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沈克鋒主管檢驗(yàn)師 武漢同濟(jì)醫(yī)院 血液內(nèi)科 導(dǎo)讀：可測(cè)量殘留病（MRD）檢測(cè)在急性髓系白血?。ˋML）的預(yù)后評(píng)估、危險(xiǎn)度分組和治療決策中扮演重要角色。目前，評(píng)估MRD陰性/陽(yáng)性的閾值多定為0.1%，檢測(cè)手段主要有流式細(xì)胞術(shù)（Flowcytometry）和分子學(xué)生物學(xué)（Molecularbiology）兩大類(lèi)。在分子學(xué)檢測(cè)方面，ELN2021版指南推薦：實(shí)時(shí)熒光定量PCR（qRT-PCR）或數(shù)字PCR（dPCR）定量監(jiān)測(cè)PML::RARα、RUNX1::RUNXT1、CBFβ::MYH11融合基因或NPM1TypeA突變是AML分子學(xué)MRD監(jiān)測(cè)的首選手段。然而，約40%~50%AML患者無(wú)上述四種特異性分子Marker，WT1mRNA過(guò)表達(dá)（overexpression）檢測(cè)或許是這類(lèi)AML分子學(xué)MRD監(jiān)測(cè)的一種選擇。在臨床實(shí)踐中，如何理解WT1mRNA定量結(jié)果？WT1mRNA過(guò)表達(dá)的閾值是多少？WT1mRNA定量值的增高一定代表復(fù)發(fā)嗎？WT1mRNA和其它分子Marker（如PML::RARα、RUNX1::RUNXT1、CBFβ::MYH11融合或NPM1突變等）定量檢測(cè)有何區(qū)別？WT1基因位于染色體11p13，編碼一種轉(zhuǎn)錄因子蛋白，在細(xì)胞發(fā)育和存活中發(fā)揮重要作用，其首先在Wilms’tumor（腎母細(xì)胞瘤）中被發(fā)現(xiàn)，故以此命名。造血系統(tǒng)中，WT1基因主要在CD34+造血干/祖細(xì)胞（即幼稚細(xì)胞）中表達(dá)，在正常骨髓或外周血中可檢測(cè)到微量WT1mRNA。在AML或進(jìn)展期MDS中，幼稚細(xì)胞顯著增多，故WT1mRNA定量值異常增高（即WT1過(guò)表達(dá)）。利用這一特性，可監(jiān)測(cè)WT1mRNA定量值波動(dòng)來(lái)預(yù)測(cè)AML復(fù)發(fā)等。WT1mRNA定量檢測(cè)方法：在AML中，WT1基因突變可發(fā)生于編碼區(qū)全長(zhǎng)，易叢集于exon7和exon9，以無(wú)義突變和移碼突變?yōu)橹鳌T1突變可導(dǎo)致WT1mRNA和定量引物或探針無(wú)法順利結(jié)合，導(dǎo)致WT1定量檢測(cè)假陰性結(jié)果。為便于不同實(shí)驗(yàn)室結(jié)果比對(duì)和降低假陰性率，2009年ELN分析比對(duì)9種不同檢測(cè)方案后，公布WT1mRNA定量檢測(cè)的最佳方案，qRT-PCR引物和探針設(shè)計(jì)如下（VanDijk,etal）：正向引物5'-CGCTATTCGCAATCAGGGTTA-3'，反向引物5'-GGGCGTGTGACCGTAGCT-3'，探針5'-FAM-AGCACGGTCACCTTCGACGGGA-TAMRA-3'。WT1mRNA過(guò)表達(dá)閾值：WT1mRNA在正常骨髓或外周血中較低水平表達(dá)，在AML或進(jìn)展期MDS中過(guò)表達(dá)（overexpression）。WT1過(guò)表達(dá)的閾值（threshold）是多少呢？即WT1mRNA定量大于何值預(yù)示復(fù)發(fā)可能？不同實(shí)驗(yàn)室或AML治療不同階段，這一閾值可能不同。目前，被普遍認(rèn)可的WT1過(guò)表達(dá)閾值是ELN2009標(biāo)準(zhǔn)：骨髓標(biāo)本中，WT1mRNA＞250WT1copies/104ABLcopies（2.5%）；外周血標(biāo)本中，WT1mRNA＞50WT1copies/104ABLcopies（0.5%）。