急性白血病

急性淋巴細胞白血病（下稱急淋白血?。┦莾和畛Ｒ姷膼盒阅[瘤，經(jīng)規(guī)范治療療效很好，目前5年生存率約為90%。?然而，與治療相關(guān)的遠期副作用較常見的，超過一半的康復(fù)者成年以后會發(fā)生一種以上的致殘或致死的慢性疾病。??一些可能的長期和慢性健康問題包括：心臟問題：如心肌病、心律失?；蚬跔顒用}疾病。生殖健康問題：如不孕、早熟或其他性發(fā)育問題。骨骼問題：如骨折、骨密度下降或生長障礙。第二腫瘤：如甲狀腺癌、乳腺癌或其他癌癥。內(nèi)分泌問題：如甲狀腺功能異常，生長激素缺乏或糖尿病。肺部問題：如肺功能減退。精神健康問題：如認知和學(xué)習(xí)障礙，抑郁、焦慮或創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙。?本文重點關(guān)注糖尿病。有資料顯示兒童急淋白血病康復(fù)者成年后患糖尿病的風(fēng)險增加，導(dǎo)致心血管疾病發(fā)生率和死亡率增加，甚至超過白血病治療期間出現(xiàn)的死亡。?患者康復(fù)多年以后出現(xiàn)糖尿病的風(fēng)險到底有多高？發(fā)生率與哪些因素有關(guān)？?最近，美國St.Jude兒童醫(yī)院的KirstenK.Ness教授團隊開展一項大規(guī)模臨床研究，回答上述問題。?發(fā)生率?該研究回顧性分析了1044例生存期≥10年并已成年的兒童急淋白血病康復(fù)者的糖尿病發(fā)生風(fēng)險。368例正常人群作為對照。?納入分析的全部白血病康復(fù)者的平均年齡為34歲。其中男性占51%，女性占49%。正常對照者年齡、性別比例與康復(fù)者相近。?在全部康復(fù)者中，78例患者出現(xiàn)2型糖尿病，發(fā)生率為7.5%，顯著高于正常人群糖尿病的發(fā)生率，后者發(fā)生率為3.8%。?在全部康復(fù)者中，具有糖耐量下降等糖尿病前期表現(xiàn)的患者高達26.5%，而正常人群的發(fā)生率只有18.5%。?危險因素?在兒童急淋白血病康復(fù)者中，隨著年齡的增大，糖尿病發(fā)生風(fēng)險增加。每增加一年，發(fā)生風(fēng)險增加1.05倍。?肥胖也是危險因素之一，當體重指數(shù)≥30kg/m2時，康復(fù)者的糖尿病發(fā)生風(fēng)險增加7.40倍。?由于急淋白血病患者的治療須使用大量腎上腺皮質(zhì)激素和門冬酰胺酶，這些藥物會導(dǎo)致10%~20%的患者在治療期間出現(xiàn)糖尿病，在初診年齡為15歲以上的患者更多見。?這種藥物誘發(fā)的糖尿病雖然是短暫的，但卻是患者成年后發(fā)生糖尿病的危險因素，發(fā)生率比無藥物相關(guān)糖尿病病史的患者高4.67倍。這些藥物可能損傷胰腺β細胞，導(dǎo)致患者有胰島素抵抗傾向。?而性別、種族、體育運動、教育水平、顱腦照射等等都與兒童急淋白血病康復(fù)者糖尿病發(fā)生無關(guān)。?防治方法?針對發(fā)生的危險因素，這種糖尿病是可以預(yù)防的。?例如，診斷年齡≥15歲的患兒使用門冬酰胺酶每增加1000IU/m2，其誘發(fā)的藥物相關(guān)糖尿病風(fēng)險增加1.12倍；診斷年齡<15歲的患兒使用地塞米松累積劑量每增加1000mg/m2，其誘發(fā)的藥物相關(guān)糖尿病風(fēng)險增加1.58倍。?因治療期間發(fā)生的藥物相關(guān)糖尿病與成年后的糖尿病發(fā)生有關(guān)，因此治療期間早期識別和干預(yù)這些藥物相關(guān)糖尿病有助于減少成年后的糖尿病的發(fā)生。?出現(xiàn)以下這些情況時，須警惕藥物相關(guān)糖尿病的發(fā)生:頻繁的尿頻和口渴:病人可能會經(jīng)常感到口渴，并且尿量可能增多。血糖水平增高:通過血糖監(jiān)測，可以確定血糖水平是否增高。