痙攣性截癱

與腦癱非常相近的一個疾病，就是家族性遺傳性痙攣性截癱，那么該疾病的治療跟腦癱的治療還是有很大的區(qū)分：第一，家族性遺傳性痙攣性截癱是進(jìn)行性加重，代表的是基因引起的脊柱神經(jīng)的進(jìn)行性退化，這種疾病的病程雖然長，但它是在不斷的進(jìn)行性加重，在治療的時候，家族性遺傳性痙攣性截癱患者可選擇的治療方案有限。第二，患者年齡一般相對偏大，青春期或者青壯年才發(fā)病，而且日積月累在向上發(fā)展，這個時候患者的整體心理狀態(tài)和運動能力、狀態(tài)與腦癱有本質(zhì)的區(qū)別。家族性遺傳性痙攣性截癱的治療：第一：藥物治療，巴氯芬、妙納，早期剛應(yīng)用的時候，適度是有一定的作用，因為這些外周肌肉的肌松肌能夠讓患者感受到一定的輕松，但是不可持續(xù)，原因：1.藥量太大以后，會導(dǎo)致全身肌肉的松弛，無法耐受；2.即使是短期吃了藥物以后，剛開始有一定的藥物反應(yīng)，是感覺輕松，適當(dāng)?shù)哪褪芤恢艿桨雮€月，基本上這種耐受期一過，也就會感覺依然沉重，無法解決問題，這個情況下口服藥物只能做嘗試和鑒別，達(dá)不到治療目的。第二：FSPR手術(shù)（功能性選擇性脊神經(jīng)后根離斷術(shù)），通過手術(shù)能夠徹底的降低肌張力，但我們知道這個病還在進(jìn)行性加重，5-10年應(yīng)該會加重，所以FSPR手術(shù)能解決5-8年的訴求，但是想長期徹底根治依然無法做到，這就是FSPR手術(shù)的局限性。第三：家族性遺傳性痙攣性截癱最佳的治療方案：巴氯芬泵植入手術(shù)；1.對于成年人來講，患者能夠耐受該手術(shù)，兒童無法耐受巴氯芬泵植入手術(shù)的泵，需要40公斤的體重；2.該疾病是進(jìn)行性加重的，巴氯芬泵植入手術(shù)也可以通過調(diào)控藥物的泵劑，對抗癥狀，這是一個最佳的狀態(tài)；3.巴氯芬泵植入手術(shù)的主要缺點，對于患者的經(jīng)濟(jì)承受能力要求很高，除了一次性的手術(shù)成本和器械成本以外，還有每年的藥物需要4-6萬，而且甚至在10年左右還會考慮要換機(jī)器。當(dāng)然在使用過程中，還要考慮每天或者是定期的充電，也是增加我們的生活負(fù)擔(dān)。對于家族性遺傳性痙攣性截癱，藥物幾乎無效，F(xiàn)SPR手術(shù)可以保證短中期的一個療效，長期穩(wěn)定的治療，巴氯芬泵植入手術(shù)是首選。

步態(tài)障礙，是神經(jīng)系統(tǒng)疾病中很常見的癥狀之一，也是致殘的重要原因。由于病因復(fù)雜多樣、患者所處病程階段不同，想要明顯改善步態(tài)，實際上是一項非常具有挑戰(zhàn)性的任務(wù)。各種神經(jīng)系統(tǒng)疾病，如中風(fēng)、創(chuàng)傷性腦損傷、腦腫瘤、代謝性疾病、免疫性疾病、感染、遺傳性疾病等，都可以損害皮質(zhì)脊髓束下行運動通路，導(dǎo)致一系列特征性的體征和癥狀，包括：特定肌群肌肉張力過高、肢體活動能力下降、腱反射亢進(jìn)、病理征陽性，統(tǒng)稱“上運動神經(jīng)元（UMN）綜合征”，常導(dǎo)致步態(tài)障礙，導(dǎo)致殘疾、生活質(zhì)量下降。慢性上運動神經(jīng)元損害的患者，常因以下三種病因?qū)е虏綉B(tài)障礙：（1）踝關(guān)節(jié)和跗骨關(guān)節(jié)周圍肌肉力量、長度和活動不平衡，導(dǎo)致足內(nèi)翻足或馬蹄足；（2）小腿肌肉無力；（3）下肢近端肌肉張力過高。遺傳性痙攣性截癱（HSP）是這其中的典型代表疾病。步態(tài)障礙，也是病友們最常出現(xiàn)的致殘性合并癥，容易發(fā)生跌倒及相關(guān)損傷。