-
吳宇旋主任醫(yī)師 深圳市人民醫(yī)院 介入科 患者青年男性乙肝肝硬化重度脾亢門脈高壓套扎治療期間出現(xiàn)門脈血栓。行脾動脈主干栓塞后抗凝治療及脾微波消融治療。治療后門脈血栓明顯減少，繼續(xù)抗凝治療。治療前巨脾并門脈血栓。脾動脈主干栓塞后行脾微波消融及利伐沙班抗凝治療。脾門高密度為脾動脈主干彈簧圈。脾微波消融治療后脾臟可見大片壞死。治療后門脈血栓明顯減少。點評：巨脾重度脾亢門脈高壓并門脈血栓是臨床比較難處理的情況，因為門脈高壓及重度脾亢會限制我們抗凝和溶栓治療的使用。但是如果不積極干預(yù)，門脈血栓會逐漸進展導(dǎo)致難以逆轉(zhuǎn)并發(fā)癥發(fā)生。我們采取先脾動脈主干彈簧圈栓塞降低門脈壓力提高抗凝治療的安全性后，給予小劑量抗凝治療，同時通過脾消融進一步糾正脾亢，慢慢達到既降低門脈壓力和糾正脾亢又逐漸消除門脈血栓的目的。這個方案還可以糾正脾動脈盜血從而改善肝功能，值得臨床進一步嘗試和驗證。2023年02月15日
432
0
1
-
吳宇旋主任醫(yī)師 深圳市人民醫(yī)院 介入科 患者中年女性肝硬化多年，因腹脹進一步檢查發(fā)現(xiàn)門脈血栓，內(nèi)鏡提示食管靜脈曲張。門脈主干血栓冠狀位提示門脈主干血栓堵塞約90%管腔。本擬行經(jīng)腸系膜上動脈溶栓治療，患者因為來例假暫停介入手術(shù)，先改口服利伐沙班治療。兩周復(fù)查門脈血栓基本消失。門脈血栓基本消失。提示：目前對于門脈血栓的治療包括抗凝治療，經(jīng)腸系膜上動脈溶栓經(jīng)皮經(jīng)肝穿刺門脈溶栓及經(jīng)tips通道溶栓均有不少報道。此案例僅抗凝就獲得滿意療效，或許提示我們對于類似患者未必需要一開始就給予太多積極的介入手段干預(yù)。個人認(rèn)為經(jīng)腸系膜上動脈溶栓簡單便宜風(fēng)險較低可以作為抗凝之外的首選。經(jīng)皮經(jīng)肝穿刺門脈途徑溶栓應(yīng)該謹(jǐn)慎選擇。tips通道途徑溶栓優(yōu)于經(jīng)皮經(jīng)肝的途徑溶栓但除非合并消化道出血的患者也應(yīng)該慎用。2022年09月02日655
0
1
-
趙東鋒主治醫(yī)師 慶陽市第二人民醫(yī)院 普外科 門靜脈血栓（portalveinthrombosis，PVT）是指門靜脈主干和（或）門靜脈左、右分支發(fā)生血栓，伴或不伴腸系膜靜脈和脾靜脈血栓形成。急性PVT易導(dǎo)致腸系膜缺血，甚至腸壞死等嚴(yán)重不良結(jié)局；慢性PVT可導(dǎo)致門靜脈閉塞或門靜脈海綿樣變性，繼發(fā)門靜脈高壓。肝硬化患者PVT發(fā)病隱匿，常在體格檢查或篩查肝癌過程中偶然被發(fā)現(xiàn)，需要與惡性腫瘤導(dǎo)致的癌栓鑒別。由于肝硬化本身存在凝血功能障礙和出血風(fēng)險的矛盾，肝硬化PVT患者的抗凝治療難以實施。盡管越來越多的研究表明抗凝治療可促進門靜脈再通，改善肝功能，但肝硬化PVT患者抗凝治療的最佳時機和藥物仍未確定。有些醫(yī)院已將經(jīng)頸靜脈肝內(nèi)門體分流術(shù)（transjugularintrahepaticportosystemshunt，TIPS）用于肝硬化PVT的治療，但其具體適用人群有待商榷。迄今為止，國內(nèi)外尚無專門針對肝硬化PVT管理的指南或共識。因此，中華醫(yī)學(xué)會消化病學(xué)分會肝膽疾病學(xué)組牽頭，邀請國內(nèi)致力于該領(lǐng)域的相關(guān)專家共同參與討論和修改，歷時1年余，撰寫完成本專家共識，以規(guī)范肝硬化PVT的臨床診治。本專家共識重點參考并分析樣本量大且有代表性的原創(chuàng)性研究和meta分析結(jié)果。一、肝硬化PVT的流行病學(xué)共識意見1：PVT是肝硬化的常見并發(fā)癥之一。肝硬化患者PVT患病率為5%~20%［1-2］，年發(fā)病率為3%~17%［3-6］。由于不同研究納入肝硬化患者的性別、年齡、病因、臨床表現(xiàn)、肝功能嚴(yán)重程度和診斷方法各異，報道的患病率和發(fā)病率差異也較大。