取這個方案依然可能取得滿意的療效，值得更多嘗試。對于門脈血栓負(fù)荷較重的患者，介入同道曾嘗試經(jīng)皮經(jīng)肝穿刺取栓及置管溶栓的方案，近年來也有不少同道采取直接tips通道抽栓及溶栓的方案，這兩個方案風(fēng)險費(fèi)用均遠(yuǎn)高于經(jīng)腸系膜上動脈置管溶栓，但是效果是否優(yōu)于經(jīng)腸系膜上動脈置管溶栓仍然存在爭議。根據(jù)肝硬化門靜脈血栓管理專家共識（2020年，上海）引用一項隨機(jī)對照試驗比較了經(jīng)腸系膜上動脈持續(xù)泵入尿激酶（劑量為15000IU·kg?1·ｄ?1）與TIPS治療肝硬化PVT的療效差異，雖然兩組間的門靜脈主干血栓的再通率相近，但溶栓組的腸系膜上靜脈及脾靜脈血栓的再通率顯著高于TIPS組，且肝性腦病發(fā)生率明顯更低。提示該共識意見似乎更傾向于推薦采取經(jīng)腸系膜上動脈置管溶栓的方案。

中國科大附一院介入科成功為門靜脈主干血栓伴海綿樣變的消化道出血患者施實TIPS治療近日，中國科大附一院介入科又傳來喜訊，成功完成一例超聲內(nèi)鏡輔助經(jīng)頸靜脈肝內(nèi)門體分流術(shù)（TIPS）治療門靜脈主干血栓伴海綿樣變，為以往被認(rèn)為很難治療的患者提供新的機(jī)會。至今3個月已過，患者狀態(tài)良好。25歲的小龐因反復(fù)消化道出血及腹瀉來到中國科大附一院介入科就診。此前小龐已在北京上海等多家三甲醫(yī)院就診，確診小龐為門靜脈血栓及海綿樣變，門靜脈海綿樣變性是指肝門部或者是肝內(nèi)靜脈分支，部分或者是完全性阻塞后，導(dǎo)致門靜脈血流受阻，會引起門靜脈壓力增高，形成門靜脈海綿樣變性。這種病變手術(shù)難度大，風(fēng)險高，就診醫(yī)院均對其進(jìn)行保守治療但效果不佳。??面對小龐及家屬的期盼，中國科大附一院介入科決定收治其入院！面對復(fù)雜的病情，介入科團(tuán)隊充分評估病情，擬定數(shù)套介入手術(shù)方式。在得到患者及家屬的認(rèn)可后，呂維富、侯昌龍主任帶領(lǐng)介入科團(tuán)隊決定為小龐行經(jīng)皮經(jīng)肝穿刺球囊輔助下經(jīng)頸靜脈肝內(nèi)門體分流術(shù)（TIPS）及胃冠狀靜脈栓塞術(shù)。手術(shù)全程局麻下進(jìn)行，歷時1個半小時，團(tuán)隊先是經(jīng)肝臟穿刺，從錯綜復(fù)雜的海綿狀血管中找到并打通原本已經(jīng)閉塞的門靜脈主干。再經(jīng)頸靜脈穿刺到達(dá)肝靜脈，從肝靜脈穿刺門靜脈，成功建立分流道，同時將出血血管成功栓塞，手術(shù)獲得成功！術(shù)后5天，小龐平安出院。至今3個月已過，小龐狀態(tài)良好，未再出現(xiàn)消化道出血及腹瀉癥狀。????????????????科普小課堂各種原因的肝硬化會導(dǎo)致門靜脈高壓，門靜脈高壓的患者會出現(xiàn)消化道出血、腹水、脾大等一系列并發(fā)癥。經(jīng)頸靜脈肝內(nèi)門體分流術(shù)（TIPS）就是一種治療門靜脈高壓并發(fā)癥的高難度介入手術(shù)。這項技術(shù)需要醫(yī)生在X光引導(dǎo)下采用極微創(chuàng)方式在人體的肝靜脈與肝臟的門靜脈之間建立分流通道，從而降低門靜脈壓力以達(dá)到控制出血和腹水的目的。這項技術(shù)難度高、風(fēng)險大、并發(fā)癥多，需要醫(yī)護(hù)人員擁有高超的技術(shù)和豐富的經(jīng)驗，難以廣泛開展。各種原因引起的門靜脈主干血栓及海綿樣變會導(dǎo)致正常血管管腔結(jié)構(gòu)消失，極大增加了分流道建立的難度和風(fēng)險。以往手術(shù)成功率僅為67%～78%，且危險高并發(fā)癥多，一度成為TIPS手術(shù)禁忌證，全國多數(shù)醫(yī)院對于此類患者束手無策。在呂維富主任帶領(lǐng)下，侯昌龍主任醫(yī)師、周春澤副主任醫(yī)師及團(tuán)隊成員創(chuàng)新性采用多途徑（經(jīng)皮經(jīng)肝、經(jīng)脾、經(jīng)側(cè)枝血管、聯(lián)合經(jīng)腹經(jīng)腸系膜靜脈等）精準(zhǔn)分流的理念和技術(shù)，將該類型患者手術(shù)的成功率提升至95.2%，1年支架通暢率從50%～68.4%提升至95%以上，極大改善此類患者的生存。近10余年來，中科大附一院介入團(tuán)隊經(jīng)過不斷的探索和實踐，至今已成功完成TIPS手術(shù)1200余例，近3年年均手術(shù)量超過200例，成功率99.5%以上，手術(shù)死亡率低于0.5%，均位于全國先進(jìn)行列。中科大附一院介入科團(tuán)隊在醫(yī)院領(lǐng)導(dǎo)下，科室多年來不斷追求醫(yī)療技術(shù)創(chuàng)新和提升服務(wù)質(zhì)量，未來將繼續(xù)深入研究和推廣該項技術(shù)，為更多門靜脈高壓癥患者提供高效、安全的治療方案，助力健康中國建設(shè)。?侯昌龍主任醫(yī)師，醫(yī)學(xué)博士，碩士生導(dǎo)師，介入科主任。擅長肝硬化門脈高壓癥（出血、腹水）介入治療；實體惡性腫瘤綜合介入治療:經(jīng)導(dǎo)管動脈化療栓塞、消融及碘粒子植入治療;各種管腔良、惡性狹窄介入治療；外周血管盆腔淤血綜合征、子宮肌瘤腺肌癥、布加綜合征、肝血管瘤等；。門診時間：周三上午（總院）?