但是我們需要知道，在步態(tài)障礙的發(fā)生和發(fā)展過程中，下肢骨關(guān)節(jié)一直持續(xù)的發(fā)生著一系列變化，久而久之，將造成足部功能異常、形態(tài)的改變。HSP最常見的足畸形有：馬蹄足、高弓內(nèi)翻足、爪狀趾、跟腱攣縮。每當(dāng)我們談到如何才能改善患者步態(tài)時，主要考慮兩大發(fā)面：足畸形種類、相應(yīng)治療方法和治療時機(jī)。今天我們先來了解HSP常見的足畸形都有哪些。1、馬蹄足（talipesequinus）又稱“馬蹄內(nèi)翻足”，是腳和腳踝的畸形，在這種狀態(tài)下，腳通常固定在一種足尖指向下方的狀態(tài)，這使得足背最高點難以置于小腿前方，形成一種用腳趾或前腳掌著地行走的姿勢，而不是用全腳掌著地的方式行走。馬蹄足可發(fā)生于單腳或雙腳，不同人嚴(yán)重程度不同，但毫無疑問都會影響行走能力，引起行走不適感。2、高弓足（pescavus）又稱“弓形足”，足弓異常抬高，導(dǎo)致行走或站立時足跟和足趾后方襯墊區(qū)承受過大壓力，因此在足趾后方的前腳掌部很容易出現(xiàn)胼胝（即磨出的老繭）。這類患者會有行走不穩(wěn)、難以找到合腳的鞋子、腳和腳踝受傷風(fēng)險增加。3、爪狀趾（clawtoe）又稱“錘狀趾”（hammertoes），腳弓異常升高者很可能同時存在爪狀趾問題。腳趾的第一個（近節(jié)趾間）關(guān)節(jié)向上，第二個（遠(yuǎn)節(jié)趾間）關(guān)節(jié)向下彎曲，如同爪子一般?？砂l(fā)生在一個或多個腳趾上，是由足部小肌肉力量失衡、神經(jīng)損傷所致。4、跟腱攣縮跟腱是連接小腿肌肉和跟骨的組織韌帶。跟腱攣縮，是指跟腱的縮短和異常收緊。將導(dǎo)致腳踝的靈活性受限，使腳很難完全伸展開來，不能正常行走。參考文獻(xiàn):1.HaynesKB,WimberlyRL,VanPeltJM,JoCH,RiccioAI,DelgadoMR.ToeWalking:ANeurologicalPerspectiveAfterReferralFromPediatricOrthopaedicSurgeons.JPediatrOrthop.2018Mar;38(3):152-156.2.NonnekesJ,KeijsersN,WitteveenA,GeurtsA.ImprovedGaitCapacityafterBilateralAchillesTendonLengtheningforIrreduciblePesEquinusDuetoHereditarySpasticParaplegia:aCaseReport.JRehabilMedClinCommun.2021May6;4:1000059.3.ShribmanS,ReidE,CrosbyAH,HouldenH,WarnerTT.Hereditaryspasticparaplegia:fromdiagnosistoemergingtherapeuticapproaches.LancetNeurol.2019Dec;18(12):1136-1146.doi:10.1016/S1474-4422(19)30235-2.Epub2019Jul31.PMID:31377012.NonnekesJ,BendaN,vanDuijnhovenH,LemF,KeijsersN,LouwerensJWK,PieterseA,RenzenbrinkB,WeerdesteynV,BuurkeJ,GeurtsACH.ManagementofGaitImpairmentsinChronicUnilateralUpperMotorNeuronLesions:AReview.JAMANeurol.2018Jun1;75(6):751-758.