在2項以Child-PughA級患者為主的隊列研究中，PVT的1年、3年累積發(fā)病率分別為4.6%、8.2%和3.7%、7.6%［3-4］。在另外2項以Child-PughB或C級患者為主的隊列研究中，PVT的1年累積發(fā)病率分別為16.4%和17.9%［5-6］。國內(nèi)多中心、回顧性研究表明，伴有急性失代償事件的肝硬化患者PVT患病率高于無急性失代償事件的肝硬化患者（9.36%比5.24%）［7］。這些研究結(jié)果均表明PVT是肝硬化患者的常見并發(fā)癥，且與肝功能損害嚴(yán)重程度相關(guān)。二、PVT對肝硬化預(yù)后的影響共識意見2：PVT影響肝硬化患者預(yù)后。PVT可能增加肝硬化患者遠期死亡、出血、腹水、急性腎損傷和肝移植術(shù)后死亡的風(fēng)險［8-9］。臨床醫(yī)師需結(jié)合PVT分期、嚴(yán)重程度和范圍評價其對肝硬化患者預(yù)后的影響。PVT和肝功能不全的嚴(yán)重程度是影響肝硬化患者預(yù)后的潛在因素。Senzolo等［10］發(fā)現(xiàn)抗凝治療后未再通的PVT僅增高Child-PughB和C級患者的病死率；而納入Child-PughA和B級患者的研究顯示，PVT并不會增加肝硬化失代償事件和死亡的風(fēng)險［3］。因此，PVT可能主要影響肝功能較差的肝硬化患者的預(yù)后。若PVT蔓延至腸系膜靜脈，將增加肝硬化患者肝移植的手術(shù)難度。三、肝硬化PVT的危險因素菲爾紹（Virchow）靜脈血栓形成的三要素包括血流緩慢、局部血管損傷和血液高凝狀態(tài)［11］，也適用于解釋肝硬化PVT的形成機制。（一）門靜脈血流速度降低共識意見3：門靜脈血流速度降低與肝硬化PVT風(fēng)險密切相關(guān)。肝硬化患者肝內(nèi)纖維組織增生、肝竇破壞、血管扭曲閉塞，導(dǎo)致入肝的門靜脈血流速度降低。多項研究通過多普勒超聲檢查門靜脈血流速度發(fā)現(xiàn)，若門靜脈血流速度＜15cm/s，肝硬化患者發(fā)生PVT的風(fēng)險將增加10~20倍［5-6,12］。非選擇性β受體阻滯劑是肝硬化門靜脈高壓患者最常用的藥物之一，可降低門靜脈血流速度，導(dǎo)致肝硬化PVT發(fā)生風(fēng)險增加4倍［13-14］。（二）局部血管損傷共識意見4：脾切除術(shù)是我國肝硬化PVT最常見的局部血管損傷因素。腹部手術(shù)是肝硬化PVT形成最主要的局部血管損傷因素。脾切除術(shù)是國內(nèi)最常用于治療肝硬化門靜脈高壓和脾功能亢進的外科治療方式［15］，開腹或腹腔鏡脾切除術(shù)后PVT發(fā)生率約為22%。脾切除術(shù)可導(dǎo)致PVT發(fā)生風(fēng)險增加10倍以上［16］。因此，對食管胃靜脈曲張（gastroesophagealvarices,GEV）伴脾功能亢進患者行脾切除術(shù)應(yīng)特別慎重，術(shù)后需預(yù)防PVT。（三）易栓癥共識意見5：遺傳性易栓癥可能不是我國肝硬化PVT的主要危險因素，獲得性易栓癥可能是部分肝硬化患者發(fā)生PVT的潛在危險因素。對于脾大但血小板計數(shù)正常或升高的肝硬化患者，建議篩查骨髓增殖性腫瘤的可能。易栓癥繼發(fā)于止血缺陷的遺傳性或獲得性血液高凝狀態(tài)［17］。靜脈血栓栓塞相關(guān)的遺傳性易栓癥的主要危險因素包括亞甲基四氫葉酸還原酶（methylenetetrahydrofolatereductase，MTHFR）C677T基因突變、凝血因子ⅤLeiden突變和凝血酶原G20210A突變、遺傳性抗凝蛋白（抗凝血酶、蛋白C和蛋白S）缺乏等［18-20］。相關(guān)meta分析證實，MTHFR?C677T純合突變、凝血因子ⅤLeiden突變和凝血酶原G20210A突變與肝硬化PVT有關(guān)，而抗凝血酶、蛋白C和蛋白S缺乏與肝硬化PVT并無顯著相關(guān)性［21-23］。我國漢族人群罕有凝血因子ⅤLeiden突變和凝血酶原G20210A突變，其對我國肝硬化患者PVT的影響可能非常微弱［24］。