按照Virchow三定律的原則，即血栓的形成與血管內(nèi)皮損傷、血流動力學(xué)改變及血液高凝狀態(tài)有關(guān)。按照這種原則，門脈海綿樣變性、門脈高壓是血栓形成的高危因素，并且，血管搭橋、曲張靜脈結(jié)扎、脾臟切除、內(nèi)鏡下套扎或者注射硬化劑等這些后續(xù)治療，都增加了血管內(nèi)血栓形成的風(fēng)險。所以，建議，術(shù)后應(yīng)積極抗凝，靜脈選擇方面，肝素和低分子肝素都是可以的，肝素可能增加出血的風(fēng)險，且可能誘導(dǎo)血小板減少、血小板減少性血栓形成，但肝素有魚精蛋白拮抗，且對腎功能影響小，選擇時需考慮

患者中年男性，因為腹痛腹脹3天，加重1天到我院急診科求診，急診超聲及ct提示門脈左右支主干、脾靜脈及腸系膜上靜脈血栓形成。門脈左支血栓形成。門脈右支血栓形成。門脈主干及脾靜脈血栓形成。腸系膜上靜脈血栓形成?？鼓惶旌蟾雇窗Y狀稍有緩解，2023.9.26行經(jīng)腸系膜上動脈置管溶栓治療，尿激酶25萬U，q6h，2023.10.1拔管，繼續(xù)經(jīng)靜脈溶栓治療，尿激酶25萬U，q8h，患者肝素過敏，溶栓期間利伐沙班15mg，bid。10月7復(fù)查ct，門脈脾靜脈及腸系膜上靜脈血栓變化不明顯，但是患者腹痛腹脹癥狀基本消失，可正常進(jìn)食及排便，給予出院繼續(xù)口服利伐沙班抗凝治療。2023.11.14患者復(fù)查ct，提示門靜脈、脾靜脈及腸系膜上靜脈血栓大部分消失，門脈主干仍然殘存少許血栓。門脈左支血栓基本消失。門脈右支血栓基本消失。腸系膜上靜脈血栓基本消失。脾靜脈血栓基本消失。門脈主干似有少許血栓殘余。繼續(xù)密切觀察，繼續(xù)抗凝治療，利伐沙班20毫克，qd。點(diǎn)評：門脈血栓臨床多見，治療方案選擇也存在一定的爭議，我們既往采取抗凝治療聯(lián)合經(jīng)腸系膜上動脈置管溶栓治療不同程度門脈血栓患者均取得良好效果。此患者就診時候血栓負(fù)荷極大且腹脹腹痛癥狀明顯，隨時有腸壞死風(fēng)險，采取腸系膜上動脈置管溶栓加抗凝的方案是否可以取得良好療效術(shù)前其實我們并沒有很大的把握。我們和患者充分溝通各種治療方案后，患者愿意選擇先嘗試這個治療方案，但是治療12天后雖然患者癥狀基本消失，但是復(fù)查增強(qiáng)ct，血栓變化并不明顯，這個時候如何選擇下一步治療方案，也會存在較大的分歧，我們和患者充分溝通后采取耐心抗凝的方案，一個月后復(fù)查提示血栓基本消失，這個案例或許提示即使在血栓負(fù)荷很重的患者采取這個方案依然可能取得滿意的療效，值得更多嘗試。對于門脈血栓負(fù)荷較重的患者，介入同道曾嘗試經(jīng)皮經(jīng)肝穿刺取栓及置管溶栓的方案，近年來也有不少同道采取直接tips通道抽栓及溶栓的方案，這兩個方案風(fēng)險費(fèi)用均遠(yuǎn)高于經(jīng)腸系膜上動脈置管溶栓，但是效果是否優(yōu)于經(jīng)腸系膜上動脈置管溶栓仍然存在爭議。根據(jù)肝硬化門靜脈血栓管理專家共識（2020年，上海）引用一項隨機(jī)對照試驗比較了經(jīng)腸系膜上動脈持續(xù)泵入尿激酶（劑量為15000IU·kg?1·ｄ?1）與TIPS治療肝硬化PVT的療效差異，雖然兩組間的門靜脈主干血栓的再通率相近，但溶栓組的腸系膜上靜脈及脾靜脈血栓的再通率顯著高于TIPS組，且肝性腦病發(fā)生率明顯更低。提示該共識意見似乎更傾向于推薦采取經(jīng)腸系膜上動脈置管溶栓的方案。

患者青年男性乙肝肝硬化重度脾亢門脈高壓套扎治療期間出現(xiàn)門脈血栓。行脾動脈主干栓塞后抗凝治療及脾微波消融治療。治療后門脈血栓明顯減少，繼續(xù)抗凝治療。治療前巨脾并門脈血栓。脾動脈主干栓塞后行脾微波消融及利伐沙班抗凝治療。脾門高密度為脾動脈主干彈簧圈。脾微波消融治療后脾臟可見大片壞死。治療后門脈血栓明顯減少。點(diǎn)評：巨脾重度脾亢門脈高壓并門脈血栓是臨床比較難處理的情況，因為門脈高壓及重度脾亢會限制我們抗凝和溶栓治療的使用。但是如果不積極干預(yù)，門脈血栓會逐漸進(jìn)展導(dǎo)致難以逆轉(zhuǎn)并發(fā)癥發(fā)生。我們采取先脾動脈主干彈簧圈栓塞降低門脈壓力提高抗凝治療的安全性后，給予小劑量抗凝治療，同時通過脾消融進(jìn)一步糾正脾亢，慢慢達(dá)到既降低門脈壓力和糾正脾亢又逐漸消除門脈血栓的目的。這個方案還可以糾正脾動脈盜血從而改善肝功能，值得臨床進(jìn)一步嘗試和驗證。

今日閱讀綜合介入的一篇文獻(xiàn)，來自JournalofClinicalMedicine。標(biāo)題是《PortalVeinThrombosisintheSettingofCirrhosis:AComprehensiveReview》《肝硬化背景下門靜脈血栓形成:綜述》???共同通訊作者，JavierCrespo，來自西班牙瓦爾德基拉侯爵大學(xué)醫(yī)院。??JoséIgnacioFortea??Abstract：門靜脈血栓形成是肝硬化患者最常見的血栓形成事件，在晚期肝病的背景下，門靜脈血栓形成的發(fā)生率增加。盡管門靜脈血栓形成是常見的肝硬化并發(fā)癥，但門靜脈血栓形成對肝臟失代償和總死亡率的影響仍然存在爭議。直接口服抗凝劑和用于門靜脈再通的介入技術(shù)的出現(xiàn)擴(kuò)大了我們的治療手段。然而，缺乏大型前瞻性觀察研究和隨機(jī)試驗導(dǎo)致了當(dāng)前指南的異質(zhì)性診斷和治療建議。本文就肝硬化患者門靜脈血栓形成的病理生理、臨床特點(diǎn)、診斷和治療作一綜述。?Text：1.Introduction?門靜脈阻塞可因惡性腫瘤(通常但不恰當(dāng)?shù)胤Q為惡性血栓形成)而發(fā)生，其中阻塞繼發(fā)于門靜脈狹窄，和/或腫瘤直接侵犯門靜脈，或由于非惡性門靜脈血栓形成(PVT)。后者被定義為發(fā)展于門靜脈主干和肝內(nèi)門靜脈分支的血栓，也可能涉及脾靜脈(SV)或腸系膜上靜脈(SMV)。?在沒有再通的情況下，門靜脈腔被消除，門靜脈-門靜脈側(cè)支形成，導(dǎo)致門靜脈海綿瘤。非惡性PVT可在兩種情況下發(fā)生，取決于有無肝硬化。這種區(qū)分是至關(guān)重要的，因為病因、表現(xiàn)、自然史和治療方案不同。以前的早期文獻(xiàn)將這兩種情況下的患者合并在一起，應(yīng)該考慮到這一點(diǎn)以便更好地解釋結(jié)果。?本文就肝硬化PVT的病理生理、臨床特點(diǎn)、診斷和治療作一綜述。盡管PVT是眾所周知的肝硬化并發(fā)癥，但其對肝功能失代償和總死亡率的貢獻(xiàn)仍然存在爭議。因此，對其最佳管理沒有共識，臨床指南或共識會議中也沒有明確的建議。?2.AnatomyoftheVenousPortalSystem?肝臟是一個血管豐富的器官，從雙重血液供應(yīng)中接收高達(dá)總心輸出量的25%。肝動脈輸送氧合良好的血液，約占肝臟總血流量的25%，而其余75%是由門靜脈供應(yīng)的脫氧血。這兩個傳入血管系統(tǒng)流入肝臟的改良毛細(xì)血管網(wǎng)絡(luò)，由有孔的竇組成。血液從竇狀竇流入中央靜脈，再流入肝靜脈，然后流入下腔靜脈。?肝門靜脈系統(tǒng)是體內(nèi)最著名的門靜脈系統(tǒng)，因此得名。后者被定義為一種循環(huán)系統(tǒng)，其中靜脈連接兩個毛細(xì)血管床而不首先將血液輸送到心臟。?