WT1mRNA監(jiān)測(cè)在AML中預(yù)測(cè)復(fù)發(fā)或危險(xiǎn)度分組：在初診AML中，WT1mRNA過(guò)表達(dá)陽(yáng)性率約70%~90%。AML使用WT1mRNA作為MRD監(jiān)測(cè)Marker時(shí)，應(yīng)在初診時(shí)進(jìn)行WT1mRNA定量檢測(cè)，初診WT1mRNA未過(guò)表達(dá)的AML不可采用此方法監(jiān)測(cè)MRD。2009年，CilloniD等將治療前WT1mRNA＞200%的AML根據(jù)誘導(dǎo)緩解后WT1mRNA降低程度分為≥2log組（即100倍）和＜2log組，結(jié)果表明：＜2log組AML患者5年累積復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)顯著增高（75%vs40%，P=0.004）。2013年，NomdedéuJF,etal（Leukemia2013）回顧性分析584例原發(fā)AML病例數(shù)據(jù)，評(píng)估骨髓中WT1mRNA表達(dá)水平和AML危險(xiǎn)度分組（riskstratification）的關(guān)系，結(jié)果表明：①在AML初診時(shí)，以WT1mRNA定量50.65%為閾值，可將AML分為預(yù)后不同的兩組，總生存率（OS）44%vs36%（P=0.023）、無(wú)白血病生存率（LFS）47%vs36%（P=0.038）、累積復(fù)發(fā)率（CIR）37%vs47%（P=0.043）。②在AML誘導(dǎo)治療后（post-induction），以WT1mRNA定量水平不同，分為預(yù)后不同的三組：Group0（＜0.175%）OS59%，LFS59%，CIR26%；Group1（0.176%~1.705%）OS48%，LFS41%，CIR45%；Group2（＞41.705%）OS23%，LFS19%，CIR68%。③在AML強(qiáng)化治療后（post-intensification），以WT1mRNA定量水平不同，分為預(yù)后不同的三組：GroupA（＞1%）OS30%，LFS24%，CIR72%；GroupB（0.1%~1%）OS59%，LFS46%，CIR45%；GroupC（＜0.1%）OS72%，LFS65%，CIR25%。WT1mRNA檢測(cè)在MDS中應(yīng)用：MDS是一組異質(zhì)性較強(qiáng)的疾病，不同亞型MDS中幼稚細(xì)胞占比區(qū)別較大，WT1表達(dá)情況也不同。在MDS中，WT1mRNA過(guò)表達(dá)陽(yáng)性率50%，更易見(jiàn)于進(jìn)展期或高危組MDS。2019年，Rautenbergetal.（BloodCancerJournal.2019）等分析94例MDS初診外周血WT1mRNA表達(dá)數(shù)據(jù)，研究其在MDS中的應(yīng)用價(jià)值，以外周血WT1mRNA定量0.5%為閾值，結(jié)果表明：①57%MDS患者發(fā)生WT1mRNA過(guò)表達(dá)，高危組MDS或進(jìn)展期MDS（如MDS-IB1/2）更易發(fā)生。②WT1mRNA過(guò)表達(dá)組MDS患者有更差的PFS、OS和LFS。全文小結(jié)：1.WT1基因主要在CD34+造血干/祖細(xì)胞（即幼稚細(xì)胞）中表達(dá)，在正常骨髓或外周血中可檢測(cè)到低水平WT1mRNA。在AML和進(jìn)展期或高危組MDS中，幼稚細(xì)胞會(huì)異常增多，導(dǎo)致WT1mRNA過(guò)表達(dá)，利用這一特性，可用于監(jiān)測(cè)MRD、預(yù)測(cè)復(fù)發(fā)和危險(xiǎn)度分組等。2.WT1過(guò)表達(dá)閾值尚未統(tǒng)一，目前多采用ELN2009標(biāo)準(zhǔn)：骨髓標(biāo)本中，WT1mRNA＞250WT1copies/104ABLcopies（2.5%）；外周血標(biāo)本中，WT1mRNA＞50WT1copies/104ABLcopies（0.5%）。