獲得性因素包括骨髓增殖性腫瘤（真性紅細胞增多癥、原發(fā)性血小板增多癥、骨髓纖維化）、抗磷脂綜合征、妊娠、產(chǎn)后、口服避孕藥、陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿癥、高同型半胱氨酸血癥等，也可能是肝硬化患者PVT的潛在危險因素［25］。尤其是伴有脾大但血小板計數(shù)正?；蛏叩母斡不疨VT患者，應(yīng)特別注意骨髓增殖性腫瘤的可能［26］。（四）炎癥共識意見6：門靜脈、腹腔和腸道炎癥可能是肝硬化PVT的重要危險因素。肝硬化患者常存在腸源性內(nèi)毒素水平升高，其與肝硬化患者門靜脈系統(tǒng)的凝血酶生成潛力增強有關(guān)，可導(dǎo)致血液高凝狀態(tài)［27-28］。Huang等［29］發(fā)現(xiàn)，肝硬化合并GEV的患者中，PVT組的IL-6和TNF-α水平均顯著高于無PVT組。四、肝硬化PVT的影像學(xué)檢查共識意見7：多普勒超聲是診斷肝硬化PVT的初篩影像學(xué)檢查方法，增強CT和MRI檢查有助于明確診斷。影像學(xué)檢查可診斷和評估PVT的分期、嚴(yán)重程度、海綿樣變性側(cè)支血管，這與肝硬化患者的預(yù)后和治療方法的選擇密切相關(guān)。主要的影像學(xué)檢查手段包括多普勒超聲、增強CT、MRI和血管造影。多普勒超聲操作簡單、便捷，可作為肝硬化患者PVT臨床篩查和評估的首選方法。多普勒超聲診斷PVT的靈敏度為89%~93%，特異度為92%~99%［30］。PVT表現(xiàn)為管腔內(nèi)高回聲或等回聲填充物，急性期可表現(xiàn)為血管腔擴張。多普勒超聲還可用于測定門靜脈血流速度；門靜脈海綿樣變性表現(xiàn)為門靜脈周圍多發(fā)小血管影。然而，多普勒超聲常受到操作者診斷水平，以及腹水和氣體的影響。CT和MRI檢查，尤其是門靜脈重建，可用于進一步確診PVT，其對腸系膜靜脈血栓和脾靜脈血栓的診斷更具優(yōu)勢。PVT表現(xiàn)為門靜脈管腔內(nèi)充盈缺損；新發(fā)PVT在CT平掃和MRI掃描下可表現(xiàn)為門靜脈管腔內(nèi)高密度影；門靜脈海綿樣變性在CT增強和MRI掃描下表現(xiàn)為阻塞的門靜脈周圍有諸多細小、迂曲的側(cè)支血管。CT檢查還可評判腸缺血和腸壞死。門靜脈直接或間接血管造影檢查屬于有創(chuàng)操作，目前很少用于PVT的診斷，而主要用于血管介入治療前的評估；此外，血管造影對附壁或部分性PVT的診斷未必優(yōu)于增強CT檢查。五、肝硬化PVT的診斷和病情評估共識意見8：根據(jù)慢性肝病病史和典型的影像學(xué)表現(xiàn)，可診斷肝硬化PVT。對于影像學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)有PVT，但肝硬化診斷證據(jù)不足者，肝臟穿刺活組織檢查是肝硬化最重要的診斷方法。需結(jié)合生物化學(xué)指標(biāo)、血清甲胎蛋白水平、影像學(xué)特征和病理結(jié)果等，并注意與非肝硬化PVT和門靜脈癌栓進行鑒別。（一）診斷和鑒別診斷通常根據(jù)慢性肝病病史和典型的影像學(xué)表現(xiàn)診斷肝硬化PVT。首選影像學(xué)檢查方法為多普勒超聲，增強CT和MRI檢查也可確診肝硬化PVT，并確定血栓范圍。對于影像學(xué)檢查有PVT表現(xiàn)，但肝硬化診斷證據(jù)不足者，肝靜脈壓力梯度測定和經(jīng)頸靜脈肝臟穿刺活組織檢查等是重要的診斷方法。肝硬化PVT需要與非肝硬化PVT和門靜脈癌栓鑒別，?？赏ㄟ^臨床病史、影像學(xué)特征和血清甲胎蛋白水平進行初步鑒別。門靜脈癌栓常表現(xiàn)為門靜脈擴張、血栓強化、新生血管、臨近血栓的腫瘤形成或血清甲胎蛋白水平＞1000ng/dL；若滿足以上3個或3個以上表現(xiàn)，則考慮為門靜脈癌栓，靈敏度為100%，特異度為94%，陽性預(yù)測值為80%，陰性預(yù)測值為100%［25］。（二）病情評估1.肝硬化PVT的分期共識意見9：肝硬化PVT的分期主要包括急性癥狀性和非急性癥狀性。共識意見10：肝硬化患者發(fā)生急性腹痛，無論有無發(fā)熱或腸梗阻，均應(yīng)考慮急性癥狀性PVT可能。