在肝門靜脈系統(tǒng)中，來自整個胃腸道(食道上部和直腸遠(yuǎn)端除外)、胰腺、膽囊和脾的毛細(xì)血管血液被輸送到肝竇。?門靜脈是一條8厘米長的無瓣管道，起始于胰頸后方SMV和SV的匯合處。腸系膜下靜脈(IMV)是一種分支血管，通常在SV內(nèi)引流(高達(dá)40%的病例)。然而，在這個靜脈的引流中有許多變種。?IMV進(jìn)入SV與SMV匯合角(30%)或SMV(20%)。其他較不常見的變異(10%)包括進(jìn)入SV或SMV的腸系膜副靜脈。?門靜脈在妊娠第二個月和第三個月由兩個卵黃靜脈發(fā)育而成，它們排出卵黃囊。這些靜脈彼此之間形成很少的吻合，從而導(dǎo)致門靜脈的形成。偏離這些吻合口的正常過程會導(dǎo)致門靜脈分支模式的變化。它在肝臟內(nèi)的分布是節(jié)段性的，與肝動脈密切相關(guān)。?程勇等人將這些肝內(nèi)門靜脈變異分為五種不同的類型：???肝內(nèi)門靜脈呈節(jié)段性分布，與肝動脈密切相關(guān)。(A)?I型(65-80%):門靜脈主干(MPV)進(jìn)入門靜脈后分為較大的門靜脈右支(RPV)和較小的門靜脈左支(LPV)。RPV分為前支(供應(yīng)V、VIII段)和后支(供應(yīng)VI、VII段)。LVP水平向左走，然后向內(nèi)側(cè)走(供應(yīng)I、II、III、IV段)。(B)?II型(10~15%)：MVP三分叉，分為右前支、后支和LPV。(C)?III型(0.3%~7%)：門靜脈右后支起于門靜脈右前支后，為第一支，左門靜脈為終末支。(D)?IV型(0.6~2.7%):RPV分叉，其中VII段分支為RPV的第1支。(E)?V型(1.3-2.4%)：右室靜脈三分叉，其中VI段的分支作為右室靜脈的一個獨(dú)立分支出現(xiàn)較早。(F)?腸系膜下靜脈(IMV)引流的不同變種。I：脾靜脈引流(SV)。II：腸系膜上靜脈(SMV)與SV匯合處的引流。III：向SMV引流?3.Classification?在文獻(xiàn)中，PVT的術(shù)語和分類系統(tǒng)差異很大，大多數(shù)僅在肝移植(LT)人群中出現(xiàn)。表1列出了已出版的四種主要PVT分類系統(tǒng)：???最近，美國肝臟研究學(xué)會(AmericanAssociationfortheStudyoftheLiver,AASLD)關(guān)于血管疾病的最新指南和BavenoVII研討會推動建立描述PVT的標(biāo)準(zhǔn)化術(shù)語，以便對未來的研究進(jìn)行比較和外部驗證。他們建議對初始部位、管腔梗阻范圍/程度和PVT慢性化進(jìn)行系統(tǒng)性記錄，以便后續(xù)評估自發(fā)病程和/或?qū)χ委煹姆磻?yīng)。?門靜脈血栓形成的分類。(A)?確定門靜脈血栓的范圍及其與門靜脈主干(MPV)的關(guān)系至關(guān)重要。腸系膜上靜脈(SMV)和脾靜脈(SV)受累的特點(diǎn)對預(yù)后和治療有重要意義。(B)?門靜脈海綿樣變。慢性PVT繼發(fā)的MPV萎縮(以紅色標(biāo)出)導(dǎo)致門靜脈血管肥大，并伴有門靜脈-門靜脈分流。?與上述一致，PVT的初始描述必須詳細(xì)說明血栓的位置和范圍，明確是否累及肝內(nèi)分支、門靜脈主干、SV和/或SMV。這些位置的管腔閉塞的百分比被分為完全閉塞(沒有持續(xù)的管腔)、部分閉塞(血栓阻塞50%的原始血管管腔)和輕微閉塞(血栓阻塞50%的原始血管管腔)。如果有，則必須報告海綿樣變(即未見原始門靜脈的大體門靜脈-門靜脈側(cè)支)。這不僅對于治療決策和評估治療反應(yīng)非常重要，而且對于確定血栓形成部位與PVT臨床表現(xiàn)之間的相關(guān)性也非常重要。事實上，SMV受累可能導(dǎo)致腸缺血和異位靜脈曲張的發(fā)生，而SV血栓形成可能導(dǎo)致胃底靜脈曲張的出現(xiàn)。?就血栓形成的時間進(jìn)程而言，如果假定PVT存在少于6個月，則將PVT歸類為新近PVT，如果PVT持續(xù)時間超過該時間框架，則歸類為慢性PVT。術(shù)語近期比急性更受歡迎，因為后者意味著臨床癥狀，而PVT通常是無癥狀和偶然診斷的。這就是為什么在相當(dāng)大比例的患者中不可能進(jìn)行精確的年代測定。6個月閾值的選擇是基于對102例近期非肝硬化性PVT患者的前瞻性研究的數(shù)據(jù)。?在這項研究中，盡管持續(xù)抗凝，但PVT診斷后6個月內(nèi)未能再通導(dǎo)致大多數(shù)患者發(fā)生海綿狀轉(zhuǎn)化。在肝硬化組中也觀察到類似的結(jié)果。當(dāng)慢性梗阻持續(xù)并發(fā)生海綿樣變時，首選后者。然而，海綿樣變不是慢性PVT的同義詞，因為這種發(fā)現(xiàn)可以在PVT發(fā)病后1-3周內(nèi)表現(xiàn)出來。?最后，根據(jù)自發(fā)病程和/或?qū)χ委煹姆磻?yīng)，PVT可分為進(jìn)行性(血栓增大或完全閉塞)、穩(wěn)定型(大小和閉塞無變化)或消退型(血栓減小或閉塞程度減小)。?4.PathophysiologyandRiskFactors與任何其他血栓一樣，PVT的發(fā)病機(jī)制通常是多因素的，目前認(rèn)為主要由Virchow三聯(lián)征中的三個生理因素(血流緩慢、高凝狀態(tài)和內(nèi)皮損傷)的相互作用決定。然而，這些因素對PVT發(fā)展的確切作用尚未完全闡明。?4.1.ReducedBloodFlow?門靜脈血流速度下降繼發(fā)于門靜脈側(cè)支循環(huán)的“竊血效應(yīng)”，加上臨床上常見的門靜脈高壓癥(CSPH)患者門靜脈內(nèi)徑的增加，似乎是肝硬變患者發(fā)生門靜脈高壓癥的最重要因素。具體地說，提出了門脈流速15厘米/秒的閾值來識別發(fā)生PVT的高風(fēng)險患者。這是由Zocco等人在一項對100名肝硬變患者進(jìn)行為期一年的前瞻性研究中首次報道的。從那時起，其他回顧和前瞻性研究證實了這一發(fā)現(xiàn)。?然而，一項針對肝細(xì)胞癌的超聲篩查前瞻性試驗的大型衛(wèi)星研究并未證實這一點(diǎn)，并對門靜脈血流速度測量的重復(fù)性提出了擔(dān)憂，從而使特定閾值的推廣變得不確定。在這方面的進(jìn)一步間接數(shù)據(jù)來自確定門靜脈內(nèi)徑較大和存在較大的門靜脈側(cè)支血管作為發(fā)生門靜脈血栓的危險因素的研究。經(jīng)頸靜脈肝內(nèi)門體分流術(shù)(TIPS)通過增加門靜脈血流恢復(fù)PVT通暢的有效性也支持門靜脈血流動力學(xué)改變在PVT發(fā)展中的這一主要作用。?由于非選擇性β阻滯劑（NSBB）可能通過減少心輸出量和引起內(nèi)臟動脈收縮來減少門靜脈血流量，因此有人認(rèn)為它們可能增加門靜脈血栓形成的風(fēng)險。?這一點(diǎn)非常重要，因為NSBB的適應(yīng)癥最近有所擴(kuò)大，現(xiàn)在不僅被推薦用于靜脈曲張出血的一級或二級預(yù)防，而且還被推薦用于預(yù)防代償性晚期慢性肝病和CSPH患者的失代償。?最近的一項系統(tǒng)回顧和薈萃分析顯示，接受NSSB治療的患者發(fā)生門靜脈血栓形成的風(fēng)險增加(OR4.62，95%可信區(qū)間2.50-8.53；p<0.00001)。然而，在樣本大小、PVT定義和肝病分期方面存在高度的異質(zhì)性，并且大多數(shù)研究沒有評估混雜因素的潛在作用。?