3.AML使用WT1mRNA作為MRD監(jiān)測(cè)Marker時(shí)，應(yīng)在初診時(shí)進(jìn)行WT1mRNA定量檢測(cè)，初診WT1mRNA未過(guò)表達(dá)（約10%~30%）的AML不可采用此方法，且使用外周血標(biāo)本動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)更佳。4.采用WT1mRNA作為MRD監(jiān)測(cè)Marker僅是備選方案，優(yōu)先級(jí)低于PML::RARα、RUNX1::RUNXT1、CBFβ::MYH11融合或NPM1突變。5.WT1mRNA定量監(jiān)測(cè)MRD時(shí)，有較高的假陰性和假陽(yáng)性，即WT1mRNA過(guò)表達(dá)陽(yáng)性不代表一定復(fù)發(fā)，陰性也不代表一定緩解，應(yīng)結(jié)合其它手段綜合分析。6.監(jiān)測(cè)MRD時(shí)，PML::RARα、RUNX1::RUNXT1、CBFβ::MYH11融合或NPM1突變等Marker代表的是確定性，即它們和白血病細(xì)胞有較高的一致性。然而，WT1mRNA定量代表的是可能性，即它的過(guò)表達(dá)，預(yù)示存在白血病細(xì)胞的可能，當(dāng)然WT1mRNA定量值越高，這種可能性越強(qiáng)。（選自本人微信公眾號(hào)HematoHub）04月18日
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李登舉主任醫(yī)師 武漢同濟(jì)醫(yī)院 血液內(nèi)科 一、診斷篇：如何確診AML？1.血常規(guī)檢查（第一道篩查）通俗理解：抽血查“血細(xì)胞數(shù)量”。AML患者的血常規(guī)常顯示：白細(xì)胞異常增高或降低（正常4000-10000/μL）。紅細(xì)胞和血小板減少（導(dǎo)致貧血、易出血）。家屬疑問(wèn)：血常規(guī)異常就是白血病嗎？答：不一定！需進(jìn)一步做骨髓穿刺確認(rèn)。2.骨髓穿刺（確診核心步驟）過(guò)程：用細(xì)針從髂骨抽取少量骨髓液（局麻下操作，疼痛感類(lèi)似打針）。關(guān)鍵檢查：形態(tài)學(xué)：顯微鏡下觀察，若“原始幼稚細(xì)胞≥20%”可確診AML。流式細(xì)胞術(shù)：通過(guò)標(biāo)記蛋白區(qū)分癌細(xì)胞類(lèi)型（如AMLvs淋巴細(xì)胞白血?。?。基因和染色體檢測(cè)：查是否有特定突變（如FLT3、NPM1等），指導(dǎo)治療和預(yù)后。3.為何要做基因檢測(cè)？分型：AML有數(shù)十種亞型，基因變異決定“惡性程度”和“治療方案”。預(yù)后：如攜帶TP53突變提示療效差，需更積極治療（如移植）。二、治療篇：AML怎么治？風(fēng)險(xiǎn)和收益如何？治療原則：快速消滅白血病細(xì)胞，分階段治療（誘導(dǎo)緩解→鞏固→維持/移植）。1.誘導(dǎo)緩解治療（第一階段：全力“清零”癌細(xì)胞）方案：高強(qiáng)度化療（俗稱“7+3”方案）。高齡或虛弱患者會(huì)調(diào)整方案和具體用藥。作用：清除骨髓中95%以上的白血病細(xì)胞，恢復(fù)正常造血。風(fēng)險(xiǎn)與應(yīng)對(duì)：骨髓抑制：化療后1-2周，血細(xì)胞降至最低（易感染、出血）。應(yīng)對(duì)：考慮住層流病房、輸血小板、用升白針、預(yù)防性抗生素。臟器損傷：心臟、肝臟毒性，需定期監(jiān)測(cè)。必要性：不治療，AML患者生存期僅數(shù)周至數(shù)月；化療后70%-80%可達(dá)緩解。2.鞏固治療（第二階段：防止復(fù)發(fā)，乘勝追擊）方案：化療鞏固：2-4個(gè)療程（如大劑量阿糖胞苷）。靶向治療（如有特定基因突變）：FLT3突變→用“吉瑞替尼”；IDH1/2突變→用“艾伏尼布”。造血干細(xì)胞移植（高?；驈?fù)發(fā)患者）。選擇依據(jù)：年齡、基因風(fēng)險(xiǎn)、身體狀態(tài)（如＞60歲可能降低化療強(qiáng)度）。3.造血干細(xì)胞移植（高風(fēng)險(xiǎn)但可能治愈）適用人群：高?