體重下降:盡管食欲可能增加，但病人仍可能體重下降。疲勞和虛弱:由于身體不能有效地使用糖，病人可能會感到疲勞和虛弱。視覺模糊:高血糖可以影響眼球的形狀和能力，導(dǎo)致視覺模糊。?當出現(xiàn)藥物相關(guān)糖尿病時，須采取以下措施進行干預(yù):血糖監(jiān)測:定期監(jiān)測血糖水平。調(diào)整藥物:如果確診為藥物引起的糖尿病，可能需要調(diào)整或更換引起高血糖的藥物。飲食和鍛煉:通過合理飲食和鍛煉來控制血糖。胰島素治療:在某些情況下，可能需要胰島素來控制血糖。?特別要注意的是，女性康復(fù)者中妊娠期糖尿病發(fā)生率為6.43%，她們當中有37.5%在治療期間發(fā)生過藥物相關(guān)糖尿病。因此這些患者在懷孕期間須重點監(jiān)測糖尿病的發(fā)生。?有人建議采用2型糖尿病的治療藥物二甲雙胍來預(yù)防具有高危因素的康復(fù)者的糖尿病的發(fā)生，目前已有臨床研究正在評估其有效性。?與正常人群一樣，健康的生活方式以及控制體重增長可預(yù)防急淋白血病康復(fù)者糖尿病的發(fā)生。?可能有用的建議包括以下幾個方面。?飲食建議：平衡膳食：強調(diào)吃多種食物，特別是全谷物、新鮮的蔬菜和水果。減少糖分攝入：減少添加糖的食品和飲料，如糖分高的零食、甜飲料等?？刂品萘浚鹤⒁馐澄锏姆萘浚苊膺^度進食。?鍛煉與體育活動：規(guī)律鍛煉：建議每周進行至少150分鐘的中度強度有氧運動或75分鐘的高強度有氧運動。多樣化活動：包括有氧運動、肌肉鍛煉和柔韌性訓(xùn)練。定期體檢：常規(guī)檢查：定期進行體重、血壓和血糖等檢測。遵循醫(yī)生建議：根據(jù)醫(yī)生建議，定期進行深入的健康檢查。心理健康：由于白血病治療可能帶來的心理負擔(dān)，考慮尋找心理治療師或心理咨詢。?避免吸煙和過度飲酒：這些都可能增加糖尿病和其他慢性疾病的風(fēng)險。?教育與意識：了解糖尿病的癥狀和風(fēng)險因素，這樣可以早期發(fā)現(xiàn)和治療。?總的來說，隨著兒童急淋白血病康復(fù)者的增多，成年后出現(xiàn)糖尿病的患者會越來越多，不容忽視。針對其發(fā)生危險因素，這種并發(fā)癥可以有效預(yù)防或及早干預(yù)，避免出現(xiàn)嚴重后果。

白血病是西醫(yī)的病名，西醫(yī)認為是一種造血系統(tǒng)的惡性腫瘤，俗稱“血癌”。此癥患者的血液中有某種白細胞的增生，并在骨髓中出現(xiàn)大量不成熟的異常細胞，并浸潤到周圍血液和組織中。白血病的主要臨床表現(xiàn)有（1）貧血；（2）出血；（3）發(fā)熱；（4）肝脾和淋巴結(jié)腫大；（5）齒齦、舌和口腔牙齦潰瘍；（6）皮膚皰疹、紫斑；（7）骨痛，尤以胸骨較明顯。白血病的治療主要包括化療、靶向藥物治療、免疫治療、異基因造血干細胞移植，以及被大眾嚴重忽視的中醫(yī)藥治療。公眾是否相信中醫(yī)能治療白血??？患者用行動給出了答案，絕大部分患者都接受現(xiàn)代醫(yī)學(xué)治療。極少部分患者因各種原因來尋求中醫(yī)治療，比如有的患者看見隔壁床位的病人突然走了，有的患者因為各種西藥無效，有的患者不認可現(xiàn)代醫(yī)療方法，也有的患者基本放棄治療而來喝中藥試試。因此，白血病患者能主動尋求中醫(yī)藥治療的，人數(shù)并不多，這是個問題。中醫(yī)到底能否治療白血??？這個需要臨床實踐了檢驗，作為一個臨床中醫(yī)師，只有拿出有臨床療效的病例，患者才會相信；病例數(shù)越多，患者才會越相信。這就是星星之火，可以燎原。AML-M1自體造血干細胞移植后的中醫(yī)治療一、病史特點：1.患者，男性，27歲2.2017年12月因發(fā)熱、肛周膿腫就診發(fā)現(xiàn)血三系降低，白細胞計數(shù)2.9109/L,中性粒細胞絕對值0.29109/L，血紅蛋白101g/L,血小板計數(shù)107109/L，3.