事實上，在兩項大型前瞻性研究中，在調(diào)整了與門靜脈高壓癥嚴(yán)重程度相關(guān)的變量后，NSBB與門靜脈高壓癥風(fēng)險增加無關(guān)。因此，NSBB的使用不應(yīng)基于這一擔(dān)憂而受到限制，考慮到其在肝硬變患者中的更大益處，更應(yīng)如此。?4.2.AlterationsinCoagulation?長期以來，肝硬化被認(rèn)為是血小板減少和常規(guī)凝血試驗異常導(dǎo)致的獲得性出血性疾病。然而，與遺傳性凝血病不同，肝硬化影響凝血級聯(lián)的整個譜(即促凝和抗凝因子)，并且與血小板活性亢進(jìn)和血管性血友病因子水平升高相關(guān)，所有這些都導(dǎo)致“止血再平衡”。?這種新的平衡是脆弱的，很容易傾向于出血前表型或血栓前表型。此外，有人認(rèn)為這種潛在的血栓前狀態(tài)與肝病的進(jìn)展密切相關(guān)，也可能與PVT的發(fā)生有關(guān)。?幾項研究已經(jīng)評估了與肝硬變相關(guān)的止血改變是否會增加PVT的風(fēng)險，并在其他地方進(jìn)行了廣泛的綜述。傳統(tǒng)的凝血試驗(例如凝血酶原時間或部分凝血活酶時間)不能充分反映這種新的止血平衡，因為它們沒有考慮抗凝劑因素對凝血酶的抑制。?長期以來，F(xiàn)VIII和蛋白C之間的比值被認(rèn)為反映了凝血潛能的增加，盡管最近有數(shù)據(jù)挑戰(zhàn)了這一假設(shè)，表明盡管可以預(yù)測肝硬變并發(fā)癥的發(fā)展，但它與肝硬變患者的凝血狀態(tài)無關(guān)。關(guān)于它在PVT中的作用，發(fā)表了相互矛盾的結(jié)果。在其他與肝硬變相關(guān)的止血變化中也觀察到了類似的發(fā)現(xiàn)，如因子II與蛋白C的比率、凝血因子水平、血栓調(diào)節(jié)蛋白抵抗、纖溶標(biāo)志物、纖溶酶原激活物抑制物1水平或粘彈性參數(shù)。?值得注意的是，前述研究評估了全身血液中的凝血因子，很少有研究評估門靜脈是否代表高凝的血管床。雖然最初的研究描述了這一區(qū)域存在相對高凝狀態(tài)，但最近的一項研究未能在接受TIPS置入術(shù)的肝硬變患者中重復(fù)這一發(fā)現(xiàn)。它在PVT發(fā)生中的假設(shè)作用沒有得到檢驗，因為這些研究中沒有一項評估了PVT患者。?關(guān)于血小板聚集在PVT發(fā)生中的作用的數(shù)據(jù)較少。與先前的研究相反，最近的研究表明，在這些患者中，尤其是在失代償期和門靜脈中，血小板功能亢進(jìn)。此外，這種增加的血小板聚集能力與進(jìn)一步失代償、死亡和PVT的風(fēng)險更高相關(guān)。與這些發(fā)現(xiàn)一致，最近的一項研究表明，ADAMTS-13/vonWillebrand因子比值可預(yù)測PVT。這些結(jié)果為評價抗血小板藥物預(yù)防PVT和阻止疾病進(jìn)展的使用奠定了合理的基礎(chǔ)。?其他可能導(dǎo)致肝硬變患者血液高凝的因素是全身性炎癥，這是失代償性肝硬變以及肝細(xì)胞癌的公認(rèn)特征。對前者的研究很少，結(jié)果相互矛盾。?最近的一篇論文發(fā)現(xiàn)，血清白蛋白與PVT呈負(fù)相關(guān)，并提示白蛋白通過抑制氧化應(yīng)激而減少血小板的激活，從而調(diào)節(jié)止血系統(tǒng)。根據(jù)作者的說法，這些發(fā)現(xiàn)建立了隨機(jī)干預(yù)研究的理論基礎(chǔ)，以調(diào)查白蛋白預(yù)防肝硬變PVT的有益效果。在長期的白蛋白給藥試驗中沒有提供這方面的信息。?就肝細(xì)胞癌而言，越來越多的證據(jù)表明，它與血栓前改變(即血小板活化和功能增強(qiáng)、凝血酶生成增強(qiáng)、纖溶功能低下和血栓前微泡水平升高)有關(guān)，這些改變可能協(xié)同促進(jìn)高凝狀態(tài)和血栓形成。?關(guān)于遺傳性和其他獲得性血栓前疾病在PVT發(fā)生中的作用，目前的數(shù)據(jù)是相互矛盾的。現(xiàn)有的有限數(shù)量的研究大多是小樣本量的病例對照研究。他們的研究設(shè)計、目標(biāo)人群(不同種族和地理位置)、PVT的診斷標(biāo)準(zhǔn)以及對血栓形成情況的評估差異很大，導(dǎo)致結(jié)果不一致。此外，這些研究中沒有一項正確評估血栓形成是否會影響疾病的進(jìn)展速度或治療反應(yīng)。?在不同的親血栓基因缺陷中，因子VLeiden和凝血酶原G20210A突變是研究最多的。三項薈萃分析得出結(jié)論，它們增加了肝硬變患者門靜脈血栓形成的風(fēng)險，盡管其中一項研究沒有顯示出與凝血酶原突變的相關(guān)性，而且所有這些研究都受到納入研究質(zhì)量的影響。?遺傳性蛋白C、蛋白S或抗凝血酶III缺陷因同時存在肝臟合成功能障礙而難以檢測。然而，它們的水平似乎與PVT的發(fā)展無關(guān)。亞甲基四氫葉酸還原酶C677T和纖溶酶原激活物抑制劑1型4G-4G突變也被認(rèn)為是PVT的獨(dú)立預(yù)測因素，盡管這些多態(tài)性與血栓形成風(fēng)險增加并無明確關(guān)聯(lián)。?其他獲得性血栓前疾病在肝硬化合并PVT患者中的作用較少評估。與非肝硬化PVT相比，骨髓增殖性疾病和抗磷脂綜合征的相關(guān)性迄今尚無定論。?由于數(shù)據(jù)相互矛盾，目前的指南并沒有強(qiáng)烈建議在PVT診斷前或血栓形成后對這些疾病進(jìn)行篩查。?總之，并無確鑿證據(jù)表明肝硬化相關(guān)的止血改變或遺傳性和其他獲得性血栓前疾病導(dǎo)致的高凝狀態(tài)在PVT的病理生理學(xué)中起主要作用。?4.3.EndothelialDamage內(nèi)皮損傷?在Virchow三聯(lián)征的三個組成部分中，內(nèi)皮功能障礙在PVT生成中的假設(shè)作用研究最少，部分原因是內(nèi)臟區(qū)域難以進(jìn)入。因此，我們需要開展更多研究來比較合并或不合并PVT的肝硬化患者匯管區(qū)血液中的內(nèi)皮特異性標(biāo)志物。?硬化治療、既往腹部手術(shù)史、脾切除和門體分流手術(shù)造成的內(nèi)皮損傷也被認(rèn)為是PVT的危險因素，盡管其中一些手術(shù)引起的門靜脈血流改變也促進(jìn)了血栓的形成。?5.Epidemiology?流行病學(xué)?PVT是肝硬化最常見的血栓事件。由于所納入人群(接受肝移植的患者是研究最多的)、PVT的定義以及用于診斷PVT的檢測方面的研究存在異質(zhì)性，因此很難確定PVT的發(fā)病率和患病率。?少數(shù)前瞻性研究報告的1年內(nèi)發(fā)病率在1.6%至4.6%之間。最近的一項薈萃分析顯示，一年和三年的累積發(fā)病率分別為4.8%和9.3%。?這種發(fā)生率在代償和失代償患者中有所不同。在后一項薈萃分析中，Child-PughA級和Child-PughB-C級PVT的總發(fā)生率分別為9.9%和18.3%。肝癌的發(fā)生率更高(高達(dá)40%)。?發(fā)病率也因疾病病因而異，有證據(jù)表明PVT更常與非酒精性脂肪性肝病相關(guān)。?6.ClinicalManifestationsandPrognosticImpact?