確定PVT分期對制定后續(xù)抗血栓治療策略至關(guān)重要。肝硬化PVT多是在常規(guī)影像學(xué)檢查評估肝硬化嚴(yán)重程度或監(jiān)測肝癌時偶然被發(fā)現(xiàn)，故常難以界定血栓形成時間。本共識并不推薦根據(jù)發(fā)病時間將肝硬化PVT分為急性和慢性，而推薦根據(jù)是否存在PVT相關(guān)的臨床癥狀進行分期。肝硬化患者若存在急性腹痛（發(fā)病初期，癥狀與體征不一致）、惡心、嘔吐等PVT相關(guān)癥狀，則定義為急性癥狀性PVT；若無相關(guān)癥狀，則定義為非急性癥狀性PVT。建議肝硬化患者發(fā)生腹痛的時間＞24h，無論有無發(fā)熱或腸梗阻，均應(yīng)考慮急性癥狀性PVT，均需進行影像學(xué)檢查確診；當(dāng)伴有發(fā)熱、畏寒，無論有無腹腔感染，推薦進行常規(guī)血液細菌培養(yǎng)。2.肝硬化PVT的嚴(yán)重程度共識意見11：肝硬化PVT的嚴(yán)重程度主要包括附壁、部分性、阻塞性和條索化。Yerdel分級是當(dāng)前最常用的PVT分級系統(tǒng)［31］，包括4個等級：①血栓占據(jù)門靜脈管腔的50%以內(nèi)，伴或不伴輕度腸系膜靜脈血栓；②血栓占據(jù)門靜脈管腔的50%以上或完全占據(jù)門靜脈管腔，伴或不伴輕度腸系膜靜脈血栓；③門靜脈和近端腸系膜靜脈完全血栓；④門靜脈、近段和遠端腸系膜靜脈完全血栓。Yerdel分級主要用于肝移植術(shù)前評估手術(shù)成功率和術(shù)后并發(fā)癥風(fēng)險，對于抗血栓治療選擇的價值有待商榷。BavenoⅥ共識［32］提出了PVT評估系統(tǒng)，但并非專注于評估肝硬化患者，而是將惡性腫瘤、非肝硬化、肝移植術(shù)后等諸多疾病狀態(tài)均考慮在內(nèi)。目前，國內(nèi)有學(xué)者將肝硬化PVT的嚴(yán)重程度分為附壁、部分性、阻塞性和條索化，這更加簡易，貼近臨床實踐，且有助于治療選擇和預(yù)后評判。附壁PVT指血栓占據(jù)門靜脈管腔的50%以下；阻塞性PVT指血栓完全或接近完全占據(jù)門靜脈管腔［33］；部分性PVT指血栓程度介于附壁和阻塞性之間；條索化PVT指血栓長期阻塞門靜脈而發(fā)生機化，影像學(xué)檢查無法探明門靜脈管腔［34］。阻塞性和條索化PVT常伴有門靜脈海綿樣變性。3.肝硬化PVT的轉(zhuǎn)歸共識意見12：肝硬化PVT的轉(zhuǎn)歸評判主要包括新發(fā)、部分再通、完全再通、進展、穩(wěn)定和復(fù)發(fā)。臨床需動態(tài)觀察肝硬化PVT的發(fā)生和發(fā)展，以便及時調(diào)整治療方案。規(guī)范肝硬化PVT轉(zhuǎn)歸的定義有助于未來研究觀察終點的標(biāo)準(zhǔn)化。根據(jù)肝硬化PVT發(fā)生及其程度的變化，轉(zhuǎn)歸評判的定義如下。新發(fā)指既往影像學(xué)檢查提示無血栓，本次首次診斷為血栓；部分再通指血栓嚴(yán)重程度較前降低至少1個等級，但仍存在血栓；完全再通指原有血栓完全消失；進展指血栓的嚴(yán)重程度較前加重至少1個等級；穩(wěn)定指血栓的嚴(yán)重程度較前無明顯變化；復(fù)發(fā)指原有血栓完全消失后再次出現(xiàn)血栓。六、肝硬化PVT的治療流程共識意見13：對于肝硬化急性癥狀性PVT，一旦出現(xiàn)腸缺血或腸壞死表現(xiàn)，應(yīng)及時聯(lián)系外科醫(yī)師商討手術(shù)的必要性。共識意見14：對于肝硬化非急性癥狀性PVT，可根據(jù)PVT的嚴(yán)重程度、范圍和動態(tài)演變，酌情考慮是否采取抗凝藥物治療。肝硬化PVT是否需要治療、何時啟動治療及采用哪種治療方式，取決于PVT的分期、嚴(yán)重程度、范圍，臨床表現(xiàn)，門靜脈高壓并發(fā)癥、出血風(fēng)險，以及隨訪期間血栓動態(tài)變化結(jié)局等［35］。