；蛐停ㄈ鏣P53突變）、化療后未緩解或復(fù)發(fā)者。過(guò)程：預(yù)處理：超大劑量化療/放療，徹底清除殘留癌細(xì)胞（但會(huì)摧毀自身骨髓）?；剌敻杉?xì)胞：來(lái)自配型成功的供者（異體移植）或自身（自體，AML較少用）。風(fēng)險(xiǎn)：排異反應(yīng)（GVHD）：供體細(xì)胞攻擊患者器官（如皮膚、肝臟、腸道）。感染：免疫重建需數(shù)月，期間易發(fā)生嚴(yán)重感染。必要性：對(duì)高?；颊撸浦部蓪?年生存率從＜10%提升至30%-50%。三、常見(jiàn)困惑解答1.治療副作用這么大，能否不治療？明確回答：AML進(jìn)展極快，不治療生存期極短（中位生存僅2個(gè)月）?；熾m痛苦，但現(xiàn)代支持治療（輸血、抗感染）已顯著降低風(fēng)險(xiǎn)。2.靶向藥和化療哪個(gè)好？聯(lián)合使用：靶向藥（如維奈克拉）常與低劑量化療聯(lián)用，尤其適合老年體弱患者。3.CAR-T細(xì)胞治療有用嗎？現(xiàn)狀：AML的CAR-T仍在臨床試驗(yàn)階段，療效不如在淋巴白血病中顯著，可關(guān)注臨床入組機(jī)會(huì)。4.治療后為何還會(huì)復(fù)發(fā)？原因：殘留的“白血病干細(xì)胞”未被清除，或癌細(xì)胞產(chǎn)生耐藥性。復(fù)發(fā)后需換方案或盡快移植。四、總結(jié)：風(fēng)險(xiǎn)與希望并存必要性：AML治療風(fēng)險(xiǎn)高，但放棄治療幾乎等于放棄生存機(jī)會(huì)。可行性：60歲以下患者通過(guò)化療+移植，5年生存率可達(dá)40%-50%；老年患者通過(guò)低強(qiáng)度治療（如阿扎胞苷+維奈克拉），中位生存期可延長(zhǎng)至1-2年。關(guān)鍵建議：確診后盡快到血液專(zhuān)科醫(yī)院治療。治療期間嚴(yán)格預(yù)防感染（戴口罩、避免生食）?；驒z測(cè)結(jié)果指導(dǎo)個(gè)體化治療，勿盲目比較他人方案。希望提示：隨著靶向藥、免疫療法的突破，AML正在從“絕癥”轉(zhuǎn)為“可控制甚至治愈”的疾病。積極治療，未來(lái)可期！注：具體方案需由血液科醫(yī)生根據(jù)患者情況制定，本文僅供參考。02月07日239
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朱雨主任醫(yī)師 江蘇省人民醫(yī)院 血液內(nèi)科 如何定義急性白血??？急性白血病呢？它和慢性白血病的區(qū)別主要在于起病比較急，那么我們從醫(yī)學(xué)上診斷的話呢，急性白血病的診斷是需要做骨髓檢查的。 那么在我們骨髓形態(tài)或者是免疫分型的這個(gè)檢查呀，原始和幼稚細(xì)胞達(dá)到20%以上，我們就可以把這個(gè)患者診斷成急性白血病了。急性白血病的常見(jiàn)癥狀有哪些？急性白血病最常見(jiàn)的癥狀就是貧血、出血，組織和器官浸潤(rùn)以及感染。那么我們最常見(jiàn)的，臨床上最常見(jiàn)的這個(gè)癥狀呢，實(shí)際上是各種各樣的感染和出血。我們可以看到患者通過(guò)發(fā)熱，一些感染相關(guān)的癥狀，比如說(shuō)咳嗽、咳痰呀，或者是皮膚軟組織的感染來(lái)就診。那么另外呢，就是在這個(gè)出血的表現(xiàn)上面，也是非常有特征性的。 鼻出血，牙齦出血，或者是女性朋友的月經(jīng)增多，遷延不愈，這種情況呢，就需要及時(shí)的警惕這個(gè)疾病。另外的話呢，貧血，貧血也是很多的，這個(gè)急性白血病患者起病的時(shí)候有的，那么因?yàn)樨氀陌Y狀輕重不等，所以病人呢，他的這個(gè)貧血表現(xiàn)也是各不相同的，很多患者呢，他會(huì)有頭暈乏力，爬樓后氣喘這樣的一個(gè)表現(xiàn)，那么通過(guò)血常規(guī)檢查呢，也能夠明確貧血的程度。 組織器官浸潤(rùn)，主要包括淋巴結(jié)腫大，干皮腫大，或者呢是皮膚軟組織啊，莫名其妙的會(huì)出2022年06月23日675