臨床表現(xiàn)和預(yù)后影響?PVT的診斷通常是無癥狀的，通常通過常規(guī)的影像檢查發(fā)現(xiàn)。PVT的癥狀是非特異性的，包括惡心、嘔吐、輕度腹痛、腹瀉和食欲不振。由于PVT延伸至SMV而導(dǎo)致的腸系膜缺血是很少見的。?晚期肝硬變患者比非肝硬變患者更容易避免這種并發(fā)癥的發(fā)生，這是因為門靜脈系統(tǒng)側(cè)支的頻繁存在實現(xiàn)了減壓。?因此，在PVT特征(病程、閉塞程度和肝病分期)和臨床表現(xiàn)之間建立相關(guān)性是很重要的。例如，在急性腹痛的情況下，超聲(US)發(fā)現(xiàn)部分閉塞的PVT不應(yīng)推遲進(jìn)行對比增強(qiáng)計算機(jī)斷層掃描(CT)或磁共振(MR)掃描，以排除腹痛的其他原因(例如毛囊炎或門靜脈惡性浸潤)，并更好地確定PVT的真正范圍。?在其他情況下，PVT的診斷與肝臟失代償一致，同樣，時間關(guān)系不應(yīng)直接解釋為因果關(guān)系的證據(jù)。事實上，PVT對肝硬變的自然病程和預(yù)后的影響是有爭議的，PVT是進(jìn)展性疾病的表現(xiàn)，還是疾病進(jìn)展的實際原因仍有待闡明。?在患者選擇標(biāo)準(zhǔn)(代償性vs.失代償性)、血栓形成的程度和范圍(閉塞性vs.非閉塞性)、治療策略(抗凝vs.非抗凝)、樣本量和隨訪時間方面，不同研究之間的差異導(dǎo)致了相互矛盾的數(shù)據(jù)。?因此，幾項前瞻性和回顧性研究表明，PVT不是疾病進(jìn)展或死亡率增加的原因，而一項隨機(jī)研究——Villa等人的研究間接提出了相反的觀點(diǎn)。在這項小型對照試驗中，ChildB-C級(7~10分)肝硬化患者接受為期12個月的4,000IU/d依諾肝素治療不僅預(yù)防了PVT，而且改善了生存率和失代償。?此外，PVT被證明與靜脈曲張出血的高風(fēng)險以及內(nèi)窺鏡下控制出血和再出血的失敗獨(dú)立相關(guān)。?在肝移植受者中，門靜脈血栓對肝移植術(shù)后存活率的影響似乎取決于手術(shù)時門靜脈血栓的大小和程度。兩個大型移植數(shù)據(jù)庫的分析表明，PVT是移植后存活的一個強(qiáng)有力的獨(dú)立預(yù)測變量，但沒有根據(jù)PVT的級別對這種風(fēng)險進(jìn)行分層。?其他研究和薈萃分析表明，只有完全閉塞的PVT才會增加移植后的死亡率。結(jié)果更差的門靜脈血栓延長的閾值尚不清楚，但可能與非解剖門靜脈重建(腎門靜脈吻合、腔靜脈半轉(zhuǎn)位或門靜脈動脈化)的需要有關(guān)。由于增加了技術(shù)難度和增加了移植物缺血時間，這些病例的預(yù)后更差。?遺憾的是，沒有隨機(jī)對照試驗表明PVT治療可改善移植后生存率。由于這些不一致的結(jié)果和缺乏隨機(jī)對照試驗，指南的建議存在差異。因此，AASLD關(guān)于血管疾病的指南指出，沒有足夠的數(shù)據(jù)建議以改善移植后結(jié)局為目標(biāo)的移植前PVT治療。BavenoVII共識建議對潛在的肝移植受者進(jìn)行抗凝治療，其目的是防止血栓再形成或血栓進(jìn)展，以促進(jìn)肝移植中充分的門靜脈吻合，降低術(shù)后發(fā)病率和死亡率。?同樣，一些指南只建議在篩查肝細(xì)胞癌時對潛在的肝移植候選者進(jìn)行門靜脈血栓的篩查，而其他指南則沒有提出任何具體建議。?7.NaturalHistory?????PVT在自然病史方面也是一種異質(zhì)性疾病，這種異質(zhì)性使得PVT在靜脈血栓中顯得獨(dú)特。一方面，PVT的自發(fā)性再通被廣泛描述。最近一項比較抗凝與未抗凝的肝硬變門靜脈血栓患者的Meta分析顯示，自發(fā)性門靜脈再通率為42%。這種事件的發(fā)生概率在代償性肝硬變或部分門靜脈血栓形成(高達(dá)70%)中較高，而在失代償期肝硬變和肝移植患者中則低得多。用于分期血栓范圍的不同成像技術(shù)也導(dǎo)致了所報道的自發(fā)再通率或進(jìn)展率的異質(zhì)性。除了這些因素之外，目前尚不清楚PVT自發(fā)改善或進(jìn)展的其他預(yù)測因素，因此難以評估用于治療PVT的不同治療方法的真實療效。必須指出的是，雖然PVT可能會自發(fā)消退，尤其是在非閉塞性和代償性肝硬化的情況下，但在未經(jīng)治療的患者中，有33%發(fā)生了PVT進(jìn)展。?另一方面，抗凝后的門靜脈再通率明顯低于其他血栓，特別是在陳舊性血栓中。Driever等人最近對這一發(fā)現(xiàn)提出了解釋。在他們的研究中，他們描述了79名患者在肝移植期間收集的非惡性肝硬變PVT的成分和結(jié)構(gòu)。他們觀察到，所有的PVT都包括門靜脈血管壁內(nèi)膜增厚，外觀類似于內(nèi)膜纖維化，只有三分之一的血栓含有額外的富含纖維蛋白的血栓?；谶@些發(fā)現(xiàn)，他們建議將PVT的名稱改為門靜脈狹窄，并且大多數(shù)患者缺乏纖維蛋白可能解釋了抗凝治療再通率低的原因。?8.Diagnosis門靜脈血栓的初步診斷通常用多普勒超聲，這種診斷技術(shù)是門靜脈血栓的首選篩查方法。?支持這種惡性侵襲的發(fā)現(xiàn)包括門靜脈內(nèi)徑增大、注射造影劑時動脈相血栓強(qiáng)化、新生血管、腫瘤到血栓的距離小于2厘米、腫瘤大小>5厘米。最近提出的Avena標(biāo)準(zhǔn)綜合了所有這些發(fā)現(xiàn)，除了腫瘤大小，還包括甲胎蛋白>1000ng/dL。對于達(dá)到以上其中3項的患者，可以準(zhǔn)確地做出惡性侵犯的診斷(100%敏感性、94%特異性、80%陽性預(yù)測值和100%陰性預(yù)測值)。?關(guān)于門靜脈血栓的“年齡”，近期門靜脈血栓的特征包括低回聲和低密度血栓，門靜脈平掃時門靜脈密度增加，門靜脈密度增加，增強(qiáng)CT掃描中心透明。相關(guān)的肝臟血流灌注改變也可以表現(xiàn)為動脈期肝實質(zhì)增強(qiáng)，門脈期增強(qiáng)減弱。相反，血栓壁內(nèi)的鈣化和海綿狀腫瘤的存在提示慢性(圖3)。必須指出的是，前者只能用US或CT發(fā)現(xiàn)，而不能用MR檢查，而且在PVT發(fā)病后1-3周內(nèi)可發(fā)生海綿狀改變（圖4）。?圖3.CT增強(qiáng)掃描門靜脈血栓形成的不同表現(xiàn)。(A)軸向面顯示門脈主干部分閉塞性門靜脈血栓形成，無側(cè)支或其他門脈高壓間接征象。(B)門靜脈血栓形成時出現(xiàn)側(cè)支循環(huán)伴臍靜脈再開放和脾臟腫大。(C)斜平面示門脈主干部分閉塞性門靜脈血栓形成，右葉下段肝灌注缺損。(D)肝硬化患者的慢性門靜脈血栓形成。注意門靜脈鈣化是慢性的間接征象。萎縮性肝伴脾腫大、側(cè)支和腹水常出現(xiàn)在肝硬化的情況下。???圖4.門靜脈海綿樣變。(A)顯示門靜脈主干被起源于門靜脈血管的門靜脈側(cè)支取代的軸位平面。(B)門靜脈的冠狀面及其海綿樣變與構(gòu)成門靜脈側(cè)支的新血管的纏繞。9.Prophylaxis?只有一項試驗評估了抗凝在預(yù)防PVT中的作用。在Villa等人的這項研究中，70名肝硬變患者(ChildB7-C10)被隨機(jī)分成兩組，一組接受預(yù)防性劑量的依諾肝素(每天4000IU，共48周)，另一組不接受治療。?