遺傳性痙攣性截癱（hereditaryspasticparaplegia，HSP）是一組具有高度臨床和遺傳異質(zhì)性的神經(jīng)退行性疾病，以下肢進(jìn)行性痙攣為最主要的臨床特點。在臨床實踐中，如何對該疾病進(jìn)行診斷和鑒別診斷，進(jìn)一步在種類繁多的致病基因中進(jìn)行HSP分型診斷，具有一定挑戰(zhàn)性。隨著基因檢測技術(shù)不斷發(fā)展，一方面新致病基因不斷被克隆或重新定位，另一方面如何合理利用遺傳分析輔助鑒別診斷和分型診斷，需進(jìn)一步規(guī)范基因檢測技術(shù)的應(yīng)用策略。本文對HSP的臨床特點、基因分型、診斷與鑒別診斷等進(jìn)行綜述。遺傳性痙攣性截癱（hereditaryspasticparaplegia，HSP或簡稱SPG）是一組具有高度臨床和遺傳異質(zhì)性的單基因遺傳性神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病，以皮質(zhì)脊髓束長度依賴性軸突變性為主要病理特征，表現(xiàn)為雙側(cè)皮質(zhì)脊髓束的軸索變性和（或）脫髓鞘改變，且以胸段病變最為顯著[1-2]。1880年Strümpell報道了首例HSP，而后Lorrain對該病的臨床特點進(jìn)行了更詳細(xì)的描述，因此該病又稱為Strümpell-Lorrain病[3-5]。HSP的臨床診斷主要依據(jù)：進(jìn)行性雙下肢痙攣無力的核心臨床表現(xiàn)；有陽性家族史（陰性不能排除）；雙下肢錐體束征，包括雙下肢腱反射亢進(jìn)、踝陣攣和髕陣攣陽性、巴賓斯基征陽性；排除其他疾病[6]。HSP有多種分類方式。①根據(jù)臨床特點，可將HSP的表型初步歸為單純型和復(fù)雜型兩大類：“單純型”僅有運動功能障礙，以雙下肢進(jìn)行性痙攣無力、僵硬、步態(tài)異常為核心特點，還可能存在尿便障礙、深感覺障礙和弓形足等；“復(fù)雜型”不僅具有上述特點，還可疊加其他神經(jīng)系統(tǒng)或非神經(jīng)系統(tǒng)異常癥狀，包括智力發(fā)育遲滯、構(gòu)音障礙、吞咽障礙、癲癇發(fā)作、共濟(jì)失調(diào)、周圍神經(jīng)病變、震顫、聽覺障礙、白內(nèi)障、視神經(jīng)萎縮、色素性視網(wǎng)膜病變、皮膚病、胼胝體萎縮、腦白質(zhì)病變和小腦萎縮等[7-8]。②根據(jù)發(fā)病年齡，可分為早發(fā)型（＜35歲，Ⅰ型）和晚發(fā)型（≥35歲，Ⅱ型）[1]。③根據(jù)遺傳方式，可分為常染色體顯性遺傳（autosomaldominant，AD）、常染色體隱性遺傳（autosomalrecessive，AR）、X連鎖遺傳（X-linkedinheritance，XL）和線粒體遺傳，此外，散發(fā)病例約占總體的13%~40%[9]。HSP亞型是根據(jù)發(fā)現(xiàn)的先后順序依次編號命名的。不同亞型之間在發(fā)病年齡、病程進(jìn)展、致殘程度以及是否合并其他功能障礙等方面存在異質(zhì)性[10]。某些亞型由于具有相似的發(fā)病機(jī)制，可能具有相似的表型特點[11]。除HSP以外，還有其他神經(jīng)系統(tǒng)疾病也具有下肢肌張力增高、步態(tài)異常等特點，需與HSP鑒別診斷。隨著基因檢測技術(shù)的不斷發(fā)展和廣泛應(yīng)用，越來越多HSP患者得到明確的分型診斷，某些極罕見亞型獲得了更多的報道。諸多新致病基因被克隆或重新定位，也為疾病的診斷、治療和機(jī)制研究提供更多線索。即便如此，仍然有30%~50%的HSP患者尚未得到明確的分子診斷[12]。因此，如何合理利用遺傳分析方法輔助鑒別診斷和分型診斷，需進(jìn)一步規(guī)范基因檢測技術(shù)的應(yīng)用策略。本文對HSP的臨床特點、基因分型、診斷與鑒別診斷等進(jìn)行綜述。HSP多起病隱匿，以進(jìn)行性加重的雙下肢痙攣無力、步態(tài)異常為核心臨床特點，可起病于嬰兒期、兒童期、青春期和成年期等不同年齡段，患病率為0.1/10萬~9.6/10萬[13]。兒童早期起病者，可表現(xiàn)為運動里程碑發(fā)育遲滯，因而易誤診為腦癱[9]。由于常存在下肢肌肉痙攣、肌力減退、肌張力高、關(guān)節(jié)攣縮或足畸形等，大部分病程中-后期的患者可能需要借助于矯形器、拐杖、輪椅等工具行動[14]。通過生存分析模型預(yù)測（Kaplan–Meieranalysis），分別處于病程第10年、20年、30年和40年的患者在日常生活中依賴輪椅的占比分別為5%、12%、18%和29%[15]。最終，約13%的患者可能完全喪失行動能力而常年臥床[14]。單純型HSP患者壽命多不受影響，但HSP總體致殘性極高[1]。