骨髓穿刺檢查：原始細胞站76.5%，診斷為急性髓系細胞白血?。ˋML-M1）。二：治療經(jīng)過第一療程：2017年9月6日分別予以IA方案化療。第二療程：2017年10月1日分別予以IA方案化療。2017-12-05骨髓常規(guī)示：原始細胞2%，早幼粒細胞2.5%。第三療程：2017年12月17行FLAG方案化療。2017年12月25日行腰椎穿刺+鞘內(nèi)化療，腦脊液常規(guī)、腦脊液三定、腦脊液找幼稚細胞未見明顯異常。2018年1月16日骨髓常規(guī)示：原始粒細胞占1.5%，早幼粒細胞2.5%。第四療程：2018年1月17再次FLAG方案化療第五療程：2018年3月9日阿糖胞苷3Gq12hd1-3+VP-16100mgd1-3化療第六療程：2018年4月20日行MA（Ara-C+米托蒽醌）方案化療2018年06月19行外周干細胞采集，過程順利。2018年9月1日行白消安+CTX方案預(yù)處理2018年9月7日行自體造血干細胞移植2018年10月19骨髓常規(guī)：原始細胞0.5%，早幼粒細胞6.5%，1.有骨髓小粒。2.骨髓有和細胞增生活躍，粒紅比倒置、3.粒系增生減低占37.5%，早幼粒比例增高，形態(tài)大致正常。6。閱全片堿巨核細胞5個，血小板呈散在分布，數(shù)量明顯減少。查：白細胞計數(shù)1.7109/L,中性粒細胞絕對值0.29109/L，血紅蛋白61g/L,血小板計數(shù)14109/L患者移植后精神狀態(tài)差，神疲乏力，血三系低下，舌質(zhì)淡胖苔白，脈細。一直服用中藥治療后一年，所有指標恢復(fù)正常。討論分析：1.這個病例是一例低危型的急性髓系白血病，常規(guī)化療并予以自體造血干細胞移植后，血三系恢復(fù)比較慢。對于這種情況，西藥使用就比較為難，中醫(yī)辨證治療的優(yōu)勢就非常明顯，患者到目前已6年，一直間斷服用中醫(yī)治療，身體健康，正常上班2.對醫(yī)生的信任，是患者的能力；以性命相托，患者也需要魄力。對于醫(yī)生，是一種擔(dān)當，勇氣和救治的能力。除非具有超能力，醫(yī)生也不確定所做的任何事情是否可以真正幫助患者。醫(yī)生可以出于一片好心，鼓勵病患服用某種藥物，但你永遠不知道它真的會有幫助還是會讓情況變得更糟?；颊叩牡慕】禒顩r或許看似明顯好轉(zhuǎn)，但就長遠而言，卻有可能具有毀滅性的副作用—反過來的情況也有可能發(fā)生。醫(yī)乃仁術(shù)，就醫(yī)生提供的治療而言，最重要的是醫(yī)者的動機。如果醫(yī)者有一顆善良的心和令人愉快的微笑，如果溫暖熱情且謙恭慈悲，如果醫(yī)者真心希望改善患者的病情或死亡，患者都會感激醫(yī)生為他們做的一切。3.由于白血病是一個近代出現(xiàn)的疾病，可供參考的資料并不多，利用中醫(yī)的多種方法和工具，在治療過程中藥精準辨證，對于低危型白血病的后續(xù)治療，值得研究和探索，讓患者更多獲益。

1.治療后反應(yīng)重的部位即刻進行冷敷，減輕紅腫及不適2.治療后一般可正常輕柔洗臉，如有結(jié)痂，清水洗臉，水溫宜冷不宜熱，冬季避免烤電暖器或靠近高溫物體3.治療后建議3天后再化妝。如結(jié)痂等?痂皮脫落?后?再?化?妝?。（彩妝及卸?妝?易?破?壞?皮?膚?屏障）4.1周內(nèi)每天使用醫(yī)用修復(fù)貼敷料，正常每天1片，每次半小時，如皮膚敏感，縮短時間至20分鐘以內(nèi)，多涂潤膚霜（潔面或敷完面膜后，需皮膚完全干燥后再涂面霜或乳液），避免劇烈運動、桑拿、去角質(zhì)等皮膚護理及更換護膚品5.治療后1個月內(nèi)注意防曬，建議物理防曬如戴帽子、撐傘、戴口罩。（治療后皮膚對紫外線敏感性增加，易導(dǎo)致色素沉著）6.如出現(xiàn)結(jié)痂，不要用手摳撕，讓其自然脫落，可以減少色沉發(fā)生。????