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關(guān)軍主治醫(yī)師 武漢市中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院 血液內(nèi)科 部分急性白血病患者發(fā)病時(shí)白細(xì)胞會(huì)顯著升高，甚至超過(guò)10萬(wàn)（100*10^9/L）。這種狀態(tài)是極其兇險(xiǎn)的，屬于血液科的急危重癥之一，患者隨時(shí)有可能發(fā)生呼吸衰竭、腦出血等危及生命。這種情況下，絕大部分條件許可的醫(yī)院血液科，都會(huì)建議做血細(xì)胞分離單采。 血細(xì)胞分離單采，顧名思義，就是用特殊的儀器把體內(nèi)多余的白細(xì)胞分離出來(lái)，防止這些白細(xì)胞（實(shí)際上也就是腫瘤細(xì)胞）堵在血管內(nèi)、侵蝕血管壁、栓塞臟器。但是由于其費(fèi)用較常規(guī)治療要高，存在一定的風(fēng)險(xiǎn)，有的患者及家屬猶豫遲疑，結(jié)果錯(cuò)過(guò)了最佳時(shí)機(jī)，最終需要上呼吸機(jī)、需要?dú)夤懿骞艿臅r(shí)而有之。 全世界頂尖專(zhuān)家在著名的blood期刊上發(fā)表的治療建議顯示，做白細(xì)胞分離單采，可以大大降低急性肺損傷、腫瘤溶解綜合征的發(fā)生率。 白細(xì)胞漲得太快、白細(xì)胞用化療藥打不下來(lái)，都需要考慮是否具備了細(xì)胞分離單采的時(shí)機(jī)。把經(jīng)費(fèi)花在刀刃上，在危急時(shí)刻需要做選擇的時(shí)候千萬(wàn)不要遲疑。2021年09月13日1463
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白駿恒主任醫(yī)師 長(zhǎng)治和平醫(yī)院 乳腺科 經(jīng)常有患者問(wèn)我，免疫組化單上明明Her-2為1+，為什么說(shuō)Her-2為陰性呢？這個(gè)問(wèn)題問(wèn)的很好，下面我為大家說(shuō)說(shuō)Her-2陰性與陽(yáng)性如何判定。 標(biāo)本經(jīng)過(guò)免疫組織化學(xué)檢測(cè)，檢測(cè)結(jié)果Her-2為0或1+，則直接判斷Her-2為陰性；如果Her-2為3+，則直接判斷Her-2為陽(yáng)性; 若免疫組織化學(xué)檢測(cè)Her-2為2+，還需再進(jìn)行FISH檢測(cè)以明確Her-2為陰性或陽(yáng)性。如果FISH檢測(cè)為陰性，判定Her-2為陰性；如果FISH檢測(cè)為陽(yáng)性，則判定Her-2為陽(yáng)性。 換句話說(shuō)，只有免疫組化檢測(cè)Her-2為2+時(shí)，才需要進(jìn)一步FISH檢測(cè)以明確Her-2為陰性或陽(yáng)性，其它情況則可直接判定Her-2狀態(tài)。2021年08月06日1272
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黃睿副主任醫(yī)師 南方醫(yī)科大學(xué)珠江醫(yī)院 血液科 急性髓系白血病診斷的時(shí)候，需要對(duì)骨髓進(jìn)行全面的檢測(cè)，包括涂片做形態(tài)學(xué)檢查、流式做免疫學(xué)檢查、FISH和染色體做細(xì)胞遺傳學(xué)檢查、白血病融合基因篩查、二代測(cè)序檢測(cè)。根據(jù)這些檢查結(jié)果，我們可以初步進(jìn)行危險(xiǎn)度分層，危險(xiǎn)度低的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)低，危險(xiǎn)度高的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)高，需要盡早進(jìn)行異基因造血干細(xì)胞移植。需要強(qiáng)調(diào)的是，危險(xiǎn)度低的患者，如果在治療過(guò)程中，治療反應(yīng)不好，沒(méi)有達(dá)到緩解，或者緩解深度不夠，危險(xiǎn)度就會(huì)相應(yīng)調(diào)整為高危。注：該表引用成人急性髓系白血?。ǚ羌毙栽缬琢＜?xì)胞白血?。┲袊?guó)診療指南（2017 年版）2021年06月06日2735