AD-HSP多表現(xiàn)為單純型，而AR-HSP以復(fù)雜型為主。此外，不少亞型兼有單純型和復(fù)雜型特征，如SPG2/3A/4/5/6/7/10/16/18/27/30/31/35/45/48/76/77/80等型。SPG3A是最常見的兒童期起病的HSP亞型，SPG4和SPG7以晚發(fā)型為主[12]，而SPG19/25/27/33幾乎均為成年期起病。部分復(fù)雜型HSP可表現(xiàn)為獨特的臨床綜合征，如SPG1的典型特征可總結(jié)為“CRASH”——胼胝體發(fā)育不良（callosalagenesis）、精神發(fā)育遲滯（mentalretardation）、拇指內(nèi)收（adductedthumbs）、痙攣性截癱（spasticparaplegia）和腦積水（hydrocephalus）[16]；SPG17和SPG20則以HSP伴顯著遠(yuǎn)端肌萎縮為特點，分別稱為Silver綜合征和Troyer綜合征[5,10]；SPG21又稱Mast綜合征（HSP伴早老性癡呆），多于疾病后期出現(xiàn)明顯認(rèn)知功能障礙[17]；SPG22表現(xiàn)為Allan-Herndon-Dudley綜合征（HSP伴甲狀腺功能異常），即精神運動發(fā)育遲滯、構(gòu)音障礙、手足徐動癥、癲癇發(fā)作以及共濟(jì)失調(diào)等，嚴(yán)重者無發(fā)音及行走能力[5,18]。在影像學(xué)上，薄胼胝體是AR-HSP常見的特征之一，以胼胝體壓部最為顯著，常見于SPG9/11/15/21/32/35等[2]。SPG11和SPG15常見“山貓耳”征，即T2和FLAIR上側(cè)腦室前角白質(zhì)（小鉗區(qū)）高信號，如“山貓耳尖”的一簇毛發(fā)[19]；腦白質(zhì)病變常見于SPG5/7/11/15/20/35等，其中50%的復(fù)雜型SPG5病例可見非特異性白質(zhì)改變[20]；小腦萎縮常見于SPG7/15/35/39/49等，其中39%~95%的SPG7患者可見小腦萎縮，以小腦蚓部為主[21-22]；鐵沉積可見于SPG35和SPG50，主要累及基底節(jié)區(qū)[23]；脊髓萎縮常見于SPG4/5/11/39等，且SPG4脊髓灰質(zhì)萎縮程度與病程呈正相關(guān)[24]。目前已定位103個與HSP相關(guān)的遺傳學(xué)位點，已明確的致病基因共計90個。其中AD-HSP包括19種亞型（表1），AR-HSP包括57種亞型（表2），兼有AD和AR兩種遺傳方式者包括5種亞型（表3），XL-HSP包括5種亞型（表4），線粒體遺傳及其他尚未分型者共有17種亞型（表5）。AD-HSP患病率為0.5/10萬~5.5/10萬[25]，最常見的亞型依次為SPG4、SPG3A、SPG31和SPG10。其中，SPG4的不完全外顯率約為5%~10%，因此散發(fā)者并不少見，該型發(fā)病年齡呈雙峰分布，即10歲之前和30~50歲發(fā)病最為常見[26]。部分患者伴有智能障礙、癲癇發(fā)作以及共濟(jì)失調(diào)等癥狀。SPG3A是兒童期起病的HSP中最常見類型[27]。SPG31的起病年齡也類似于SPG4呈現(xiàn)雙峰分布的特點，少數(shù)患者合并有遠(yuǎn)端肌萎縮、小腦性共濟(jì)失調(diào)以及癡呆等癥狀[28]。SPG10最初被認(rèn)為是嬰兒期發(fā)病的單純型HSP，亦有成年期起病者[29]，部分病例可以合并周圍神經(jīng)病變、帕金森樣癥狀、Silver綜合征以及小腦性共濟(jì)失調(diào)等[30]。AR-HSP患病率為0.3/10萬~5.3/10萬，不同人群的發(fā)病率差異顯著[25]。歐洲人群最常見的三種亞型依次為SPG11、SPG15和SPG5[25]，中國人群以SPG11、SPG35和SPG5最為常見[20,31]。SPG11和SPG15是合并薄胼胝體HSP（hereditaryspasticparaplegiawiththincorpuscallosum，HSP-TCC）的常見亞型[32]。部分SPG11患者早期就可以出現(xiàn)廣泛的認(rèn)知功能障礙，可能早于運動癥狀出現(xiàn)[33]，其他常見合并癥狀包括構(gòu)音障礙、共濟(jì)失調(diào)、視神經(jīng)萎縮、左旋多巴反應(yīng)性帕金森癥狀以及癲癇發(fā)作[32,34]。SPG15可合并色素性黃斑病變，又稱Kjellin綜合征，此外還可能出現(xiàn)認(rèn)知功能障礙、震顫麻痹、小腦體征和拇指內(nèi)收等表現(xiàn)[5,35]。視力受累的其他亞型包括SPG5/7/11/35等[2]。SPG35患者中構(gòu)音障礙和智能障礙發(fā)生率相對較高[36]。