移植后復(fù)發(fā)，分為血液學(xué)復(fù)發(fā)和微小殘留病灶（MRD）復(fù)發(fā)。血液學(xué)復(fù)發(fā)為骨髓原始細胞大于5%。微小殘留病灶復(fù)發(fā)為骨髓原始細胞小于5%，但是MRD由原來的陰性轉(zhuǎn)為陽性，或原來陽性的基礎(chǔ)上，定量增加10倍。AML異體移植后復(fù)發(fā)，沒有標準治療，總體上建議優(yōu)先選擇臨床試驗，如果沒有合適的臨床試驗參加，可以采用化療、靶向藥物治療、化療或靶向藥物治療聯(lián)合供者淋巴細胞輸注（DLI）、二次移植。國際骨髓移植研究組分析了1788名異體移植后復(fù)發(fā)的患者。有70%左右患者接受了治療，37%采用化療，11%選擇DLI加或不加化療，21%接受二次移植?？傮w1年的生存是23%，3年的生存分別是4%（移植至復(fù)發(fā)時間小于6個月）、12%（移植至復(fù)發(fā)時間為6個月至2年）、26%（移植至復(fù)發(fā)時間為2-3年）、38%（移植至復(fù)發(fā)時間大于3年）。接受DLI及二次移植的患者生存優(yōu)于單純化療的患者。接受DLI的患者和接受二次移植的患者，中位生存分別為7個月和12個月。另一項研究分析了251名兒童及年輕白血病患者（二次移植的中位年齡是11歲）接受二次移植的臨床結(jié)局。如果患者在二次移植之前能獲得完全緩解，2年無白血病生存為33%，二次移植前不緩解，2年無白血病生存為19%。新型靶向藥物的治療，比如維奈克拉、艾伏尼布、吉瑞替尼等，為移植后復(fù)發(fā)患者帶來了新的治療選擇。根據(jù)2022年美國血液病學(xué)年會美國南佛羅里達癌癥中心單中心回顧性數(shù)據(jù)（摘要538），移植后復(fù)發(fā)的51例患者接受維奈克拉+去甲基化藥物（阿扎胞苷或地西他濱），緩解率為46%，NPM1、IDH1/2、FLT3-ITD突變的患者緩解率更高。4人接受了后續(xù)的供者淋巴細胞輸注，2人接受了2次移植，緩解的患者中位生存為19.7個月。如果是MRD陽性復(fù)發(fā)，初步數(shù)據(jù)顯示接受維奈克拉+阿扎胞苷緩解率和無緩解生存更高（數(shù)據(jù)未發(fā)表）。

急性髓系白血病是最常見的白血病類型，雖然是惡性疾病，但是屬于可治愈疾病。一部分患者通過規(guī)范的治療，有希望得到治愈，并且回歸社會。已經(jīng)有眾多的急性髓系白血病患者，通過珠江醫(yī)院血液科規(guī)范的治療，得到治愈。但是也要注意到，并不是所有的患者都可以達到治愈的目標。充分了解這個疾病、積極配合治療，是獲得治愈的前提條件。以下是急性髓系白血病患者需要知道的十件事。（本文適用于年齡小于60歲的患者，60歲以上患者請閱讀“老年急性髓系白血病的治療”。）一、知道自己的疾病危險度分層。急性髓系白血病患者在初次診斷的時候，必須做完整的MICM分型。除了骨髓涂片，還需要做流式細胞學(xué)、融合基因、基因突變、染色體檢查，這些檢查一般需要2周時間。根據(jù)這些檢查結(jié)果，患者可以初步知道自己的危險度分層：低危、中危和高危。危險度指的是不做移植，只做化療的復(fù)發(fā)風(fēng)險。這個只是第一次的危險度分層，根據(jù)化療效果的評估，還會做危險度的調(diào)整。比如，一個低危的患者，治療效果不理想，就會調(diào)整為高危。危險度的判斷對于患者緩解后是采用化療、自體移植，還是異體移植是非常重要的。二、如何根據(jù)危險度決定是否需要移植？低?；颊咭话悴恍枰霎惢蛟煅杉毎浦?，緩解后做化療或化療+自體移植，在珠江醫(yī)院，醫(yī)生一般會建議化療+自體移植。但是，如果治療反應(yīng)不好，白血病微小殘留病灶（MRD）不達標的患者，危險度分層會調(diào)整為高危，這部分患者同樣需要做異體移植。中?；颊呖梢赃x擇化療、自體移植、異體移植，但是大數(shù)據(jù)分析顯示異體移植長期生存最好。高?；颊弑仨氁霎愺w移植，不可以選擇只做化療，或自體移植。三、確診以后首次化療采取什么方案？不管后續(xù)是需要做自體移植，還是異體移植，第一步都需要接受誘導(dǎo)治療。傳統(tǒng)的誘導(dǎo)治療是化療，近年來靶向治療作為誘導(dǎo)緩解率高，安全性好。伊達比星（去甲氧柔紅霉素）聯(lián)合阿糖胞苷的聯(lián)合化療是珠江醫(yī)院的標準化療方案。第一次化療的目標是要達到完全緩解，完全緩解指的是骨髓原始細胞小于5%，外周血看不到原始細胞，而且外周血計數(shù)恢復(fù)正常。完全緩解的評估通常在化療結(jié)束后2-3周，血象恢復(fù)后，進行骨髓穿刺來評估。通常初發(fā)的急性髓系白血病兩個療程獲得完全緩解的概率是60-80%。新型靶向藥物治療方案為維奈克拉+阿扎胞苷。緩解率為60-80%，安全性較好，嚴重并發(fā)癥較少。通常在治療的第21-28天進行骨穿來評估首次治療的效果。還有一個方案是化療聯(lián)合維奈克拉，緩解率在90%左右，肺炎、血流感染發(fā)生率30%左右。