肝硬化PVT的初步治療流程（圖1）提示，急性癥狀性PVT應(yīng)盡早啟用抗凝藥物治療，以再通血管并預(yù)防血栓蔓延；急性癥狀性PVT經(jīng)抗凝治療無效且出現(xiàn)腸缺血、腸壞死表現(xiàn)，應(yīng)積極請外科醫(yī)師會診，探討手術(shù)的必要性和可行性；伴有GEV出血或高危GEV的肝硬化PVT患者應(yīng)在控制靜脈曲張后再酌情啟用抗凝藥物治療；經(jīng)內(nèi)鏡和藥物治療后GEV仍反復(fù)出血的肝硬化PVT患者應(yīng)積極考慮TIPS；PVT程度＜50%且血栓尚未累及腸系膜靜脈的患者可隨訪觀察，其中一部分患者的血栓可能在隨訪期間減輕或消失而無需抗凝藥物治療，而另一部分患者的血栓發(fā)生進展后可酌情啟用抗凝藥物治療；若血栓占據(jù)門靜脈管腔≥50%或伴腸系膜靜脈血栓，則需考慮啟用抗凝藥物治療。圖1肝硬化門靜脈血栓的治療流程七、肝硬化PVT的治療方法肝硬化PVT的治療方法主要包括抗凝治療、溶栓治療和TIPS。一部分肝硬化PVT患者在未應(yīng)用任何抗血栓藥物或其他血管介入治療的情況下可自發(fā)再通，即肝硬化一過性PVT［25,36］，但如何準(zhǔn)確預(yù)判此類患者尚不清楚，影像學(xué)檢查隨訪間隔和觀察時限也未明確。由于PVT再通率在很大程度上取決于從診斷到啟動治療的時間間隔，越早開始治療再通率越高［37-38］，目前仍需更多研究明確肝硬化PVT啟動治療的最佳時機。（一）抗凝治療共識意見15：抗凝治療的主要適應(yīng)證為急性癥狀性PVT、等待肝移植、合并腸系膜靜脈血栓形成；伴有近期出血史、重度GEV、嚴(yán)重血小板減少癥的肝硬化PVT患者應(yīng)暫緩抗凝治療。共識意見16：肝硬化PVT患者抗凝治療前，應(yīng)進行內(nèi)鏡和血液學(xué)檢查，充分評估出血風(fēng)險。共識意見17：存在GEV高危出血風(fēng)險的肝硬化PVT患者，在抗凝治療前，建議啟用非選擇性β受體阻滯劑和（或）內(nèi)鏡下治療進行GEV破裂出血的一級預(yù)防。共識意見18：既往有GEV破裂出血的肝硬化PVT患者，在抗凝治療前，建議啟用非選擇性β受體阻滯劑和內(nèi)鏡下治療進行GEV破裂出血的二級預(yù)防。盡早抗凝可有效安全治療非腫瘤、非肝硬化急性PVT已達成共識［39-40］。肝硬化患者常存在GEV破裂出血和鼻出血等出血風(fēng)險，也常伴有PT、國際標(biāo)準(zhǔn)化比值（internationalnormalizedratio,INR）明顯延長和血小板計數(shù)減少等凝血異常表現(xiàn)。對于肝硬化PVT患者，是否需要抗凝治療、何時啟用抗凝治療及如何應(yīng)用抗凝藥物均需謹(jǐn)慎評估風(fēng)險和獲益。有2項meta分析研究提示，抗凝治療后肝硬化PVT的門靜脈再通率為66%~71%，門靜脈完全再通率為41.5%~53%，血栓進展率為5.7%~9%［41-42］，抗凝治療較無抗凝治療可顯著提高門靜脈再通率和完全再通率，降低PVT進展率；抗凝治療和無抗凝治療組出血風(fēng)險差異無統(tǒng)計學(xué)意義。隊列研究提示，抗凝治療可延長肝硬化PVT患者的生存時間，尤其是抗凝治療后達到門靜脈完全再通的患者［43-44］。然而，這些研究在選擇抗凝治療的患者時可能存在潛在偏倚，如非阻塞性PVT、凝血功能和血小板計數(shù)相對正常、既往未發(fā)生過出血、無或低風(fēng)險GEV和肝功能更好的患者等?？鼓委煹娘L(fēng)險主要來源于高危GEV和嚴(yán)重血小板減少癥。因此，抗凝治療需在預(yù)防上消化道出血措施實施后啟動。啟用抗凝治療前，可用非選擇性β受體阻滯劑和（或）內(nèi)鏡下治療預(yù)防GEV破裂出血。1.抗凝藥物的適應(yīng)證和禁忌證：肝硬化PVT的抗凝治療應(yīng)個體化。主要適應(yīng)證包括急性癥狀性PVT、等待肝移植、合并腸系膜靜脈血栓的肝硬化。主要禁忌證包括近期出血史、嚴(yán)重的GEV、嚴(yán)重的血小板減少癥。然而，界定嚴(yán)重血小板減少癥的閾值仍存爭議；國外學(xué)者認(rèn)為血小板計數(shù)＜50×109/L的肝硬化患者出血風(fēng)險增高［17,32］，但國內(nèi)有學(xué)者發(fā)現(xiàn)血小板計數(shù)＜50×109/L的肝硬化患者采用抗凝治療并未增加出血風(fēng)險。