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唐旭東主任醫(yī)師 中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院西苑醫(yī)院 血液科 對(duì)于老年的啊，骨髓增生異常綜合征啊，我們發(fā)現(xiàn)有一部分患者在原始細(xì)胞高高高高，最后達(dá)到急性白血病的診斷標(biāo)準(zhǔn)之后，也就是MDS轉(zhuǎn)白之后并不是啊，出現(xiàn)那種立即的啊，血象下降，比如說(shuō)白細(xì)胞啊，比如說(shuō)血紅蛋白減少造成明顯貧血，血小板減少，造成出血啊，要求你去需要馬上化療，而是可能穩(wěn)定一段時(shí)間，這段時(shí)間可長(zhǎng)可短啊，有的患者能夠穩(wěn)定半年一年，有的患者甚至能夠穩(wěn)定好幾年啊，這種情況在臨床還是比較常見(jiàn)的像這些患者啊，就是老年的啊，骨髓增生異常綜合征轉(zhuǎn)化的急性白血病。 他就給我們中醫(yī)的應(yīng)用啊，正確的時(shí)間啊，所以我們?cè)谶@段時(shí)間在他的穩(wěn)定期可以服用中藥來(lái)提高患者的生活質(zhì)量。2020年06月20日1031
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黃睿副主任醫(yī)師 南方醫(yī)科大學(xué)珠江醫(yī)院 血液科 急性髓系白血病診斷的時(shí)候，需要對(duì)骨髓進(jìn)行全面的檢測(cè)，包括涂片做形態(tài)學(xué)檢查、流式做免疫學(xué)檢查、FISH和染色體做細(xì)胞遺傳學(xué)檢查、白血病融合基因篩查、二代測(cè)序檢測(cè)。根據(jù)這些檢查結(jié)果，我們可以初步進(jìn)行危險(xiǎn)度分層，危險(xiǎn)度分層決定后患者后續(xù)要不要做移植，以及做自體移植還是異體移植。另外，對(duì)于一些有特殊融合基因的患者，比如AML/ETO陽(yáng)性的患者，我們還要對(duì)融合基因進(jìn)行定量，以后對(duì)這個(gè)融合基因進(jìn)行PCR的分子學(xué)定量，評(píng)估治療效果。2020年03月15日1636
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吳彤主任醫(yī)師 北京高博博仁醫(yī)院 造血干細(xì)胞移植科 一，什么是移植后白血病復(fù)發(fā)？急性白血病是一種惡性腫瘤，現(xiàn)在唯一能治愈的手段是異基因造血干細(xì)胞移植，不過(guò)有些患者仍然在異基因造血干細(xì)胞移植術(shù)后會(huì)復(fù)發(fā)。什么叫做移植后白血病復(fù)發(fā)？通常意義講，復(fù)發(fā)有兩個(gè)層面：第一個(gè)層面是血液學(xué)復(fù)發(fā)。血液學(xué)復(fù)發(fā)是患者骨髓穿刺結(jié)果顯示，骨髓中原始細(xì)胞或者幼稚細(xì)胞比例加起來(lái)大于5%，即達(dá)到血液學(xué)復(fù)發(fā)的標(biāo)準(zhǔn)。第二是分子層面的復(fù)發(fā)，也就是殘留水平的復(fù)發(fā)。殘留水平的復(fù)發(fā)則是血液學(xué)的標(biāo)準(zhǔn)達(dá)不到，骨髓中原始細(xì)胞或者幼稚細(xì)胞比例小于5%，但是能夠監(jiān)測(cè)到患者殘留、融合基因水平異?；虺^(guò)一定界值，這樣的水平叫做分子層面復(fù)發(fā)。還有一些患者，在移植術(shù)后當(dāng)時(shí)所有的分子學(xué)的水平都已經(jīng)轉(zhuǎn)陰情況下，又再次出現(xiàn)了一些復(fù)發(fā)征象。當(dāng)我們檢查骨髓發(fā)現(xiàn)也有可能原來(lái)白血病細(xì)胞型或者系列發(fā)生轉(zhuǎn)化，發(fā)生其他類(lèi)型或系列的復(fù)發(fā)，這個(gè)也稱作復(fù)發(fā)。