復(fù)雜型SPG5多合并共濟(jì)失調(diào)和視神經(jīng)萎縮[37]。兼有AD和AR兩種遺傳方式的HSP亞型包括SPG3A/7/9/30/72。絕大多數(shù)SPG7患者為晚發(fā)型，表型異質(zhì)性較大，即使在相同家系內(nèi)的不同患者之間，臨床表現(xiàn)也可能不盡相同；共濟(jì)失調(diào)在此型較為突出，還可合并構(gòu)音障礙、周圍神經(jīng)病變和嚴(yán)重的智力障礙等[38]。HSP臨床診斷主要依據(jù)患者的臨床表現(xiàn)（雙下肢痙攣、無力和步態(tài)異常），以及起病年齡、起病方式、既往病史、家族史等，神經(jīng)系統(tǒng)體格檢查多提示雙下肢腱反射亢進(jìn)、踝陣攣和髕陣攣陽性、巴賓斯基征陽性。進(jìn)一步需排除繼發(fā)因素所致慢性脊髓病變，如多發(fā)性硬化、脊髓空洞癥、脊髓壓迫癥（脊髓型頸椎病、寰樞椎半脫位、脊柱畸形、星形細(xì)胞瘤、室管膜瘤、脊柱腫瘤）、脊髓外傷、脊髓缺血性血管病（纖維軟骨栓塞、硬腦膜動靜脈畸形等）、中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染（HTLV-1、HIV、梅毒等）、微量元素或營養(yǎng)素缺乏（銅、維生素B12等）、輻射性脊髓病、中毒（鉛、山黧豆）等（圖1）。還應(yīng)注意其他遺傳性疾病也可能表現(xiàn)為相似的臨床表型，如腦白質(zhì)營養(yǎng)不良、脊髓小腦性共濟(jì)失調(diào)、肌萎縮側(cè)索硬化癥、成人葡聚糖體疾病、精氨酸血癥、多巴反應(yīng)性肌張力障礙以及生物素酶缺乏癥等[9]。由于HSP與多種遺傳性疾病具有表型和基因型的重疊，加上該病的亞型眾多，分型診斷需進(jìn)行基因檢測。二代測序（nextgenerationsequencing，NGS）是目前臨床應(yīng)用最廣泛的基因檢測技術(shù)，包括靶向測序（targetedsequencing，TS）、全外顯子測序（wholeexomesequencing，WES）和全基因組測序（wholegenomesequencing，WGS）。靶向測序（如HSP-panel）通過探針雜交技術(shù)，將基因組特定區(qū)域抓取下來進(jìn)行測序，覆蓋靶向多種已知基因，相對節(jié)省測序成本，但不能提示panel以外其他基因突變的情況。WES可以對人類核基因組約兩萬個已知基因的外顯子及側(cè)翼序列進(jìn)行捕獲富集和分析，由于WES所需樣本量和成本低于WGS，而分析覆蓋范圍遠(yuǎn)高于panel，因而近年來得到廣泛的應(yīng)用。一代測序（Sanger）多用于指定基因檢測或已知位點的測序驗證，通常用于NGS回報陽性結(jié)果后的家系共分離驗證步驟。值得注意的是，NGS的局限性在于對大片段基因突變的檢出率較低，如染色體結(jié)構(gòu)變異、拷貝數(shù)變異（copynumbervariation，CNV），進(jìn)一步可應(yīng)用針對性的比較基因組雜交（array-basedcomparativegenomichybridization,aCGH）、單核苷酸多態(tài)性微陣列分析（SNParray）或多重連接探針擴(kuò)增法（multiplexligation-dependentprobeamplification，MLPA）分析。已有研究報道，SPG3A/4/11/31等亞型可由相應(yīng)基因的大片段缺失或重復(fù)導(dǎo)致疾病[28,39]，因此，臨床實踐中常見將MLPA與WES技術(shù)相結(jié)合使用、互為補(bǔ)充的情況。此外，DNA序列中某些特定三核苷酸串聯(lián)重復(fù)拷貝數(shù)增加，即動態(tài)突變，可通過Southernblot雜交、重復(fù)引物PCR技術(shù)、毛細(xì)管電泳等方法進(jìn)行檢測。對于上述方法均陰性的案例，可進(jìn)一步考慮WGS或三代測序等技術(shù)，用于探索部分內(nèi)含子深處或未知基因的多核苷酸動態(tài)突變等情況。三代測序也被稱為“長讀長測序”，因其讀長可達(dá)2~10kb，對于動態(tài)突變檢測十分有利，但由于成本較高以及分析儲存數(shù)據(jù)難度較大，目前仍處于技術(shù)發(fā)展期。綜上，HSP具有高度遺傳及臨床異質(zhì)性，基因檢測是分型診斷的金標(biāo)準(zhǔn)。了解HSP的基因型-表型相關(guān)性，有助于臨床選擇合適的基因檢測手段。雖然，我們對各種亞型的致病機(jī)制研究程度不一，隨著越來越多的新致病基因被克隆或重新定位，將有助于我們?nèi)媪私釮SP的概貌，為基因治療和靶向藥物開發(fā)提供有力線索和新視野。