進展期肝硬化患者，特別是Child-PughC級患者，需謹(jǐn)慎考慮抗凝治療［17］。共識意見19：低分子肝素和直接口服抗凝藥物對代償期肝硬化伴PVT患者相對安全、有效。直接口服抗凝藥物對于Child-PughC級肝硬化患者的安全性和療效需進一步評估。2.抗凝藥物類型的選擇：抗凝藥物包括維生素K拮抗劑、肝素類和新型直接口服抗凝藥物。維生素K拮抗劑主要是華法林。華法林劑量達標(biāo)常需密切監(jiān)測INR，傳統(tǒng)認(rèn)為將INR升高至正常參考值上限的2.0~3.0倍為達標(biāo)。終末期肝病患者未服用華法林時INR已較高，在肝硬化患者中如何準(zhǔn)確監(jiān)控華法林的使用尚不確定。INR會受食物、藥物等因素的干擾，這也給華法林的藥效評估帶來了困難。肝素類藥物主要包括普通肝素、低分子肝素和磺達肝癸鈉。普通肝素劑量達標(biāo)常需密切監(jiān)測活化部分凝血活酶時間（activatedpartialthromboplastintime，APTT），傳統(tǒng)認(rèn)為將APTT升高至正常參考值上限的1.5~2.5倍為達標(biāo)。值得注意的是，普通肝素可引起血小板減少癥，常于應(yīng)用肝素5d后出現(xiàn)，建議在使用后第3至10天復(fù)查血小板計數(shù)；低分子肝素發(fā)生肝素誘導(dǎo)血小板減少癥（heparin-inducedthrombocytopenia，HIT）和出血風(fēng)險低于普通肝素，常無需監(jiān)測血小板計數(shù)，但腎功能不全者慎用。低分子肝素需要皮下注射，如果患者用藥依從性差，可采取低分子肝素-口服抗凝藥物序貫治療。一項隨機對照試驗發(fā)現(xiàn)，低分子肝素注射治療1個月后口服華法林5個月的抗凝治療方案對肝硬化PVT患者安全、有效［45］。亦有研究報道，磺達肝癸鈉成功治療7例失代償期肝硬化合并PVT患者，未發(fā)生出血或HIT等藥物不良反應(yīng)［46］。新型直接口服抗凝藥物包括直接Ⅹa因子抑制劑（如利伐沙班、阿哌沙班）和直接Ⅱa因子抑制劑（如達比加群），此類抗凝藥物的安全性和有效性可能優(yōu)于傳統(tǒng)抗凝藥物［47-48］，輕、中度腎功能不全者可以正常使用直接Ⅹa因子抑制劑。肝臟血管病興趣組進行的多中心調(diào)查顯示，38例肝硬化PVT患者中，最常應(yīng)用的直接口服抗凝藥物是利伐沙班，其次是達比加群和阿哌沙班；選擇直接口服抗凝藥物的原因是無需監(jiān)測INR［49］。一項來自埃及的隨機對照試驗比較了利伐沙班與華法林治療慢性丙型肝炎感染、因脾功能亢進行脾切除或化膿性門靜脈炎后發(fā)生急性PVT、處于代償期患者的效果和安全性［50］。利伐沙班組門靜脈完全再通率（85%比45%）和部分再通率（15%比0）均顯著高于華法林組，而利伐沙班組消化道出血發(fā)生率（0比43.3%）和病死率（0比36.4%）均顯著低于華法林組，結(jié)果表明肝病患者PVT抗凝藥物應(yīng)首選利伐沙班，而非華法林。考慮到這項隨機對照試驗患者選擇的局限性，其結(jié)論尚需更多高質(zhì)量研究證實。利伐沙班主要通過肝臟代謝，適用于Child-PughA級患者，慎用于Child-PughB或C級患者。3.抗凝藥物劑量的選擇：深靜脈血栓形成的診斷和治療指南推薦皮下注射低分子肝素的劑量為100U/kg，1次/12h［51］。對于肝硬化PVT患者而言，各項研究報道的抗凝藥物劑量包括那屈肝素5700U/d［52］、那屈肝素85U·kg-1·12h-1［53］和依諾肝素鈉200U·kg-1·d-1［54］。Cui等［55］比較了皮下注射2種不同劑量（1mg/kg，2次/d；1.5mg/kg，1次/d）的依諾肝素鈉治療肝硬化PVT的療效和安全性，結(jié)果表明2種不同劑量組間門靜脈再通率和靜脈曲張出血率差異均無統(tǒng)計學(xué)意義，但1.5mg·kg-1·d-1劑量組出血風(fēng)險更高。與傳統(tǒng)抗凝藥物相比，利伐沙班為凝血因子Ⅹa抑制劑，使用時?？