二，移植術(shù)后復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素有哪些？那么移植術(shù)后復(fù)發(fā)有哪些危險(xiǎn)因素呢？換句話說(shuō)，哪一些白血病移植術(shù)后容易復(fù)發(fā)呢？1. 首先，高危型急性白血病。初治時(shí)被定為高危險(xiǎn)程度的白血病，移植后復(fù)發(fā)可能性高。2. 合并髓外白血病易復(fù)發(fā)。白血病是血液系統(tǒng)的惡性腫瘤，只要在骨髓和血液系統(tǒng)之外的白血病全部都叫做髓外白血病，比如中樞神經(jīng)系統(tǒng)白血病，或者是任何皮膚軟組織的活檢發(fā)現(xiàn)的髓系肉瘤。3.常規(guī)治療效果不佳。初治時(shí)被沒(méi)有被評(píng)估高危型的患者，可能在經(jīng)過(guò)兩個(gè)非常標(biāo)準(zhǔn)化療以后，沒(méi)有達(dá)到預(yù)期完全緩解狀態(tài)，被劃為高危險(xiǎn)程度白血病，這種類(lèi)型的患者即使后期達(dá)到部分緩解或者完全緩解，移植術(shù)后復(fù)發(fā)幾率也是高的。4.在移植前怎樣都達(dá)不到完全緩解，或者部分緩解的患者，即通常意義上所說(shuō)在復(fù)發(fā)狀態(tài)下做移植，被稱作挽救性移植，這個(gè)情況下做移植復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)非常高。所以，在移植之前爭(zhēng)取患者達(dá)到完全緩解，再做移植才能達(dá)到更好移植術(shù)后療效。三，復(fù)發(fā)是移植術(shù)后的主要死亡原因嗎？近幾年的數(shù)據(jù)顯示，復(fù)發(fā)占移植術(shù)后死亡原因的前三名。在中國(guó)，移植術(shù)后死亡原因第一是感染，第二是移植術(shù)后的GVHD，第三是復(fù)發(fā)。復(fù)發(fā)作為移植術(shù)后死亡的三大原因之一，不容我們忽視。四，如何識(shí)別早期復(fù)發(fā)？需要監(jiān)測(cè)哪些臨床指標(biāo)？識(shí)別移植術(shù)后早期復(fù)發(fā)主要兩個(gè)檢查。1. 骨穿骨穿非常重要，一般移植術(shù)后的前3個(gè)月，1個(gè)月做1次骨穿。對(duì)于非常高?；颊呖赡芮鞍肽甓际?個(gè)月做1次；對(duì)于一般的患者，可能前3個(gè)月1個(gè)月做1次以后，以后3個(gè)月做1次，1年以后半年1次，持續(xù)到移植術(shù)后2年，如果持續(xù)到移植術(shù)后的2年，患者骨髓一直是非常好的狀態(tài)，患者本人沒(méi)有不適，白血病極少?gòu)?fù)發(fā)，基本認(rèn)為白血病治愈。早期骨穿檢查內(nèi)容有哪些呢？（1）首先，骨髓形態(tài)一定要做。評(píng)估骨髓增生程度包括紅系、白系、粒系、巨核系增生、比例、狀態(tài)及一些病理狀態(tài)下可能出現(xiàn)的細(xì)胞形態(tài)改變。（2）其次，檢查殘留標(biāo)志物。第一種是流式細(xì)胞檢測(cè)，根據(jù)白血病細(xì)胞表面標(biāo)記物，發(fā)現(xiàn)早期惡性的白血病克隆。另外一個(gè)非常重要的殘留標(biāo)志是融合基因，如果患者之前有表達(dá)某種融合基因，術(shù)后一定監(jiān)測(cè)融合基因，融合基因早期升高對(duì)早期殘留監(jiān)測(cè)非常有意義。此外，基因突變方式可以用來(lái)檢測(cè)殘留。受多種所限，以前認(rèn)為基因突變不能作為監(jiān)測(cè)移植術(shù)后的殘留標(biāo)志。隨著基因突變檢測(cè)技術(shù)的提高，基因突變方式可以用來(lái)監(jiān)測(cè)殘留。博仁醫(yī)院分子診斷實(shí)驗(yàn)室目前已經(jīng)開(kāi)展了該項(xiàng)技術(shù)，骨髓、腦積液、組織標(biāo)本都可以用基因突變來(lái)監(jiān)測(cè)殘留。2. 供受者的植入嵌合率供受者的植入嵌合率是除骨穿以外，最重要的監(jiān)測(cè)殘留手段。