接受依諾肝素治療的患者的門靜脈血栓發(fā)生率較低，失代償事件的持續(xù)減少超出了門靜脈血栓減少的預(yù)期。作者暗示依諾肝素誘導(dǎo)的腸道屏障功能的改善和減少細(xì)菌易位是一個潛在的機(jī)制。也有人推測，這些有益的作用也可能與抗凝的抗纖維化作用有關(guān)。?事實上，越來越多的證據(jù)表明，與肝硬變相關(guān)的潛在血栓前狀態(tài)可能會導(dǎo)致肝纖維化的發(fā)展和肝病的進(jìn)展，可能是通過在肝臟微循環(huán)中產(chǎn)生血栓導(dǎo)致實質(zhì)消退，以及通過凝血酶和凝血因子Xa通過蛋白酶激活的受體激活肝星狀細(xì)胞。一項使用利巴羅班代替依諾肝素的驗證性研究結(jié)果令人熱切期待。?10.?Treatment?在肝硬變的背景下是否治療門靜脈血栓取決于血栓的年齡和范圍、癥狀的存在和患者的移植狀態(tài)。?對于擔(dān)心腸缺血的患者，建議盡早開始抗凝，并立即咨詢手術(shù)、危重護(hù)理、介入放射學(xué)和血液學(xué)。在沒有缺血癥狀的患者中，現(xiàn)有關(guān)于治療有益效果的薄弱證據(jù)以及PVT對肝硬變自然病程的不確定影響解釋了當(dāng)前指南的異質(zhì)性建議。在這種情況下，治療的目的是防止血栓擴(kuò)大，這可能會導(dǎo)致門脈高壓的進(jìn)展，阻礙未來的肝移植，或阻止傳統(tǒng)的門靜脈端到端吻合，從而降低移植后的發(fā)病率和死亡率?？傮w而言，尤其是在非LT候選患者中，治療應(yīng)在個案基礎(chǔ)上加以考慮。表2顯示了關(guān)于治療適應(yīng)癥和其他問題的不同指南的建議。??????10.1.NoTreatment?對于抗凝治療的生存獲益不確定性較大的無癥狀非肝移植候選者，通?？紤]采用保守方法。在這種情況下，最近的指南建議對小的肝內(nèi)門靜脈分支血栓形成或門靜脈微阻塞(管腔阻塞50%)采取保守的方法。如果連續(xù)成像出現(xiàn)進(jìn)展，則應(yīng)考慮抗凝治療。?后一種策略也可以應(yīng)用于門靜脈血栓慢性完全閉塞或門靜脈海綿樣變性的患者，這些患者沒有明確的抗凝治療益處。這些患者抗凝的主要目的是防止血栓復(fù)發(fā)，并在較小程度上再通。在這種情況下的決策過程應(yīng)該基于出血風(fēng)險、SMV受累、是否存在血栓形成、LT候選和患者喜好。因此，美國胃腸病學(xué)會關(guān)于肝臟和腸系膜循環(huán)障礙的指南建議，只有當(dāng)有(I)遺傳性血栓形成傾向的證據(jù)，(Ii)血栓的進(jìn)展，(Iii)由于血栓延伸到腸系膜靜脈而導(dǎo)致的腸缺血病史，或(Iv)等待LT的患者有PVT時，慢性PVT患者才能抗凝。?10.2.Anticoagulation?抗凝是PVT治療的主要手段。大多數(shù)評估肝硬變患者抗凝藥物安全性和有效性的研究都是小規(guī)模的回顧性研究，這些研究在納入標(biāo)準(zhǔn)、PVT的大小(以部分閉塞的PVT為主)、抗凝的時機(jī)和類型以及結(jié)果的評估方面各不相同。此外，抗凝決定是基于提供者的判斷，而不是基于預(yù)定義的方案。?由于這些局限性，這些研究和匯總數(shù)據(jù)Meta分析的數(shù)據(jù)表明，抗凝在實現(xiàn)門靜脈再通方面是安全有效的，但其對生存期的影響仍不確定。?在有效性方面，后者的Meta分析顯示，任何程度的再通的再通率在66.6%至71.5%之間，完全門靜脈再通的再通率在40.8%至53%之間。相比之下，盡管抗凝，血栓進(jìn)展率在5.7%到9%之間。早期應(yīng)用抗凝藥物(一項研究<14天或其他研究<6個月)對于治療成功至關(guān)重要，平均再通時間為5.5至8個月。然而，據(jù)報道，即使在治療一年后也有延遲反應(yīng)。?與良好應(yīng)答相關(guān)的其他因素包括較低的疾病晚期、較低的廣泛血栓形成、SMV閉塞程度<50%、較低的血小板計數(shù)、既往無PHT相關(guān)出血以及基線時較低的脾臟厚度。重要的是，當(dāng)停止抗凝治療時，30-40%的患者會復(fù)發(fā)PVT。從停止抗凝治療到血栓復(fù)發(fā)的時間為2~5個月。所有這些發(fā)現(xiàn)解釋了現(xiàn)行指南中關(guān)于抗凝治療至少6個月，以及在肝移植前維持抗凝治療的建議(表2)。值得注意的是，無論決定是否開始抗凝治療，均缺乏證據(jù)建議具體的影像學(xué)檢查時間或類型。AASLD建議每2~3個月進(jìn)行1次系列影像學(xué)檢查，以評估治療應(yīng)答情況，如果選擇保守治療，則每3個月進(jìn)行1次影像學(xué)檢查，但如果PVT進(jìn)展，則考慮抗凝治療。?接受抗凝治療的患者早期再通率明顯高于未接受治療的患者(總再通率為25%~42%，優(yōu)勢比為2.61~4.8；完全性門靜脈再通為33%，優(yōu)勢比為2.14~3.4)。同樣，PVT進(jìn)展在未經(jīng)治療的患者中更有可能(33%，優(yōu)勢比在0.06至0.26之間)。?抗凝治療下這些較高的再通率的影響仍不確定，兩項薈萃分析顯示靜脈曲張出血風(fēng)險降低，另一項薈萃分析顯示總存活率提高。一項未發(fā)表的個體患者數(shù)據(jù)薈萃分析也顯示總體存活率增加，并發(fā)現(xiàn)抗凝的益處很大程度上取決于門靜脈再通。?無論影響如何，抗凝治療被證明是安全的，與未接受治療的患者相比，大出血和小出血的發(fā)生率相似(10.3~11%)。此外，在發(fā)生上消化道出血的肝硬化患者中，抗凝治療與5天治療失敗或6周死亡率的增加無關(guān)。在接受抗凝治療的肝硬化PVT患者中，血小板計數(shù)低于50×109/L是任何部位出血的危險因素。這些患者發(fā)生PVT的風(fēng)險也較高，因此應(yīng)根據(jù)具體情況評估治療方案。?目前的抗凝選擇包括維生素K拮抗劑(VKAs)、普通肝素、低分子肝素(LMWH)、磺達(dá)肝素和直接口服抗凝劑(DOAC)。表3顯示了每種治療方案的主要特點(diǎn)。大多數(shù)已發(fā)表的研究都使用了VKA和LMWH，兩者似乎都有類似的效果。??10.2.1.UnfractionatedHeparin普通肝素?在存在腎功能不全和/或擔(dān)心腸缺血的患者中，可以使用普通肝素治療PVT，因為抗凝作用可能迅速逆轉(zhuǎn)。然而，靜脈給藥排除了將其用作長期治療的可能性。?10.2.2.LowMolecularWeightHeparin(LMWH)低分子肝素?低分子肝素傳統(tǒng)上被認(rèn)為是PVT的首選治療方法。由于其非腸道給藥，患者的依從性和生活質(zhì)量可能會受到影響。?因此，對于最終將接受VKA或DOAC的患者，它通常被用作一種“過渡”療法。這種“過橋”療法的持續(xù)時間在不同的中心有很大的不同，一些中心同時啟動LMWH和VKA(一旦INR達(dá)到2-3的治療范圍就停止LMWH)，而另一些中心(與我們的中心類似)將口服抗凝推遲一個月。然而，在某些特定的患者中，LMWH可能比VKA更合適，例如對于需要定期穿刺術(shù)的頑固性腹水患者或INR延長的患者。?就劑量而言，一項小型研究表明，每天兩次服用依諾肝素1毫克/公斤具有類似的療效，但并發(fā)癥少于每天1.5毫克/公斤。對于出血風(fēng)險高的患者(例如，嚴(yán)重的血小板減少癥)，是否有必要減少劑量尚不清楚，一項小型研究表明，減少劑量與療效下降無關(guān)。