砂垂潭▌┝拷o藥，無需因食物、體質(zhì)量、輕度肝腎功能損害調(diào)整劑量。共識意見20：對于腸系膜靜脈血栓形成或既往有腸缺血、腸壞死、等待肝移植、存在遺傳性血栓形成傾向的患者，可考慮長期抗凝治療。4.抗凝治療療程：BavenoⅥ共識和歐洲肝病學(xué)會臨床實踐指南推薦抗凝治療療程常為6個月以上；門靜脈完全再通后仍需繼續(xù)抗凝治療數(shù)月或直至肝移植手術(shù)；對于腸系膜靜脈血栓或既往有腸缺血或腸壞死、等待肝移植、存在遺傳性血栓形成傾向的患者，可考慮長期抗凝治療［32,56］。一部分肝硬化PVT患者經(jīng)6個月的抗凝治療后門靜脈未再通，但繼續(xù)抗凝治療至12個月可實現(xiàn)門靜脈再通［37］。因此，若條件允許，對于抗凝治療6個月后PVT無明顯改善的患者，可嘗試持續(xù)抗凝治療至12個月。共識意見21：抗凝治療過程中發(fā)生出血事件，建議根據(jù)出血嚴(yán)重程度延緩使用或停用抗凝藥物；發(fā)生消化道出血時應(yīng)及早行內(nèi)鏡檢查和治療；發(fā)生致命性大出血時，及時使用拮抗劑，并進行紅細胞、新鮮冰凍血漿、血小板輸注等替代治療。5.抗凝治療過程中的出血管理：首先明確抗凝藥物的類型、劑量和末次使用時間，完善血常規(guī)、肝功能、腎功能、凝血功能，有條件者評估血漿藥物濃度，同時評估出血嚴(yán)重程度。輕度出血應(yīng)延遲用藥或停藥，并進行對癥治療，調(diào)整抗凝藥物的種類和劑量；發(fā)生非致命性大出血，應(yīng)停用抗凝藥物，并根據(jù)出血部位采用機械按壓、補液、輸注紅細胞、新鮮冰凍血漿和血小板替代等對癥治療，也可考慮使用拮抗劑；發(fā)生消化道出血時，盡早行內(nèi)鏡檢查，明確出血部位和原因，可按相應(yīng)指南進行處置；發(fā)生致命性大出血時，應(yīng)立即停藥，并采取生命支持措施，使用拮抗劑對癥處理［54］。共識意見22：抗凝治療成功后定期監(jiān)測門靜脈通暢性，以評估血栓是否復(fù)發(fā)。6.抗凝治療后的監(jiān)測和隨訪：抗凝治療達到門靜脈再通后，仍可再發(fā)血栓。有研究報道，停用抗凝藥物后PVT的復(fù)發(fā)率分別為27％、38%，中位隨訪時間分別為1.3、4個月［37,54］?？鼓委熀?個月內(nèi)仍需再次監(jiān)測門靜脈通暢性，以決定是否繼續(xù)應(yīng)用抗凝藥物。（二）溶栓治療共識意見23：溶栓治療肝硬化PVT的療效和安全性需要更多高質(zhì)量研究證實。溶栓治療肝硬化PVT的相關(guān)證據(jù)匱乏，故可參考深靜脈血栓的治療經(jīng)驗,并結(jié)合肝硬化PVT自身特點制定溶栓治療方案。溶栓前需判斷以下問題：首先要排除禁忌證，如近期大手術(shù)、近期創(chuàng)傷史、近期未控制的活動性出血、嚴(yán)重高血壓、主動脈夾層等。其次是評估患者的意愿和整體情況，如年齡、營養(yǎng)狀況、肝功能、腎功能、凝血功能等。最后再考慮適應(yīng)證，溶栓治療的最佳適應(yīng)證是急性癥狀性PVT，伴有血漿D-二聚體水平升高，且門靜脈高壓癥狀輕，無門靜脈海綿樣變性。條索化PVT或廣泛門靜脈海綿樣變性不適合溶栓治療。溶栓治療方式主要包括全身溶栓和局部溶栓。局部溶栓包括經(jīng)皮肝穿刺、經(jīng)頸靜脈穿刺或腸系膜上動脈置管溶栓等。鑒于經(jīng)皮肝穿刺途徑的潛在出血風(fēng)險，應(yīng)謹(jǐn)慎選擇［57］。溶栓治療期間，需密切動態(tài)監(jiān)測血漿D-二聚體水平和凝血功能，避免出血并發(fā)癥；溶栓治療3~5d后評估血管通暢情況；最長溶栓治療時間≤2周。溶栓治療后可根據(jù)門靜脈再通情況和患者整體情況判斷是否需要繼續(xù)口服抗凝藥物及其療程。在一項意大利單中心研究中，9例診斷為近期PVT的肝硬化患者連續(xù)靜脈泵入0.25mg·kg-1·d-1重組組織型纖溶酶原激活物聯(lián)合皮下注射低分子肝素，最長療程為7d；4例患者達到門靜脈完全再通，4例患者門靜脈部分再通，1例患者PVT穩(wěn)定；無臨床顯著的不良事件發(fā)生［58］。