選擇哪一個方案作為誘導(dǎo)治療，是根據(jù)患者年齡、體能情況等綜合進行判斷。四、化療有哪些并發(fā)癥？髓系白血病的化療，最主要的并發(fā)癥是骨髓抑制期發(fā)生的感染、貧血和出血。骨髓抑制期出現(xiàn)在化療結(jié)束以后，通常持續(xù)2-3周左右，也有的患者，長達4-5周。髓系白血病的化療，一定有一段粒細胞缺乏期，也就是中性粒細胞小于0.510^9/L。這段時期非常容易合并感染?；颊咭龊们谑?，有痔瘡、肛裂的患者，要保持大便通暢，必要時可在便后用高錳酸鉀坐浴。通常我們會提前預(yù)防性給予抗細菌、抗真菌的治療。即便如此，大多數(shù)患者仍然會出現(xiàn)發(fā)熱。如果患者在粒細胞缺乏期發(fā)熱，應(yīng)該抽血培養(yǎng)，以及做相應(yīng)的微生物檢查，比如痰培養(yǎng)、大便培養(yǎng)，并且將抗生素升級為廣譜、強效抗生素，待度過粒細胞缺乏期、癥狀控制后，抗生素才可以停用。首次化療的并發(fā)癥較多，死亡率在5%左右，必須高度重視，做好防治工作，鞏固階段并發(fā)癥較少，但也不能掉以輕心。白血病的化療由于并發(fā)癥較多，需要在經(jīng)驗豐富的單位進行。經(jīng)過規(guī)范的并發(fā)癥防治，絕大多數(shù)患者可以安全度過骨髓抑制期。五、如何評估療效？移植前，我們會在每次化療后評估化療的療效。除了骨穿涂片，我們還會做流式檢測微小殘留病變（MRD）。對于融合基因AML-ETO、CBFβ-MYH11融合基因陽性或NPM1突變，采用PCR的方法檢測MRD，敏感性更好。其他融合基因陽性的患者，也可以做PCR定量，需要和流式結(jié)合來判斷MRD。此外，二次測序、數(shù)字PCR可以提供更多的MRD信息，根據(jù)患者的情況進行選擇。每個患者用哪一種方式進行MRD檢測，需要針對患者基因的特點個體化制定。六、達到完全緩解后還需要治療嗎？達到完全緩解以后，切不可停止治療，否則一定會復(fù)發(fā)。獲得緩解以后，一定要繼續(xù)做鞏固治療，達到深度緩解。除了M3的患者，大多數(shù)的患者都需要做自體或異體移植，是否要做移植，以及做什么移植，通常在第1療程后就要決定。計劃做自體移植的患者，后續(xù)要根據(jù)治療反應(yīng)，調(diào)整治療策略。實際上，大多數(shù)患者是需要做異體移植的。需要做異體移植的患者，應(yīng)盡早進行供者的尋找、體檢，并且盡早安排移植排倉?，F(xiàn)在能做異體移植的大醫(yī)院移植倉比較緊張，珠江醫(yī)院是廣東省第二大造血干細胞移植單位，有20張移植床位，每年可完成200余例移植，可滿足患者的臨床需求。雖然如此，也需要盡早預(yù)約。七、什么時候做自體移植？危險度為低危的患者，可采取化療或自體移植，以我們科室的臨床經(jīng)驗來說，推薦自體移植。我們通常在患者MRD轉(zhuǎn)陰以后，進行自體干細胞動員，再進行自體移植。一般進行4療程化療，自體移植時機需要根據(jù)患者具體情況來決定。八、什么時候做異體移植？通?；颊攉@得完全緩解后，會鞏固1-2療程，如果能獲得MRD陰性緩解，可進行異體移植。對于高?；颊?，如果1-2療程不能獲得MRD陰性緩解，也要考慮及時移植，否則容易復(fù)發(fā)。高?；颊呋騇RD陽性的患者做移植的時候，優(yōu)先選擇HLA單倍體相合供者移植。九、移植的療效如何？造血干細胞移植治療急性髓系白血病療效較好，根據(jù)我們科室的數(shù)據(jù)，在第一次緩解的時候，做異體移植，3年無病生存，總體為60-70%，而急性髓系白血病，移植后如果3年不復(fù)發(fā)，后續(xù)很少會復(fù)發(fā)。高?；颊咭浦埠鬄榱朔乐箯?fù)發(fā)，建議進行個體化維持治療（不做化療，用靶向藥物為主的治療）。十、復(fù)發(fā)了怎么辦？沒有做移植的患者，復(fù)發(fā)了以后，一般選擇挽救化療以獲得緩解?，F(xiàn)在難治復(fù)發(fā)的急性髓系白血病也有很多新藥治療。醫(yī)生會進行全面基因檢測，如果有FLT3基因突變、IDH1基因突變，目前有新型靶向藥物?？梢詥斡?，或者多個靶向藥物聯(lián)合，或者靶向藥物和化療聯(lián)合?？傮w上，難治復(fù)發(fā)急性髓系白血病緩解率在20-60%之間。首次復(fù)發(fā)的患者，比多次復(fù)發(fā)的患者，緩解率相對較高。半年后復(fù)發(fā)比半年內(nèi)復(fù)發(fā)，緩解率高。獲得血液學(xué)緩解后，就應(yīng)該盡早行異基因造血干細胞移植，而不需要等到MRD陰性再移植。不要等到多次復(fù)發(fā)再做移植，多次復(fù)發(fā)的患者，即便移植前能獲得緩解，長期生存仍然不理想。預(yù)計化療無效的患者，要么采用新藥聯(lián)合獲得緩解，要么直接進行挽救性移植，即沒有緩解狀態(tài)下移植，雖然移植后復(fù)發(fā)概率很大，但是也有一定長期存活的希望。如果是移植后復(fù)發(fā)，治療比較棘手，一部分患者可在重新獲得緩解以后，做二次移植。?