姚莉,田沃土,曹立.遺傳性痙攣性截癱診斷策略.中國神經(jīng)精神疾病雜志，2023-49（2）112-119.[1]MEYYAZHAGANA,ORLACCHIOA.HereditarySpasticParaplegia:AnUpdate[J].IntJMolSci,2022,23(3):35-39.[2]DESOUZAPVS,DEREZENDEPINTOWBV,DEREZENDEBATISTELLAGN,etal.HereditarySpasticParaplegia:ClinicalandGeneticHallmarks[J].Cerebellum,2017,16(2):525-551.[3]ENGMANNB,WAGNERA,STEINBERGH.AdolfvonStrümpell:akeyyetneglectedprotagonistofneurology[J].JNeurol,2012,259(10):2211-2220.[4]FABERI,PEREIRAER,MARTINEZARM,etal.Hereditaryspasticparaplegiafrom1880to2017:anhistoricalreview[J].ArqNeuropsiquiatr,2017,75(11):813-818.[5]劉蕊,胡曉,李玫,等.特殊類型遺傳性痙攣性截癱的研究進(jìn)展[J].中華神經(jīng)科雜志,2016,49(8):659-663.[6]FINKJK.Advancesinhereditaryspasticparaplegia[J].CurrOpinNeurol,1997,10(4):313-318.[7]BOUTRYM,MORAISS,STEVANING.UpdateontheGeneticsofSpasticParaplegias[J].CurrNeurolNeurosciRep,2019,19(4):18.[8]HARDINGAE.Classificationofthehereditaryataxiasandparaplegias[J].Lancet,1983,1(8334):1151-1155.[9]SHRIBMANS,REIDE,CROSBYAH,etal.Hereditaryspasticparaplegia:fromdiagnosistoemergingtherapeuticapproaches[J].LancetNeurol,2019,18(12):1136-1146.[10]FINK.Hereditaryspasticparaplegia[J].CurrNeurolNeurosciRep,2006,6(1):65-76.[11]SAPUTRAL,KUMARKR.ChallengesandControversiesintheGeneticDiagnosisofHereditarySpasticParaplegia[J].CurrNeurolNeurosciRep,2021,21(4):15.[12]BLACKSTONEC.Early-onsethereditaryspasticparaplegia:thepossibilityofageneticdiagnosis[J].DevMedChildNeurol,2020,62(9):1011.[13]FINK.Hereditaryspasticparaplegia:clinico-pathologicfeaturesandemergingmolecularmechanisms[J].ActaNeuropathologica,2013,126(3):307-328.[14]VANLITHBJH,KERSTENSH,VANDENBEMDLAC,etal.Experiencedcomplaints,activitylimitationsandlossofmotorcapacitiesinpatientswithpurehereditaryspasticparaplegia:aweb-basedsurveyintheNetherlands[J].OrphanetJRareDis,2020,15(1):64.[15]SCHüLER,WIETHOFFS,MARTUSP,etal.Hereditaryspasticparaplegia:Clinicogeneticlessonsfrom608patients[J].AnnNeurol,2016,79(4):646-658.[16]LINNEBERGC,TOFTCLF,KJAER-SORENSENK,etal.L1cam-mediateddevelopmentalprocessesofthenervoussystemaredifferentiallyregulatedbyproteolyticprocessing[J].SciRep,2019,9(1):3716.