在晚期疾病患者中，由于抗凝血酶III(與低分子肝素結(jié)合的底物)水平較低，測量抗凝血因子Xa活性以監(jiān)測低分子肝素的抗凝效果可能會導(dǎo)致治療過量。因此，盡管有足夠的抗凝作用，但肝硬變患者的抗Xa水平顯著降低。盡管有這個限制，我們?nèi)匀皇褂每筙a水平來幫助我們調(diào)整LMWH治療中有出血并發(fā)癥的患者的劑量，尤其是在存在腎功能障礙和病態(tài)肥胖的患者。?10.2.3.Fondaparinux?磺達(dá)肝癸鈉磺達(dá)肝素通過與抗凝血酶III選擇性高親和力結(jié)合來抑制活化因子X。與肝素不同，磺達(dá)肝素不直接抑制凝血酶或血小板第四因子。因此，肝素引起的血小板減少的風(fēng)險要低得多。它每天給藥一次，比大多數(shù)LMWH更方便。?關(guān)于磺達(dá)肝素的有效性和安全性，在一項包括124名肝硬化和PVT患者的回顧性研究中，將磺達(dá)肝素與低分子肝素進(jìn)行了比較?；沁_(dá)肝素在36個月時顯示出較高的門靜脈血栓消退率(77%對51%；p=0.001)，但出血率也較高(27%對13%；p=0.06)。在提出正式建議之前，還需要進(jìn)行進(jìn)一步的前瞻性研究。?10.2.4.VitaminKAntagonists??維生素K拮抗劑在等候名單和非等候名單隊列中，采用上述“過橋”戰(zhàn)略的VKA被證明是安全和有效的。與LMWH相比，再通率和不良反應(yīng)似乎相似。VKA的主要局限性是治療窗口狹窄，以及由于在晚期肝硬變患者中觀察到INR基線升高而導(dǎo)致劑量不足的風(fēng)險。?10.2.5.DirectOralAnticoagulants?直接口服抗凝劑?DOAC，包括直接凝血酶抑制劑(Dabigatran)和凝血因子Xa抑制劑(rivaroxaban、apixaban和edoxaban)，最近被添加到PVT治療中。它們的主要優(yōu)點(diǎn)是固定劑量的口服，與其他藥物的相互作用較差。目前可用的數(shù)據(jù)表明，在Child-PughA級患者中使用DOAC沒有重大的安全性問題，在Child-PughB級患者中應(yīng)謹(jǐn)慎使用(一些作者不推薦在這些患者中使用利伐沙班，因為它們的血藥濃度和藥效學(xué)效應(yīng)增加)。在Child-PughC級患者中，不推薦使用DOAC。?關(guān)于它們在肝硬變中的藥代動力學(xué)，我們知之甚少。使用失代償期肝硬變患者血漿進(jìn)行的體外研究表明，用凝血酶生成試驗測定抗凝血酶的效力存在差異。藥物代謝的各個步驟的缺陷，如血漿蛋白結(jié)合、細(xì)胞色素P450功能、膽汁排泄和潛在的肝硬變引起的腎臟清除的缺陷，可能部分解釋了這些結(jié)果，盡管還需要更大的體內(nèi)研究。?幾項回顧性研究和薈萃分析觀察到，在受心房顫動、靜脈血栓栓塞或pvt影響的肝硬化患者中，doac與vka相比，在出血并發(fā)癥方面具有相似或更好的安全性。Nisly等人進(jìn)行了一項系統(tǒng)綜述和薈萃分析，只考慮根據(jù)國際血栓與止血學(xué)會(InternationalSocietyonThrombosisandHaemostasis)定義，主要安全性結(jié)局為大出血的研究。他們發(fā)現(xiàn)DOACS和傳統(tǒng)抗凝劑在這方面沒有重大差異。然而，必須指出的是，晚期肝硬化患者的出血風(fēng)險增加。在一項回顧性研究中，Semmler等觀察到自發(fā)性出血與肝病嚴(yán)重程度顯著相關(guān)。?由于越來越多的證據(jù)，它們更容易給藥，以及逆轉(zhuǎn)劑(達(dá)比加蘭的idarucizumab和利伐沙班和apixaban的andexanetalfa)的存在，這些藥物的使用越來越多。目前的障礙，除了對晚期肝病患者的安全性問題外，還有它們的高成本和有限的可獲得性。?10.3.TransjugularIntrahepaticPorto-SystemicShunt???TIPS術(shù)?PVT此前被認(rèn)為是創(chuàng)建TIPS的禁忌癥。然而，新的介入放射學(xué)技術(shù)的引入使技術(shù)成功率提高到86.7-95%。必須強(qiáng)調(diào)的是，大多數(shù)可用數(shù)據(jù)來自在納入標(biāo)準(zhǔn)和采用的處理方法上不同的小型、非受控和回溯性隊列。此外，傳統(tǒng)治療難以解決的門脈高壓并發(fā)癥，而不是門脈高壓本身，是肝硬變和門靜脈高壓癥患者放置門靜脈高壓癥的最常見的適應(yīng)癥。?兩項薈萃分析顯示，TIPS術(shù)后再通率為81-84.4%，完全再通率為73%。主要并發(fā)癥發(fā)生率為10%。與抗凝相比，TIPS在門靜脈再通方面具有更高的有效性。?關(guān)于門靜脈高壓相關(guān)并發(fā)癥，兩項隨機(jī)對照試驗評估了TIPS與標(biāo)準(zhǔn)療法(內(nèi)鏡套扎+普萘洛爾+抗凝)相比，在肝硬化PVT患者中預(yù)防靜脈曲張再出血的有效性。兩項研究均顯示，TIPS在預(yù)防再出血和PVT再通方面更有效，且不增加肝性腦病和不良反應(yīng)的風(fēng)險。然而，這些有益作用并未轉(zhuǎn)化為生存期的改善。?這兩個試驗都在TIPS后使用了抗凝，盡管TIPS后的抗凝指征尚不清楚。事實上，目前的證據(jù)不支持使用它來進(jìn)一步提高再通率，盡管在靜脈血栓擴(kuò)大到SMV的情況下可以考慮使用它。?門脈海綿狀腫瘤或無可辨認(rèn)的肝內(nèi)門脈主干或分支的患者是最具挑戰(zhàn)性的。對于這些患者，改良的經(jīng)脾或被稱為門靜脈再通-TIPS的方法被證明將技術(shù)成功率提高到90%以上(范圍為75-100%)。?在這些操作中，門靜脈再通是通過血管成形術(shù)/支架置入和隨后的TIPS置入來確保系統(tǒng)流出。TIPS失敗的原因可能是門靜脈遠(yuǎn)端或脾-腸系膜匯合處缺乏錨定區(qū)。根據(jù)上述情況，目前的指南建議對有肝硬變和門靜脈血栓的患者考慮以下適應(yīng)癥的提示：(1)抗凝反應(yīng)不充分或禁忌癥；(2)慢性門靜脈高壓相關(guān)并發(fā)癥，難以治療；(3)阻礙移植物與受體門靜脈之間生理性吻合的慢性門靜脈高壓癥。?圖5顯示了根據(jù)最新的BavenoVII共識的治療算法。???10.4.Thrombolysis?溶栓?局部或全身溶栓被認(rèn)為是近期PVT抗凝治療的輔助手段。小病例系列報告的有效率與單用抗凝治療相似，但具有與手術(shù)相關(guān)的發(fā)病率和死亡率的高風(fēng)險?；谶@些初步觀察，目前的指南只建議在專門的中心對盡管抗凝但仍存在腸道缺血的非常特定的患者進(jìn)行溶栓治療。?10.5.OtherConsiderations?其他考慮事項?門靜脈高壓癥并發(fā)癥的處理不應(yīng)與其他肝硬變患者不同。必須在實施適當(dāng)?shù)奈改c道出血預(yù)防措施后開始抗凝。因此，未接受NSBB的失代償期患者應(yīng)接受篩查內(nèi)窺鏡檢查，而具有明確臨床顯著門靜脈高壓癥狀的代償性晚期慢性肝病患者可直接開始接受NSBB。否則，上消化道內(nèi)窺鏡檢查應(yīng)在不符合BavenoVI標(biāo)準(zhǔn)的患者中實施。