老年白血病應(yīng)該怎么治？復(fù)發(fā)后不移植可以嗎？劉雙又主任、安麗紅醫(yī)生老年病例分享——今年65歲的汪奶奶（化名），2018年6月被確診為急性B淋巴細胞白血病（B急淋，B-ALL）伴BCR/ABL融合基因陽性，經(jīng)過9個月的治療后，在2019年3月復(fù)查時發(fā)現(xiàn)白血病殘留水平復(fù)發(fā)，繼續(xù)治療無效，全面復(fù)發(fā)，腫瘤細胞快速增殖，反復(fù)高熱，被當?shù)蒯t(yī)生建議放棄治療！幸運的是，2019年7月汪奶奶來到高博醫(yī)學(xué)（血液?。┍本┭芯恐行谋本└卟┎┤梳t(yī)院，經(jīng)過化療聯(lián)合靶向治療，以及一個療程的CD19CAR-T治療后，達到分子學(xué)水平的深度緩解，之后靶向藥維持治療，隨訪至2021年10月12日仍為持續(xù)完全緩解狀態(tài)。兩年來，汪奶奶不僅狀態(tài)特別好，生活質(zhì)量也很好，像同齡人一樣享受著應(yīng)有的幸福和快樂?！罨颊卟±罴韧委熓罚夯颊?，女，65歲，既往有高血壓及糖尿病病史。2018年6月因“乏力及骨痛”就診于當?shù)蒯t(yī)院，查血白細胞27.4×10^9/L，進一步行骨髓穿刺檢查：骨髓細胞形態(tài)見原始及幼稚淋巴細胞占87.5%，流式見83.74%異常表型幼稚B淋巴細胞，9種急性淋巴細胞白血病融合基因檢測：BCR/ABL陽性，染色體：46，XX[12]，F(xiàn)ISH：t(9；22)(q34；q11.2)，14q擴增(IGH)。診斷為急性B淋巴細胞白血?。˙急淋，B-ALL）伴BCR/ABL融合基因陽性。2018年6月26日予以VDCP方案聯(lián)合酪氨酸激酶抑制劑（TKI）伊馬替尼（格列衛(wèi)）誘導(dǎo)治療，2018年7月24日復(fù)查骨髓細胞形態(tài)學(xué)完全緩解、流式轉(zhuǎn)陰、BCR/ABL融合基因仍為陽性，定量0.02%，繼續(xù)化療并聯(lián)合格列衛(wèi)靶向治療。2018年9月5日查骨髓BCR/ABL融合基因仍為陽性，定量0.05%。2018年11月6日骨髓BCR/ABL定量為0%。2019年3月患者復(fù)查時發(fā)現(xiàn)白血病殘留水平復(fù)發(fā)，骨髓流式見1.29%異常幼稚B淋巴細胞，BCR/ABL定量3.375%，ABL激酶區(qū)無突變，F(xiàn)ISH：t(9；22)（q34；q11.2）。先后予以格列衛(wèi)、達沙替尼靶向治療（未化療），治療無效，復(fù)查骨髓形態(tài)學(xué)復(fù)發(fā)。2019年6月始聯(lián)合激素治療，仍無效，2019年7月2日查血白細胞53.46×10^9/L，當?shù)蒯t(yī)生建議放棄治療。北京高博博仁醫(yī)院：2019年7月11日首次入北京博仁醫(yī)院，查血白細胞59.68×10^9/L，外周血涂片見74%幼稚細胞；骨髓檢查細胞形態(tài)見93.5%原始及幼稚淋巴細胞，流式見92.04%異常幼稚B淋巴細胞，表達CD19、CD22、CD10、CD38、CD81dim和CD58，部分表達HLA-DR和CD13+33；BCR/ABL激酶區(qū)突變基因檢測顯示T315I突變；染色體：46，XX，t(9；22)(q34；q11)[16]/47，idem，+7[2]/46，XX[2]。骨髓形態(tài)及流式檢查見下圖：（骨髓細胞形態(tài)檢查）（骨髓流式檢查）☆治療、維持及隨訪☆患者入北京博仁醫(yī)院后即給予化療聯(lián)合第三代酪氨酸激酶抑制劑普納替尼治療以降低白血病負荷，第5天查血白細胞降至3.81×10^9/L、外周血幼稚細胞降至6%，符合外周血淋巴細胞采集條件，行自體淋巴細胞采集，CD19CAR-T細胞培養(yǎng)及回輸。CAR-T細胞回輸后患者出現(xiàn)嚴重的細胞因子釋放綜合征（3級），給予激素、對癥支持及抗感染等治療后好轉(zhuǎn)。