經(jīng)腸系膜上動脈間接溶栓或經(jīng)門靜脈直接溶栓可有效、安全地治療肝硬化急性或亞急性門靜脈和腸系膜靜脈血栓［59-60］。一項隨機對照試驗也比較了經(jīng)腸系膜上動脈持續(xù)泵入15000U·kg-1·d-1尿激酶與TIPS治療肝硬化PVT的療效差異［60］。雖然溶栓組與TIPS組的門靜脈主干血栓的再通率相近，但溶栓組的腸系膜上靜脈和脾靜脈血栓的再通率顯著高于TIPS組，且肝性腦病發(fā)生率更低［60］。鑒于溶栓治療導(dǎo)致出血的潛在風(fēng)險高，未來仍需更多高質(zhì)量研究探討溶栓治療肝硬化PVT的安全性。（三）TIPS共識意見24：肝硬化PVT患者行TIPS的主要適應(yīng)證包括抗凝治療效果欠佳或存在抗凝治療禁忌證、合并GEV出血但常規(guī)內(nèi)科止血療效不佳、急性癥狀性PVT合并GEV出血。TIPS開通PVT的優(yōu)勢為可在肝內(nèi)建立門腔分流道以加快門靜脈血液回流速度，使更多淤積在門靜脈系統(tǒng)血管內(nèi)的血液回流入下腔靜脈，對局部血栓產(chǎn)生沖刷效應(yīng)［61］。TIPS對肝硬化PVT患者的技術(shù)可行性已得到認(rèn)可，但在肝內(nèi)門靜脈閉塞和門靜脈海綿變性側(cè)支血管管徑細小的患者中,TIPS技術(shù)難度仍非常高。TIPS主要的適應(yīng)證包括抗凝治療效果欠佳或存在抗凝治療禁忌證、合并GEV出血但常規(guī)內(nèi)科止血療效欠佳、急性癥狀性PVT合并GEV出血。對于高危GEV但未出血的PVT患者，是否可早行TIPS值得進一步探討。我國西安、成都、北京、昆明等地的研究已報道了TIPS對肝硬化PVT的有效性和安全性數(shù)據(jù)。與傳統(tǒng)內(nèi)鏡聯(lián)合普萘洛爾和抗凝藥物治療相比，TIPS治療能明顯提高PVT再通率和顯著降低再出血率，但對生存率無明顯改善［34,62-68］。TIPS術(shù)后需警惕發(fā)生腹腔內(nèi)出血和肺栓塞的可能，建議至TIPS經(jīng)驗豐富的醫(yī)療單位進行該手術(shù)。也應(yīng)注意TIPS支架將增加未來肝移植手術(shù)難度。八、有待解決的問題1.早期識別肝硬化PVT的高風(fēng)險人群有助于盡早啟動預(yù)防措施，但目前尚缺少可以準(zhǔn)確預(yù)測肝硬化PVT風(fēng)險的模型。旋轉(zhuǎn)式血栓彈力測定、血栓彈力圖和凝血酶生成測定等可全面檢測凝血功能，其在預(yù)測肝硬化PVT風(fēng)險方面的價值應(yīng)進一步探討。2.及早啟動治療可增加肝硬化PVT的再通率，但一部分患者可能無需任何抗凝治療即可達到門靜脈再通。因此，應(yīng)進一步明確肝硬化PVT啟動治療的最佳時機。3.抗凝治療是肝硬化PVT最重要的治療手段之一，但抗凝藥物的種類、劑量、療程都可能影響治療結(jié)局。因此，應(yīng)進一步優(yōu)化肝硬化PVT抗凝治療方案。4.出血是抗凝治療期間最常見的不良反應(yīng)之一。肝硬化患者存在消化道出血風(fēng)險，且伴有血小板減少癥。早期預(yù)測、有效監(jiān)測可降低或規(guī)避出血風(fēng)險，但尚缺乏特異的方法。未來研究應(yīng)明確嚴(yán)重血小板減少癥的界值以預(yù)判啟動抗凝治療的出血風(fēng)險，也需探討如何監(jiān)測肝硬化PVT患者抗凝治療過程中的出血風(fēng)險。5.溶栓治療所致的出血風(fēng)險高，肝硬化PVT患者溶栓治療期間如何規(guī)避出血相關(guān)事件是值得深入探究的問題。2022年05月25日635
0
2
相關(guān)科普號
趙東鋒醫(yī)生的科普號
趙東鋒 主治醫(yī)師
慶陽市第二人民醫(yī)院
普外科
36粉絲4.4萬閱讀
南昌大學(xué)第二附屬醫(yī)院紅角洲院區(qū)介入血管外
盧飛 主治醫(yī)師
南昌大學(xué)第二附屬醫(yī)院
血管外科
65粉絲2155閱讀
章文文醫(yī)生的科普號
章文文 副主任醫(yī)師
南昌大學(xué)第二附屬醫(yī)院
血管外科
1282粉絲4.5萬閱讀