[17]SIMPSONMA,CROSSH,PROUKAKISC,etal.Maspardinismutatedinmastsyndrome,acomplicatedformofhereditaryspasticparaplegiaassociatedwithdementia[J].AmJHumGenet,2003,73(5):1147-1156.[18]MARANDUBACM,FRIESEMAEC,KOKF,etal.DecreasedcellularuptakeandmetabolisminAllan-Herndon-Dudleysyndrome(AHDS)duetoanovelmutationintheMCT8thyroidhormonetransporter[J].JMedGenet,2006,43(5):457-460.[19]PASCUALB,DEBOTST,DANIELSMR,etal.“EarsoftheLynx“MRISignIsAssociatedwithSPG11andSPG15HereditarySpasticParaplegia[J].AJNRAmJNeuroradiol,2019,40(1):199-203.[20]DONGEL,WANGC,WUS,etal.ClinicalspectrumandgeneticlandscapeforhereditaryspasticparaplegiasinChina[J].MolNeurodegener,2018,13(1):36.[21]HEWAMADDUMACA,HOGGARDN,MALLEYR,etal.Novelgenotype-phenotypeandMRIcorrelationsinalargecohortofpatientswithSPG7mutations[J].NeurolGenet,2018,4(6):279-281.[22]PFEFFERG.SPG7mutationsareacommoncauseofundiagnosedataxia[J].Neurology,2015,84(18):1911.[23]ROUBERTIEA,HIEUN,ROUXCJ,etal.AP4deficiency:Anovelformofneurodegenerationwithbrainironaccumulation?[J].NeurolGenet,2018,4(1):217-220.[24]SERVELHEREKR,CASSEBRF,DELIMAFD,etal.SpinalCordGrayandWhiteMatterDamageinDifferentHereditarySpasticParaplegiaSubtypes[J].AJNRAmJNeuroradiol,2021,42(3):610-615.[25]RUANOL,MELOC,SILVAMC,etal.TheGlobalEpidemiologyofHereditaryAtaxiaandSpasticParaplegia:ASystematicReviewofPrevalenceStudies[J].Neuroepidemiology,2014,42(3):174-183.[26]PARODIL,FENUS,BARBIERM,etal.SpasticparaplegiaduetoSPASTmutationsismodifiedbytheunderlyingmutationandsex[J].Brain,2018,141(12):3331-3342.[27]KHANTN,KLARJ,TARIQM,etal.EvidenceforautosomalrecessiveinheritanceinSPG3AcausedbyhomozygosityforanovelATL1missensemutation[J].EurJHumGenet,2014,22(10):1180-1184.[28]BEETZC,SCHüLER,DECONINCKT,etal.REEP1mutationspectrumandgenotype/phenotypecorrelationinhereditaryspasticparaplegiatype31[J].Brain,2008,131(Pt4):1078-1086.[29]BLAIRMA,MAS,HEDERAP.MutationinKIF5Acanalsocauseadult-onsethereditaryspasticparaplegia[J].Neurogenetics,2006,7(1):47-50.[30]QIUY,ZHONGS,CONGL,etal.AnovelKIF5Agenevariantcausesspasticparaplegiaandcerebellarataxia[J].AnnClinTranslNeurol,2018,5(11):1415-1420.