2019年8月5日評估，骨髓細胞形態(tài)完全緩解、流式轉(zhuǎn)陰、BCR/ABL融合基因定量0.00%、正常染色體核型，達到分子學(xué)水平的深度緩解。鑒于患者為老年難治/復(fù)發(fā)B急淋，不移植恐難達到長期無病生存，建議其CAR-T后橋接造血干細胞移植，但患者及家屬拒絕移植。我們及其他團隊的既往研究均表明，成人一次CAR-T緩解后多數(shù)會再次復(fù)發(fā)，故給予其小劑量TKI維持。CAR-T后一年內(nèi)予以普納替尼15-30mg/d，CAR-T一年后予以普納替尼15mg/d聯(lián)合維奈托克10mg/d以減少TKI耐藥的可能。至2021年3月8日來院復(fù)查，患者骨髓細胞形態(tài)完全緩解、流式MRD陰性、BCR/ABL融合基因定量0.00%、正常染色體核型。隨訪至2021年10月12日仍為持續(xù)完全緩解?！铌P(guān)于病例的討論☆酪氨酸激酶抑制劑（TKI）抑制BCR-ABL表達，使得伴有BCR-ABL融合基因的白血病進入靶向治療新時代，但部分腫瘤細胞會通過基因突變的方式逃避TKI的殺滅，產(chǎn)生耐藥。BCR-ABL激酶區(qū)突變是導(dǎo)致TKI耐藥和治療失敗的最主要原因，目前已發(fā)現(xiàn)的突變類型較多，在臨床中常見的有T315I、M244V、G250E、Y253H、E255K、F317L、M351T等，其中T315I占TKI耐藥所有突變類型的4%~19%。T315I突變即ABL激酶域中315位蘇氨酸突變?yōu)楫惲涟彼?，對現(xiàn)有的一、二代TKI泛耐藥，進而出現(xiàn)白血病進展復(fù)發(fā)，常規(guī)化療緩解率低、預(yù)后差。該患者2019年3月復(fù)發(fā)后在外院查ABL激酶區(qū)無突變，繼續(xù)采用一、二代TKI及激素治療持續(xù)不緩解，白血病迅速進展出現(xiàn)外周血高白細胞。分析原因，可能是外院檢測不準確或者基因突變發(fā)生在檢測之后，故如果TKI靶向藥治療效果不佳，需復(fù)查是否發(fā)生了新的基因突變?；颊呷氡本┎┤梳t(yī)院后發(fā)現(xiàn)其ABL激酶區(qū)存在T315I突變，給予第三代TKI普納替尼為主、小劑量化療為輔方案，迅速降低了白血病負荷，滿足了行自體細胞采集的條件，進而給予了CAR-T細胞治療，使其達到完全緩解。由于該患者為老年難治/復(fù)發(fā)B急淋，雖有BCR/ABL融合基因陽性但已發(fā)生一、二代TKI均耐藥的T315I基因突變，一般需做造血干細胞移植才有望獲得長期生存。但患者拒絕移植，我們即在其CAR-T治療緩解后予以小劑量三代TKI普納替尼維持，考慮到長期服用普納替尼也可能導(dǎo)致耐藥，而如果出現(xiàn)普納耐藥目前沒有其他進一步的替代靶向藥，故CAR-T治療1年后聯(lián)合使用小劑量BCL-2抑制劑維納托克以降低耐藥率。目前此例患者已經(jīng)持續(xù)緩解26個月。除此患者外，我們中心還有多例BCR/ABL陽性的難治/復(fù)發(fā)B急淋經(jīng)CAR-T治療后達2年以上無病生存的病人（最長者已超過3年半），提示部分患者復(fù)發(fā)時如果沒有多部位髓外病灶，不移植也有望獲得長期生存。但伴多部位髓外復(fù)發(fā)的患者預(yù)后仍然很差，我們?nèi)詴^續(xù)努力，不懈探索，為患者朋友帶來更多的福音。