如果符合這些標(biāo)準(zhǔn)，這一決定應(yīng)根據(jù)PVT的年齡和程度以及是否開始抗凝治療而個體化。重要的是，最近的數(shù)據(jù)表明，抗凝不應(yīng)推遲，直到靜脈曲張被根除或β完全阻斷。本建議也適用于二級預(yù)防措施的設(shè)置。?事實上，通過預(yù)防性的內(nèi)窺鏡精索靜脈曲張結(jié)扎術(shù)持續(xù)低分子肝素治療不會增加肝硬變患者的出血風(fēng)險，在非肝硬變的門靜脈高壓癥患者中也有類似的發(fā)現(xiàn)。在這方面需要更多的數(shù)據(jù)。肝細(xì)胞癌侵犯門靜脈的患者不能從抗凝中受益。?然而，在少數(shù)情況下，最初的“惡性”血栓會導(dǎo)致血流停滯，從而導(dǎo)致血栓形成和癥狀性門靜脈血栓形成(例如，腸缺血)。在這種罕見的情況下，在權(quán)衡風(fēng)險和益處后，可能會考慮抗凝。對于與癌癥相關(guān)的近期(非肝硬化性)內(nèi)臟靜脈血栓形成，國際血栓和止血學(xué)會推薦使用低分子肝素或DOAC。他們建議將低分子肝素應(yīng)用于腔性胃腸癌、活動性胃腸粘膜異常、泌尿生殖道癌出血風(fēng)險高的患者，或正在接受與DOAC有潛在相關(guān)藥物相互作用的現(xiàn)有系統(tǒng)治療的患者。?最后，我們對肝移植后PVT的預(yù)防有幾點(diǎn)看法。肝移植前PVT是PVT復(fù)發(fā)的危險因素，如果進(jìn)行非解剖吻合術(shù)，或者如果肝移植前PVT的程度和范圍很大，風(fēng)險更大。根據(jù)西班牙肝移植學(xué)會和西班牙血栓和止血學(xué)會最近達(dá)成的共識，對于沒有凝血障礙、肝移植功能障礙或低血小板計數(shù)(<30,000-50,000/微升)的有PVT危險因素的患者，建議在術(shù)后24小時內(nèi)開始治療性低分子肝素(即1mg/kg)。危險因素包括肝移植前門靜脈血栓形成、門靜脈血流緩慢(再通后)<1300毫升/分或<65毫升/分/100克、取栓過程中血栓部分切除或靜脈內(nèi)膜損傷、非生理性門靜脈回流重建和受體親血栓形成障礙。在無并發(fā)癥的情況下，應(yīng)在肝移植后至少延長治療2個月，然后進(jìn)行個體化治療。?11.Conclusions?門靜脈血栓形成是肝硬變患者最常見的血栓形成事件。最近DOAC的加入和新的門靜脈再通放射學(xué)技術(shù)是治療這一并發(fā)癥的重大突破。然而，缺乏大型前瞻性觀察研究和隨機(jī)試驗解釋了其對肝硬變自然病程的影響的不確定性，以及當(dāng)前指南中的異質(zhì)性診斷和治療建議。因此，需要未來的研究來填補(bǔ)目前的知識空白，并可能需要多中心合作。????

患者中年女性肝硬化多年，因腹脹進(jìn)一步檢查發(fā)現(xiàn)門脈血栓，內(nèi)鏡提示食管靜脈曲張。門脈主干血栓冠狀位提示門脈主干血栓堵塞約90%管腔。本擬行經(jīng)腸系膜上動脈溶栓治療，患者因為來例假暫停介入手術(shù)，先改口服利伐沙班治療。兩周復(fù)查門脈血栓基本消失。門脈血栓基本消失。提示：目前對于門脈血栓的治療包括抗凝治療，經(jīng)腸系膜上動脈溶栓經(jīng)皮經(jīng)肝穿刺門脈溶栓及經(jīng)tips通道溶栓均有不少報道。此案例僅抗凝就獲得滿意療效，或許提示我們對于類似患者未必需要一開始就給予太多積極的介入手段干預(yù)。個人認(rèn)為經(jīng)腸系膜上動脈溶栓簡單便宜風(fēng)險較低可以作為抗凝之外的首選。經(jīng)皮經(jīng)肝穿刺門脈途徑溶栓應(yīng)該謹(jǐn)慎選擇。tips通道途徑溶栓優(yōu)于經(jīng)皮經(jīng)肝的途徑溶栓但除非合并消化道出血的患者也應(yīng)該慎用。

當(dāng)我剛在醫(yī)院工作時，如果有人問：“什么是Rex手術(shù)？”我肯定無言以對。因為在醫(yī)學(xué)院教科書上根本沒有這樣一種術(shù)式，現(xiàn)在剛進(jìn)醫(yī)院的年輕醫(yī)生，跟我當(dāng)時一樣，也是不知道什么是Rex手術(shù)，為什么叫Rex手術(shù)。即使我工作多年后，并且將Rex手術(shù)治療小兒肝外門脈高壓作為自己的研究方向后，我依然不明白為什么叫Rex手術(shù)。因為它的發(fā)明人不叫Rex，而是叫DeVilleDeGoyetJ。當(dāng)我檢索了很多英文文獻(xiàn)后，在一篇比較老舊的文章上，我發(fā)現(xiàn)了“Rexrecessus”這個詞所指代的意思就是Rex手術(shù)分流入肝內(nèi)的部位，才明白Rex手術(shù)是以解剖部位Rex隱窩（Rexrecessus）來命名的。因此，我給它做了一個定義：Rex手術(shù)就是指通過搭橋或轉(zhuǎn)位分流血管的方式，將肝外門靜脈血液分流入Rex隱窩（Rexrecessus）內(nèi)的肝內(nèi)門靜脈左支，實現(xiàn)門靜脈血液重新分流進(jìn)入肝臟的目的。其之所以被稱為Rex手術(shù)是因為肝外門靜脈血液分流入肝內(nèi)門靜脈的部位在肝臟Rex隱窩內(nèi)（肝臟第III和IV段間，肝圓韌帶根部，圖1）。2008年我們開始在國內(nèi)實施Rex手術(shù)至今已開展了14年，但Rex手術(shù)是怎么出現(xiàn)？又是如何發(fā)展的呢？我希望通過本文談?wù)勊那笆澜裆?990年，deVille在比利時布魯塞爾給3歲肝硬化女孩實施肝移植后出現(xiàn)門靜脈血栓，他創(chuàng)造性的將頸內(nèi)靜脈作為搭橋血管，將其移植在腸系膜上靜脈和門靜脈左支之間治療該部分肝移植后肝外門脈高壓患者，該手術(shù)通過重建門脈血流，成功緩解了肝外門脈高壓的癥狀。該案例被其發(fā)表在1992年的Transplantation雜志上。此后，deVille報道了采用該手術(shù)治療肝外門靜脈血栓的幾個個案。1999年，deVille才在歐洲外科雜志（EurJSurg）上系統(tǒng)報道了該方法治療兒童EHPVO。同年，德國移植外科醫(yī)生A.M.Stenger在Chirurg雜志上將該手術(shù)方法稱為MesentericoportalerRex-Shunt(deVille稱其為Mesenteric-to-leftportalveinbypass)。2000年，美國移植外科醫(yī)生Superina在美國小兒外科雜志（JPediatricSurg）上稱該術(shù)式為Rexshunt。此后，為了方便，將腸系膜上靜脈-門靜脈左支分流術(shù)稱為Rexshunt或meso-Rexshunt。中文翻譯為Rex手術(shù)、Rex分流、Rex分流手術(shù)或腸-門分流手術(shù)。經(jīng)歷30年的發(fā)展，Rex手術(shù)已經(jīng)經(jīng)歷腸-門分流術(shù)、胃-門分流術(shù)、脾-門分流術(shù)和門-門分流術(shù)的發(fā)展（圖2）。因其可重建門靜脈入肝血流，恢復(fù)肝臟供血的作用，Rex手術(shù)已經(jīng)成為治療兒童EHPVO的最主流手術(shù)方法。參考文獻(xiàn)：ZhangJ,LiL.RexShuntforExtra-HepaticPortalVenousObstructioninChildren.Children.2022;9(2):297.張金山.小兒門脈高壓答疑寶典.貴州科技出版社.2021,9.