[31]LIAOX,LUOY,ZHANZ,etal.SPG35contributestothesecondcommonsubtypeofAR-HSPinChina:frequencyanalysisandfunctionalcharacterizationofFA2Hgenemutations[J].ClinGenet,2015,87(1):85-89.[32]KARAE,TUCCIA,MANZONIC,etal.Geneticandphenotypiccharacterizationofcomplexhereditaryspasticparaplegia[J].Brain,2016,139(Pt7):1904-1918.[33]LIC,YANQ,DUANFJ,etal.MildcognitiveimpairmentinnovelSPG11mutation-relatedsporadichereditaryspasticparaplegiawiththincorpuscallosum:caseseries[J].BMCNeurol,2021,21(1):12.[34]PENSATOV,CASTELLOTTIB,GELLERAC,etal.OverlappingphenotypesincomplexspasticparaplegiasSPG11,SPG15,SPG35andSPG48[J].Brain,2014,137(Pt7):1907-1920.[35]WEBBS,PATTERSONV,HUTCHINSONM.Twofamilieswithautosomalrecessivespasticparaplegia,pigmentedmaculopathy,anddementia[J].JNeurolNeurosurgPsychiatry,1997,63(5):628-632.[36]RATTAYTW,LINDIGT,BAETSJ,etal.FAHN/SPG35:anarrowphenotypicspectrumacrossdiseaseclassifications[J].Brain,2019,142(6):1561-1572.[37]ARNOLDIA,CRIMELLAC,TENDERINIE,etal.Clinicalphenotypevariabilityinpatientswithhereditaryspasticparaplegiatype5associatedwithCYP7B1mutations[J].ClinGenet,2012,81(2):150-157.[38]VANGASSENKL,VANDERHEIJDENCD,DEBOTST,etal.Genotype-phenotypecorrelationsinspasticparaplegiatype7:astudyinalargeDutchcohort[J].Brain,2012,135(Pt10):2994-3004.[39]CONCEICAOPEREIRAM,LOUREIROJL,PINTO-BASTOJ,etal.AluelementsmediatelargeSPG11generearrangements:furtherspatacsinmutations[J].GenetMed,2012,14(1):143-151.

確實現(xiàn)在HSP的肌張力增高問題還是做選擇性脊神經(jīng)后跟切斷的最多。有文獻(xiàn)報道脊髓電刺激可以改善HSP患者的步態(tài)、運動功能甚至認(rèn)知水平，都是個別病例的報道，目前還沒有比較大宗病例的治療和效果報道。那么脊髓電刺激最大的好處在于它屬于一種神經(jīng)調(diào)控的技術(shù)，可以在體外對刺激參數(shù)進(jìn)行調(diào)節(jié)，也是可逆的，如果治療效果沒有達(dá)到預(yù)期，可以把刺激系統(tǒng)進(jìn)行移除，并且不破壞原本的神經(jīng)組織和結(jié)構(gòu)。它最大的不好的地方在于價格太高，個人覺得如果沒有很靠譜的、可以兜底的醫(yī)療保險不建議輕易嘗試

有位來自深圳的朋友非常關(guān)心HSP能不能放巴氯芬泵，那么我們今天來聊一下這個話題。根據(jù)目前的治療現(xiàn)狀，巴氯芬鞘內(nèi)泵在患者HSP患者下肢肌張力高的問題上表現(xiàn)還是不錯的，而且治療完全可逆，不會破壞原本的神經(jīng)組織和結(jié)構(gòu)。問題在哪里呢。第一，這個藥物輸注系統(tǒng)價格貴，要么自己掏錢，要么有保險兜底；第二，藥物來源問題，不過這位朋友在深圳可能這個問題困難不大；第三，植入藥物輸注系統(tǒng)之前需要進(jìn)行臨時的鞘內(nèi)藥物測試，得通過這個測試才能進(jìn)行下一步的植入。