急性白血?。ˋL）是原始及幼稚細胞（白血病細胞）在骨髓內(nèi)異常增生而引起的血液系統(tǒng)惡性腫瘤，異常增生的原始、幼稚細胞在骨髓聚集，抑制正常造血功能，還可能侵犯骨髓外的組織，如中樞、睪丸、肝脾淋巴結(jié)等。其主要分為急性淋巴細胞白血?。ˋLL）和急性髓細胞白血?。ˋML），臨床中成人以AML多見，兒童則以ALL多見。近期，一位二次移植后復(fù)發(fā)伴隨移植物抗宿主病（GVHD）的急性髓系白血病的患者，盡管疾病治療過程復(fù)雜，但在高博醫(yī)學(xué)（血液病）北京研究中心北京博仁醫(yī)院醫(yī)生團隊的努力下，經(jīng)過個性化治療方案已獲得初步勝利，后續(xù)將給予維持治療?！罨颊卟±罴韧委熓罚夯颊?，女，42歲，2012年2月診斷為急性髓系白血病伴雙CEBPA突變。診斷后予以HAD、DA、MA、CAG等方案化療共6療程，之后IL-2維持，多次查骨髓為完全緩解狀態(tài)。2013年8月骨髓流式殘留檢測陽性，MRD為0.845%，給予化療達MRD陰性后于2014年5月行弟供姐半相合移植。2019年1月再次骨髓復(fù)發(fā)：原始粒細胞占70.5%，按常規(guī)方案（化療、供者淋巴細胞輸注、干擾素等）治療，病情反復(fù)。至2020年8月骨髓形態(tài)學(xué)原始細胞為20.5%。北京高博博仁醫(yī)院：2020年8月入北京博仁醫(yī)院移植科后給予CAG方案治療，10月12日查骨髓細胞學(xué)完全緩解，流式見1.04%異常髓系原始細胞，于2020.10.26行子供母半相合移植。移植后+28天評估骨髓完全緩解，流式殘留陰性。此后多次隨訪檢查骨髓形態(tài)和流式均陰性。然而，2021年7月常規(guī)復(fù)查時發(fā)現(xiàn)患者又出現(xiàn)殘留水平腫瘤復(fù)發(fā)，流式見0.47%異常髓系原始細胞。檢查結(jié)果見下圖：☆治療存在的挑戰(zhàn)和我們的應(yīng)對措施☆該病例為急性髓系白血病二次移植后復(fù)發(fā)，歷經(jīng)多輪化療，第一次移植后復(fù)發(fā)曾予以供者淋巴細胞輸注及干擾素等治療效果不佳，她還能有什么治療選擇？幸運的是，我們發(fā)現(xiàn)她腫瘤細胞的流式檢測顯示有CD19抗原表達，我們曾經(jīng)用CD19-CART治療過急髓患者，相關(guān)研究文章發(fā)表于今年的EuropeanJournalofCancer,所以可以考慮給予CD19-CART細胞治療。但該患者存在移植后慢性排異，皮膚排異明顯，表現(xiàn)為全身皮膚粘膜多處色素沉著，部分皮膚有色素脫失，后背、手心可見紅色皮疹；指甲和趾甲斷裂、分岔、萎縮。而我們之前另一項研究發(fā)現(xiàn)，CART治療會加重排異，使原有癥狀加重或出現(xiàn)新的排異（相關(guān)文章發(fā)表于AmericanJournalofHematology），故此患者行CART治療面臨出現(xiàn)嚴重排異的風(fēng)險。但CD19靶點于她而言是一個不錯的治療選擇，我們于是考慮可以借用治療急性B淋巴細胞白血病的CD19/CD3雙特異性抗體進行治療?！钪委熂半S訪☆患者入我科后即給予CD19/CD3雙特異性抗體治療，2周后評估骨髓細胞學(xué)流式殘留轉(zhuǎn)陰、原CEBPA基因突變位點定量檢測陰性，達到分子學(xué)水平的深度緩解?？贵w治療一月后患者皮排有加重，加用蘆可替尼后好轉(zhuǎn)。骨髓檢查仍顯示細胞學(xué)完全緩解、流式陰性、CEBPA基因突變位點定量檢測陰性。我們之前的研究顯示，CD19-CART后獲得完全緩解的急髓患者通常不能維持長期完全緩解，因此該病例我們后續(xù)仍計劃給予維持治療。目前患者治療后3月余，仍為完全緩解狀態(tài)，處于維持治療中。關(guān)于病例的討論二次移植后復(fù)發(fā)急性髓系白血病預(yù)后差，無標準治療策略和方案，多數(shù)建議放棄治療。目前新的免疫及靶向藥物的出現(xiàn)給部分患者帶來新的治療選擇和希望。上述患者經(jīng)過個性化治療方案獲得初步勝利。我們?nèi)詴鶕?jù)患者情況進一步給予維持治療，以期獲得更長時間的完全緩解。我們也希望隨著醫(yī)療技術(shù)不斷進步，出現(xiàn)更多治療新藥，使更多移植后復(fù)發(fā)急性髓系白血病患者獲益！