除監(jiān)測(cè)骨髓中供受者嵌合率之外，還要做外周血的CD3細(xì)胞、和CD56細(xì)胞的嵌合率監(jiān)測(cè)，其中CD3細(xì)胞主要提示T淋巴細(xì)胞的嵌合，CD56細(xì)胞主要提示NK細(xì)胞的嵌合。所有嵌合率都可以早期提示，供者細(xì)胞患者體內(nèi)的占的成分比例是多少。我們現(xiàn)在發(fā)現(xiàn)有一些患者，移植術(shù)后早期各方面指標(biāo)較好，骨髓的嵌合率是100%情況下，外周血的CD3嵌合率只能達(dá)到70%~80%，像這樣的患者如不能移植后早期發(fā)現(xiàn)嵌合比例下降，很可能發(fā)生移植排斥繼而白血病復(fù)發(fā)。五，如何早期預(yù)防移植后復(fù)發(fā)？1. 靶向藥對(duì)一些前期有治療靶點(diǎn)靶向藥物的患者，在患者整個(gè)恢復(fù)比較好狀態(tài)下，可以提前加入靶向藥物。達(dá)到提前預(yù)防復(fù)發(fā)的目的。2. 早期減、停免疫抑制劑 對(duì)于沒(méi)有靶向藥物的高危型白血病患者，在移植術(shù)后可能會(huì)早期緩慢地減、停免疫抑制劑。但是需要在醫(yī)生嚴(yán)密的監(jiān)測(cè)下進(jìn)行。3. 提前預(yù)防性做DLIDLI是供者淋巴細(xì)胞輸注的簡(jiǎn)稱，有時(shí)我們采集干細(xì)胞時(shí)，會(huì)凍存一部分淋巴細(xì)胞，但是由于是供者淋巴細(xì)胞，可以誘發(fā)患者體內(nèi)移植物抗宿主病（GVHD）的反應(yīng)，所以說(shuō)它是一個(gè)雙刃劍。白血患者移植后基因水平復(fù)發(fā)時(shí)，可能單純的應(yīng)用DLI這種方法，來(lái)控制患者基因水平復(fù)發(fā)，但是由于它有增強(qiáng)患者體內(nèi)急性移植物抗宿主病的風(fēng)險(xiǎn)，所以是否預(yù)防性用DLI現(xiàn)在臨床上沒(méi)有確切的定論，可能具體情況具體分析。哪些患者DLI可能有效？通過(guò)長(zhǎng)期臨床觀察和隨訪發(fā)現(xiàn)，對(duì)于急性髓系白血病的患者，慢性髓系白血病患者，DLI有一定療效的。但是對(duì)于淋系白血病患者，DLI效果不好的，甚至是無(wú)效的。所以對(duì)于復(fù)發(fā)的淋系白血病患者，絕大部分醫(yī)生不會(huì)首選DLI，但是對(duì)于髓系的可能會(huì)。4. 化療+DLI如果患者發(fā)生了分子層面的復(fù)發(fā)，我們可以用DLI，如果已經(jīng)到血液層面復(fù)發(fā)，則要采取化療+供者淋巴細(xì)胞輸注的方式。5. 新的藥物及治療手段有一些腫瘤細(xì)胞發(fā)生變異，用一些比較成熟或者是經(jīng)典方案可能是控制不住的。這時(shí)可以尋找一些新藥的幫助。一旦發(fā)現(xiàn)患者出現(xiàn)復(fù)發(fā)跡象，在重新評(píng)價(jià)骨髓狀況時(shí)需要做兩件事，第一是重新做基因突變，確定患者是否發(fā)生了新基因突變。博仁醫(yī)院分子診斷實(shí)驗(yàn)室可以篩查161種基因突變，這些基因突變給我們尋找靶向藥拿到一些依據(jù)。第二是腫瘤靶向藥物篩查。血液系統(tǒng)的腫瘤和實(shí)體瘤有一些治療是相通的，也就是說(shuō)我們可以借鑒實(shí)體瘤經(jīng)驗(yàn)，用一些實(shí)體瘤的治療靶向藥物治療血液系統(tǒng)腫瘤，這方面我們已經(jīng)有一些比較成功的經(jīng)驗(yàn)。此外，目前受到全球廣泛關(guān)注的CAR-T療法在治療血液系統(tǒng)腫瘤方面取得了非常好的療效，博仁醫(yī)院在CAR-T治療方面也取得了良好效果。所以還有一個(gè)新方式是利用流式的方法選擇CAR-T的靶點(diǎn)，之后使患者接受CAR-T治療，讓早期復(fù)發(fā)的患者，達(dá)到一個(gè)最好的治療療效。本文轉(zhuǎn)載自北京博仁醫(yī)院微信公眾號(hào)2019年11月12日11788
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